第十五章 缩合反应第十五章 缩合反应第十五章 缩合反应第十五章 缩合反应

exit

第一节 曼尼期反应--氨甲基化反应

第二节 麦克尔加成反应

第三节 鲁宾逊缩环反应

第四节 魏悌息反应和魏悌息--霍纳尔反应

第五节 浦尔金反应和脑文格反应

第六节 达参反应

第七节 安息香缩合反应和二苯乙醇酮重排

本章提纲本章提纲

缩合反应 缩合反应

分子间或分子内不相连接的两个碳原子连接起来形成新的碳碳键，成为新的化合物，同时往往有比较简单的无机或有机小分子化合物生成。这样的反应统称为缩合反应。

第一节 曼尼期反应——氨甲基化反应

具有活泼氢的化合物、甲醛、胺同时缩合，活泼氢被氨甲基或取代氨甲基取代的反应，称为曼尼期 (Mannich, C.) 反应，生成的产物称为曼氏碱。

CH3-C-CH2-H + CH2O + HN

OR

R'

H+

CH3-C-CH2-CH2N

OR

R'

取代的氨甲基

一 定义

1. 具有 α-H 的醛、酮、酸、酯、硝基化合物、腈、末端炔烃、含有活泼氢的芳香环系化合物。

2. 二级胺。

N NH

H

HO HCH3

H

N NH

H

HO HCH3

H

使用原料的范围

CH2=ONH

R

R'R

R'

H+

H

CH2=OH N-CH2OH

R

R'

R

R'-H2O

N=CH2N-CH2-OH2

O OR

R'

CH2=NR

R'

H

O H

CH3-C=CH2 CH3-C-CH2-CH2-NCH3C-CH2 + H+

H+ 转移

活化的 C=N

二 反应机制

三 氨甲基化反应实例

eg 1

1 用来制备 β- 氨基酮

CH3CCHCH2NMe2 HCl

O

CH3

¦Á ¦Â

不对称酮反应时，亚甲基比甲基优先反应。

O

CH3CCH2CH3 + CH2O + Me2NH HCl

eg 2 ：

OCH3

CH2O + (CH3)2NH+HCl, H2O

O

CH3

CH2N(CH3)2

O

CH3(CH3)2NCH2

67 %

+

33 %

OH O+ CH2O +

NH

H+

OH

CH2 N

eg 3

2 在芳、杂环上引入氨甲基

NH

N+ CH2O + HN(CH3)2

NH

CH2N(CH3)2H2O

HAc95 %

eg 4 ：

草绿碱

3 制备杂环化合物

eg 5

CH2 CH CH2

CH2 CH CH2

NCH3 C=O

CH3

N

O

eg 6

R-C-CH2CH2NMe2

R-C-CH2CH2NMe3

CH3I

OH -

O O

O O

R-C-CH=CH2

R-C-CH=CH2¡÷ £¬ÕôÁó

¡÷

4 制 α,β- 不饱和酮、 α,β- 不饱和酯

O

OO

O

OH

H

O

OO

O

OH

H

O

OO

O

OH

HCH2-N(CH3)2

H2C

N(CH3)2

O

OO

O

OH

HCH2-N(CH3)3

H2C

N(CH3)3+

+

H2C=N+(CH3)2 I-

NaHCO3

LDA

CH3I

实 例实 例

第二节 麦克尔加成反应

一个能提供亲核碳负离子的化合物 ( 给体 ) 与一个能提供亲电共轭体系 ( 受体 ) 的化合物，在碱性催化剂作用下，发生亲核 1,4- 共轭加成反应，此类反应称为麦克尔加成 (Mi

chael, A.) 反应。 ( 反应产物为 1,5- 二官能团化合物，尤以 1,

5- 二羰基化合物为多 ) 。

一 定义

反应式反应式

常用碱性催化剂：

CH3CCH2CCH3 + CH2=CH-CH=OO O

¸ø Ìå ÊÜÌå

EtO-

EtOH

(CH3C)2CH CH2CH2CHOO

1,5-¶þôÊ»ù»¯ºÏ Îï12345

¦Á¦Â

, Et3N, KOH, EtONa, (CH3)3COK, R4N+OH-NH

(CH3C)2CH2 (CH3C)2CHCH2=CH-CH=OEtO-O O

(CH3C)2CH-CH2-CH=CH-O-O

EtOH(CH3C)2CH-CH2-CH=CH-OH

O»¥±äÒì¹¹

(CH3C)2CHCH2CH2CHOO

二 反应机制

1 不对称酮进行麦克尔加成时，反应总是在多取代的 -C 上发生。

OCH3 + CH2=CH-C-CH3

OEtO-

O

O

O

O+

64 % 36 %

三 麦克尔加成反应的规律

2 用 β- 卤代乙烯酮或 β- 卤代乙烯酸酯作为麦克尔 反应的受体时，反应后，双键保持原来的构型。

OCH3

O-

CH3

C CCl

H

H

COCH3

O

¦Á¦Â

C2H5O-

OCH3

CH-CH=C-OCH3Cl O-

O

C CH

H

COCH3O

95 %

3 若受体的共轭体系进一步扩大，也可以制备 1,7- 官能团化合物。

CH3CH=CH-CH=CH-COCH 3 +O

CH2(COOC2H5)2¼î

CH3-CH-CH=CH-CH2COOCH3

CH(COOC2H5)2

12345

6 7

+

CH3CH=CH-CHCH2COOCH3

CH(COOC2H5)2

12

3

4 5

1,6- 加成产物 (72 %)

1,4- 加成产物 (8 %)

(C2H5OOC)2CHCH-CH=CH-CH=C-O-

CH3 CH3

(C2H5OOC)2CH-CH-CH=CH-CH=C-OHCH3 CH3

»¥±äÒì¹¹

(C2H5OOC)2CH-CH-CH=CH-CH2CCH3CH3

O

(C2H5OOC)2CH2 (C2H5OOC)2CHCH3 CH3

CH=CH-CH=CH-C=O

¼î1,6-加成的反应机理如下

1,6-加成的反应机理如下

EtOH

1 曼尼希碱热消除法

四 制备 α,β- 不饱和醛酮的方法

CH3CCH3 + CH2O + Me2NH HClO

CH3CCH2CH2N(CH3)2 HClO

°· µÄ¼×»ù»¯·´ Ó¦CH3CCH2CH2N(CH3)3I -

O

CH3CCH2CH2N(CH3)3OH -O

曼尼希反应

+CH3I

»ô·ò ÂüÏû³ý

形成四级铵碱OH-

CH3CCH=CH2

O

α,β- 不饱和醛酮是麦克尔加成反应的重要原料，下面归纳了制备 α,β- 不饱和醛酮的几种方法。

2 醇醛缩合法

3 由 α- 卤代酮制备

O OBrBr2

HO OH

H+

O O OH+

O OBr

KOH C2H5OH

H+

4 由 α- 卤代烯制备

Br OH OhvBr2

NaOH CrO3

ßÁà¤

5 通过烯烃和酰卤的反应制备

+ RCClO Cl

CRO

CRO

AlCl3 Na2CO3, H2O

6 通过魏悌息反应来制备

R-CHO + Ph3P-CHCPhO

R-CH=CH-CPhO

环己酮及其衍生物在碱 ( 如氨基钠、醇钠等 ) 存在下，与曼尼期碱的季铵盐反应产生二并六元环的产物，该反应称为鲁宾逊 (Robinson, R.) 增环反应 .

第三节 鲁宾逊增环反应

O

G+ CH3CCH2CH2NR3I-

OH

G

OO¼î

G

O

G=H, R, Ar, COOR, OCRµÈO

一 定义

鲁宾逊增环反应实际上是分三步完成的：鲁宾逊增环反应实际上是分三步完成的：

O

G

G

OO

¢Ú ¢Û

Âó¿Ë¶û¼Ó³É ·Ö×ÓÄÚ́¼È©ËõºÏ

¼îOH

G

O

OCH3CCH2CH2NR3I- CH3CCH=CH2

O¼î

¢ÙÂüÊϼîÈÈÏû ³ý

碱

eg 1. 选用合适的原料合成 CH3

O

CH3

O+ CH2=CHCCH3

OC2H5O-

C2H5OH O

CH3

O

OH- -H2O

H+ or OH-

50 %

CH3

OOH

CH3

O

二 应用实例

合 成

Eg 2. 选用合适的原料合成 O

O

CH3CCH=CH2 + CH3COC2H5

CH3CCH3 + CH2=CHCOC2H5

CH3CCH2COC2H5 + CH2=CHCOC2H5

»î ÆâÙ

¢Ú

¢Û

*1

*2

O O

O O

O O O

O

O

CH3CCH2 CH2 CH2COC2H5

O O

剖 析

CH3CCH3 + CH2=CHCOC2H5

O ONaOEt

EtOH*1

O OCH3CCH2CH2CH2COC2H5

O

O

EtONa

合 成

*2 CH3CCH2COC2H5 + CH2=CHCOC2H5

O O O

EtOH

EtONa

OH- H+

CHCH2CH2COC2H5

CH3C

CH3OC

O

O

O OCH3CCH2CH2CH2COH

EtOH

H+

O OCH3CCH2CH2CH2COC2H5

EtONaO

O

CHCH2CH2COOHCH3C

HOC

O

O

-CO2

~160oC

合 成

O

eg 3. 选用合适的原料合成

COOH

O剖析一：

COOH

O

COOH

O

12

34

5

O+ CH3COOH

CH2=CH-CCH3 + CH2=CHCOHO O

α-H 不够活泼

产物为混合物

剖析二：通过添加适当基团，克服上述剖析中的问题

COOH

O

COOH

OCO2C2H5

COOH

CO2EtCO2Et CO2EtEtO2C

EtO2C CO2Et

CO2HHO2C

EtO2C CO2Et

CNNC

EtO2C CO2Et

Et2O2CCH2CO2Et

+

2 CH2=CH-CN

COOC2H5

OCOOC2H5

EtONa OH- H+ -CO2

COOH

O

EtOC CH2CH2CN

EtOC CH2CH2CN

O

O

OH- H+ -CO2

C2H5OCCH2COC2H5 + 2 CH2=CH-CNEtONa

EtOH

O O

C2H5OCCH(CH2CH2COOEt)2

OC2H5OH

H+

CO2Et

CO2EtCO2Et

HOCCH(CH2CH2COOH)2

O

合

成

路

线

合 成

eg 4. 选用合适的原料合成O

OH

O

OH

C=O

CH3

O

C=O

CH3

OC2H5OC

O

O

OH

C=O

CH3

O

C=O

CH3

OC2H5OC

O

COC2H5

C=O

CH3

O

C2H5OC

O

CH3CCH2COC2H5

OO

2CH2=CH-COOC2H5

+

COC2H5

C=O

CH3

O

C2H5OC

O

CH3CCH2COC2H5

OO

2CH2=CH-COOC2H5

+

剖 析

CH3CCH2COC2H5

OO+ CH2=CH-COOC2H5

CH2-CH-COOC2H5

CH3CCHCOC2H5

OO

CH2-CH-COOC2H5

CH3CCCOC2H5

OO

CH2-CH-COOC2H5

CH2=CH-COOC2H5

H+ H2OOH-

COC2H5

C=O

CH3

O

C2H5OC

O

C2H5OH H+

HOCH2CH2OH

HCl(g)

C2H5ONa

OC

O

O

COOC2H5

CH3

H+3O

CH3C

O

O

O

OH

HO-

O

O

CH3

合 成

C2H5ONa

C2H5ONa

eg 5. 选用合适的原料合成O

EtOOC

O

EtOOC

O

EtOOC

O

EtOOC

O

EtOOC

OHC O

EtOOC

OHC CHO

EtOOC

CHO

EtOOC

OO +

CHOCHO

EtOOCEtOOC

+

CH3CCH2CH2NR2 I-

O+

CH3

CH3CCH2CH2NR2

O

CH3CCH2CH2NR2

O

CH3CCH3 + CH2O + HNR2

O

CH3CCH3 + CH2O + HNR2

O

剖 析

(1) CH3CCH3 + HCHO + HNR2HCl

OCH3CCH2CH2NR2

CH3IO

CHO CH=NRH2NR LDA

COOEt

H+(2) CH=NRCOOEt

H+Ë®½â

CHOCOOEt NaOEt, CH2=CHCCH3

O

O

EtOOC

CHO

COOEtCOCH3

OH-

合 成

CH3CCH2CH2NR2 I-

O+

CH3

OH - CH3CCH=CH2 + R2NCH3 + I- + H+

o

eg 6. 选用合适的原料合成O

Ph

O

Ph

O

Ph

O

Ph

O

PhO

O

PhO

OO

OCH2NR3 I -+

OCH2NR3 I -+

O

+ CH2O + HNR2

O

+ CH2O + HNR2

O

PhCOOC2H5

O

PhCOOC2H5

+

COOC2H5

OCOOC2H5

O

+

ClCH2PhClCH2Ph

剖 析

一 魏悌息试剂：

Ph3P=CH2(I) (II)

Ph3P-CH2

第四节 魏悌息反应和魏悌息 - 霍纳尔反应

在相邻位置上带有相反电荷的两性离子称为叶利德(ylide) 。磷叶利德也称为魏悌息试剂 ( 德 1953,1973) 。

在相邻位置上带有相反电荷的两性离子称为叶利德(ylide) 。磷叶利德也称为魏悌息试剂 ( 德 1953,1973) 。

贡献大

Ph3+-CH2

-

3PhH + PCl3 Ph3P

Ph3P + CH3X Ph3P+-CH3X-

C6H5Li

Ph3P + XCH2COOC2H5 Ph3P+-CH2COOC2H5 X-

K2CO3

Na2CO3, NaOH, NaOR, NaNH2, NaH, RLiNa2CO3, NaOH, NaOR, NaNH2, NaH, RLi

魏悌息试剂制备

Ph3P CHCOOC2H5+ -

魏悌息试剂与醛、酮反应 , 生成烯烃 , 称为魏悌息 (Wittig, G.) 反应 .

C=O + [ Ph3P-CR2 Ph3P=CR2 ] C=CR2 + Ph3P=O

二 魏悌息反应

反应机理

反应机理

Ph3P-CR2+

-

O=C

Ph3P-CR2+

-O-C

Ph3P-CR2

O-C

Ph3P CR2

O CC=CR2 + Ph3P=O

H3CO CCH2CH2COCH3 + Ph3P-CH2

O O*1 ① 醛最快，酮次之。

酯最慢。所以可进行选择性反应。

H3CO CCH2CH2COCH3

CH2 O

*2 PhCHO + Ph3P-CH2C6H5Cl-NaOEt

EtOH, 25¡æC

PhH

CPhH

CPh

HC

HPh

41 % 35 %

+

CH3CH=O + (C6H5)3P-CCH3

COCH3*3

CH2Cl2 CH3C

HC

CH3COCH3

96 %

② 亲核性好的叶利德比较活泼 . 活泼叶利德反应时，常得 Z,

E- 烯烃的混合物 .稳定叶利德反应时， E型产物为主 .

反应规律反应规律

+

+

-

三 魏悌息 - 霍纳尔试剂和魏悌息 - 霍纳尔反应

魏悌息 - 霍纳尔试剂：(I) (II)

(EtO)2PO O

(EtO)2P-CHRCHR

(EtO)2P

O Et

CH2R Br-

(C2H5O)3P + RCH2Br

O(EtO)2P-CH2R

(EtO)2POO

(EtO)2P-CHR CHR

魏悌息

霍纳尔试

剂-EtBr

NaH

魏悌息 - 霍纳尔反应 魏悌息 - 霍纳尔试剂与醛、酮反应，制备烯烃，这一反应称为魏悌息 (Wittig, G.) - 霍纳尔 (Horner, L.) 反应。 ( 比魏悌息反应容易进行 )

反式烯烃 二乙磷酸钠(溶于水，后处理较易 )

RCH

O

+

(EtO)2PCHRNa+

O_

(EtO)2P CHRNa+

O-

_+

R

H

H

R'+ (EtO)PONa

O

反应规律：生成的烯烃以反式为主 .

C CCH

HCO2Et

CH2

C2H566 %

O

CH R

P

CH R'

OROR

O

CCHR'

RH

O PO

OROR

CCHR

R'H

+ (RO)2PO-O

反应机理

CH2=C-CH=O + (EtO)2PCH2CO2EtO

EtONaC2H5

四 魏悌息反应和魏悌息 - 霍纳尔反应的应用实例

1 用来制备环外烯烃

2 制备 α,β- 不饱和羰基化合物

CH3CCH3 + [ (EtO)2P+-CHCOOC2H5 ] Na+O O-

(CH3)2C=CHCOOC2H5 + (C2H5O)2P+-O- Na+O-

70 %

35%-40 %Et2O CH2+ Ph3P-CH2O 25oC

(C6H5)2C=C=O + [ (EtO)2P+-CHCOOC2H5 ] Na+O-

(C6H5)2C=C=CH-COOC2H532 %

4 合成多烯类天然产物

CH=OCH2OHPh3P+

(10 C) (10 C)

CH2OH

Vitamin A (20 C)

3 制备丙二烯衍生物3 制备丙二烯衍生物

R2S-CH2

O

R2S=CH2

O

+ -R2S-CH2 R2S=CH2

+ -

1 硫叶利德的结构

2 硫叶利德的制备

CH3-S-CH3 I -O

CH3

+CH3-S-CH3 + CH3I

O

R2S-CH2

O

R2S=CH2

O

+ --HI

NaH, (CH3)2SO

3d-p 共轭

CH3SCH3 + CH3I (CH3)3S+I-

NaNH2

-HClR2S-CH2 R2S=CH2

+ -

五 硫叶利德的反应

硫叶利德与醛、酮反应可制备环氧化合物或环丙烷衍生物。

与非共轭醛、酮反应可制备环氧化合物

R2C=O +

O+

CH2-S(CH3)2- O

+CH2-S(CH3)2

R2CO-

O

RR + (CH3)2S=O

O+

CH2-S(CH3)2-

(CH3)3C

O

(CH3)3C

O

3 硫叶利德的反应

与、不饱和醛、酮发生共轭加成反应时，可制备环丙烷衍生物

CCH3

OO

+CH2-S(CH3)2-

CCH3

OCCH3

O

O

+CH2-S(CH3)2

-

CCH3

O

O

+CH2-S(CH3)2

-

分子内亲核取代

共轭加成

分子内亲核取代

第五节 浦尔金反应和脑文格反应

1 定义：在碱性催化剂的作用下，芳香醛与酸酐反应生成 β-

芳基 -α,β- 不饱和酸的反应为浦尔金 (Perkin, W.) 反应 .

C=OArH

H2 CH(R)C O CCH2 H(R)O

+CH3COONa

180¡æ

O

CCHCOOH

ArH ¦Á¦Â

CH3COOH(RCH2COOH)

+

一 浦尔金反应

2 反应机理：

RCH2COCCH2R

O O-B:

RCH2COCCHR

O O- ArCH

O

RCH2COCCHCHAr

O O

R

O-

CRCH2

-O

O

O

CHCHR

CO

Ar

RCH2COCHCHCO-

O OAr

R

RCH2COCCH2R

O O

RCH2COCHCHCOCCH2R

O OAr

R

O

RCH2CO CH CCOCCH2R

O OAr

R

O-

Ar

H

R

COCCH2R

O OH2O Ar

H

R

COH

O

制备肉桂酸、呋喃丙烯酸、香豆素 .

3 应用实例：

在弱碱的催化作用下，醛、酮与含有活泼亚甲基的化

合物发生的失水缩合反应为脑文格 (Knoevenagel, E.) 反应。

C=OR'R

H2 CZ'Z

+ C=CR'R

Z'Z

Èõ¼î

±½, ·ÖË®

Z: CHO, CR, COOR, CN, NO2 µÈO

Èõ¼î: , RCH2NH2, R2NH µÈN N

H

,

二 脑文格反应1 定义：

2 反应机理2 反应机理

Z

Z'CH2

B Z

Z'CH

RR'

C=OZ

Z' CH-C RR'

O-

HB Z

Z' CH-C RR'

OHZ

Z' C C RR'

OH

Z

Z' C=C RR'

B

3 脑文格反应的实例

CHO + CH2(CO2H)2

O2N

ßÁà¤

CH=C(CO2H)2

O2N

CH=CHCO2H

O2N

-CO2

74-80 %

CH3CCH2CH3 + NCCH2CO2EtO

±û°±Ëá - HOAc

±½, ·ÖË®CH3CH2C = CCO2Et

CH3

CN85 %

(CH3)2CHCHO + CH2(COEt)2±½, ·ÖË®

NH

- HOAc

(CH3)2CHCH = C(CO2Et)2 90 %

eg 1.

eg 2.

eg 3.

制备各种类型的 α,β- 不饱和化合物 .

第六节 达参反应

一 定义：

C=O + BrCH2CO2Et CO

CH CO2EtNaNH2

or RO-* ¦Á¦Â

CHCHOOH- H+

α,β- 环氧酸酯

* CH2 生成醛 CHR 生成酮

醛、酮与 α- 卤代酸酯在强碱 (RONa, NaNH2, (CH3)3COK)

催化作用下互相作用，生成 α,β- 环氧酸酯的反应称为达参 (Darzen, G.) 反应 .

二 反应机理

BrCH2COOEtNaNH2 BrCHCOOEt

C=OCH3

C6H5

C CCH3C6H5

Br

O-

C CCH3C6H5

Br

O-

CO2Et

H CO2Et

H+

CH3C6H5

C

O

CH CO

OH

CH3C6H5

C=CH-OHCH3C6H5

CHCHO-CO2

产生碳负离子

OH-C

O

CHCO2EtC6H5

CH3-Br- H+

ORCO2Et

OCO2Et

OH- H+

CO

R

CHOOH- H+

实例：由环己酮转化成其他化合物

实例：由环己酮转化成其他化合物

O

RCHCO2Ett-BuOK, 0-15¡æ

ClCH2CO2Et

t-BuOK, 0-15¡æ, 3h

Cl

三 应用：合成环氧酸酯，合成比原料醛、酮多一个碳的醛、酮。

实例：由苯甲醛转化成其他化合物实例：由苯甲醛转化成其他化合物

O

H

COOEt

-OH H+CH2CHO

O

COOEt

-OH H+CH2C

O

C6H5CHCO2Et

ClCH2CO2Et

ClCHO

t-BuOK

t-BuOK

第七节 安息香缩合反应和二苯乙醇酮重排

1 定义：

2 ArCHOArCH-CAr

OH OKCN

´¼-Ë®

C CH

O OH

俗称安息香 (Benzoin)

一 安息香缩合反应

芳香醛在氰化钾的作用下，发生双分子缩合，生成 α-羟基酮的反应称为安息香缩合反应 .

2 反应机理

CH + CN-

O

C

O-

CN

H C-

CN

OH

CH

OC

O-

H

C

CN

OH

C

H

C

CN OH

O

C

H

C

OH

O-

H+~

N CHOCH3

CH3CHO+ KCN

´¼-Ë®

NCH3

CH3N C

CH3

CH3

OH

H

C

OCOH

H

C

O

+

受体 ( 给体 ) 给体 ( 受体 )

3 实 例

二 二苯乙醇酸重排1 定义：

2 反应机理：

C6H5C CC6H5

O OOH-

140 oCC6H5C C

O O-

OH

C6H5 CH5C6

H5C6

C

O- O

OH

(C6H5)2C

OH

C

O

O- H+(C6H5)2C

OH

C

O

OH

α- 二酮在浓碱作用下发生重排，生成安息香酸的重排反应称为二苯乙醇酸重排。

3 反应实例

HOOCCH2C-CCH2COOH (HOOCCH2)2C-COOHO O OH

OH- H+

O

O OC CO O

O C COOH2

OH- H+

Eg 1

Eg 2

Eg 3

Eg 4. 若用 C2H5ONa 代替 NaOH ，产物不是 α-羟基酸， 而是 α-羟基酯 .

C CO O

H3CO OCH3C2H5ONa H+

H3COOHC COOC2H5

2

O

O

OHCOOH

NaOH, H2O H+80 %

250¡æ