7-7 7-7 缩合反应缩合反应

第七章第七章

77 精细化工反应单元工精细化工反应单元工艺 艺

7-7 7-7 缩合反应缩合反应

• 缩合反应：

• 缩合反应一般往往伴随着小分子的生成。

一般是指两个或两个以上的分子间通过新的碳－碳键、碳－杂原子或杂原子－杂原子键，形成较大的单一分子的反应。

缩合反应

一、醛酮缩合反应（一、醛酮缩合反应（ AldolAldol 缩合）缩合）• 醛酮缩合反应：含有活泼 α －氢的醛或酮在碱或酸的催化作用下生成

β- 羟基醛或 β- 羟基酮的反应统称为醛酮缩合反应。• 1 ．催化剂：碱催化剂（氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙

和纯铝等）• 2 ．反应历程：

C

O

HH3C OH- C

O

HH2C

_HC CH2

O_

快

脱质子+

C

O

HH3C + C

O

HH2C

_ HCH2C CH2

O

C H

O_

慢

亲核反应

+H2O

OH-_CHH2C CH2

OH

C H

O

加质子 3－羟基丁醛

说明：（ a ）以上各步均是可逆的，其中决定反应速度的是反应较慢的亲核

加成反应。（ b ）如果醛中含有两个以上 α －氢，而且反应温度较高和且催化剂

的碱性够强，则 β －羟基醛可以进一步发生反应，脱去一分子水而生成 α ， β －不饱和醛。

CHH2C CH2

OH

C H

O

H+

HCH3C CH C H

O

• （一）醛醛缩合• （ 1 ）同分子醛自身缩合• a. 醛类在 α— 位有两个氢原子的可以进行自缩合

• b. 醛类在 α— 位只有一个氢原子的不能进行这种反应，但如果 α,β— 不饱和醛的 γ 位有两个氢原子，就能在 γ 位进行缩合。

2 C6H13CH2CHOEtONa

C6H13CH2CH C

CHO

C6H13

C CH

CH3

H3C CHON

AcOH2

C CH

CH3

H3C CH CH C

CH3

CH CHO

• （ 2 ）异分子醛的交叉缩合• a. 两种醛都含有 α －氢 在碱性催化下，一般 α －碳原子含有活泼氢较少的醛易生成碳负离

子。例：乙醛和丁醛的缩合

C

O

HH3C亲核反应

CH2H3C CH2 C

O

H + OH -- H+

CH2H3C CH2 C

O

H_

+

C2H5

HC C

O

HCHH3C

O_

C2H5

HC C

O

HCHH3C

OH

+ H+ 脱水

C2H5

CH C

O

HH2CH3C

加氢

C2H5

C C

O

HCHH3C

CH2H3C CH2 C

O

H_

• b. 一种醛不含 α －氢原子 常用于制备重要的烯醛。 例：苯甲醛和乙醛缩合可制 β －苯基丙烯醛

C

O

H + C

O

H3C HCH

OH

C

O

CH2 H

HC C

O

CH H- H2O

消除脱水

OH-

• （二）酮酮缩合• （ 1 ）对称酮的自身缩合（产物比较单纯） 例：丙酮的自身缩合

• （ 2 ）不对称酮的交叉缩合（虽然可以生成四种产物，但是也可以通过可逆平衡使主要生成一种产物）

例：丙酮和甲乙酮的缩合

CH3C O

CH3

CH2H C

O

CH3+OH -

CH3C

CH3

OH

CH2 CH2 CH3

O

4--甲基－4－羟基戊酮－2

CH3C O

CH3

CH3C CH2

O

CH3 CH3C

OH

CH3

C CH2 CH3

O

CH2+

• （三）醛酮交叉缩合 例：甲醛和过量的丙酮缩合

CH3C

O

CH3 C

O

H H+ C

O

H3C CH2 CH2 OH

- H2OCH3C CH

O

CH2

• 二、羧酸及其衍生物的缩合 在亚甲基上除了酯基外，还连有另一个吸电子基时，亚甲基上 α 氢

的酸性明显增加，比醛基和酮基的 α －氢酸性更强，更易脱去质子形成碳负离子，然后与醛、酮、羧酸酯、羧酰胺、氰或卤烷等发生缩合反应。

• 1. Perkin 反应• a. Perkin 反应的定义：

脂肪酸酐在相应的脂肪酸碱金属盐的催化下与芳醛（或不含 α 氢的酯醛）缩合生成 β －芳基丙烯酸类化合物的反应。

Perkin 反应

• b. Perkin 反应的历程

C

C

O

O

CHR

CH2R

O

_

+C HAr

O

CH HC C

R O

O C

O

CH2RAr

O_

亲核加成

R CH2 C ONa

O

R CH2 C O- + Na +

O

C

C

O

O

CH2R

CH2R

O + R CH2 C O-

O

C

C

O

O

CHR

CH2R

O

_

+ R CH2 C ONa

O

脱水CH C C

R O

O C

O

CH2RAr水解

CH C C

R O

OH C

O

RH2CAr + OH

• 说明：• （ a ）羧酸酐是活性较弱的亚甲基化合物，而羧酸盐的催化剂又是弱

碱，所以反应温度要求较高（ 150℃ ～ 200℃ ）。• （ b ）催化剂一般用无水羧酸钠，但钾盐的效果好，反应速度快，收

率也高。• （ c ） Perkin 反应的收率与芳醛上的取代基的性质有关。环上带有

吸电子基时，亲核加成反应易进行，收率也较高。反之，环上有供电基时，亲核加成反应较难进行，收率也低，甚至不能反应。

• Perkin 反应的实例： β －苯基丙烯酸（肉桂酸）的制备

C

O

H

+C

O

H3C HHC C

O

HC H

• 2. Knoevenagel 反应• （ 1 ） Knoevenagel 反应的定义：含有强活泼亚甲基的化合物（ X

－ CH2 － Y ）在氨、胺、或它们羧酸盐的催化下，脱质子以碳负离子亲核试剂的形式与醛或酮的羰基碳原子发生 Aldol 型缩合生成 α ，β －不饱和化合物的反应。

• （ 2 ）反应通式

式中 R1 、 R2 为酯烃基、芳烃基或氢， X 、 Y 为吸电子基。

R2

R1

O + H2C

X

Y R2

R1

C

X

Y

+ H2O弱碱催化

脱水缩合

• 说明：• （ a ）常见的强活泼亚甲基化合物有氰乙酸酯、乙酸乙酰酯、丙二酸

酯、丙二酸、氰乙酯胺、丙二酸单酯单酰胺以及丙二氰和硝基甲烷等。• （ b ）常见的催化剂有吡啶、哌啶、乙二胺、氨基丙酸等有机碱、它

们的羧酸盐以及氨和乙酸铵。• （ c ）常常用苯、甲苯等有机溶剂共沸带水的方法除去反应中生成的

水，促进反应的进行。•

• （ 3 ）常见的 Knoevenagel 反应类型• ①醛酮与 β －酮酸酯的缩合 : 常见的 β －酮酸酯为乙酸乙酰乙酯，利用这种反应可以合成许多类

型的化合物。 例：水杨醛与乙酸乙酰乙酯的反应

CHO

OH O

COCH3

O

+ CH3 CO CH2 COOEt

• ②醛酮和丙二酸的缩合 与丙二酸二酯进行缩合反应的主要是用醛，而酮仅用丙酮和一些脂

环酮，需使用三氧化钛和吡啶来催化。

反应条件不同，丙二酸二乙酯与醛反应可能生成两种不同的产物：

CO

R'

"R

+ CH2(COOEt)2

TiCl3

PyC C(COOEt)2

R'

"R

R-CHO + CH2(COOEt)20 ¡æ R-CH[CH(COOEt)2]2

R-CHO + CH2(COOEt)2¡æ100 R-CH=C(COOEt)2

• ③醛、酮与氰乙酸酯的反应 羰基化合物与氰乙酸酯的缩合产物，因配料不同而异

• 说明：• （ a ）一般来说，氰乙酸酯比丙二酸酯活性大。许多酮可以与氰乙酸

酯缩合，但空间位阻影响较大。如上式，如果 R’、 R’’为异丁基，产率只有 40％；如果 R’、 R’’为正丙基，产率可达 80％

CO

R'

"R

+ CH2COOR'''

CN

Cat

C C

R'

"R

CH2COOR'''

CN

CO

R'

"R

CH2COOR'''

CN

+ 2Cat

C C

R'

"R

CHCOOR'''

CHCOOR'''

CN

CN

• 说明：• （ b ）在催化剂方面，醛类和氰酸酯的缩合，一般都用仲胺，特别是六氢吡啶。在酮类和氰酸酯的缩合中，空间位阻的大小决定催化剂的种类，位阻小的，可用仲胺；位阻大的，要用醋酸胺在沸苯中回流才能缩合。用铵或胺作催化剂时，要注意有些羰基没有和氰乙酸酯缩合。如：

O

CH

CH3

CH2 COOEtAcOH

N

CH3

O

H

O

CH

CH3

CH2 COOEt

N

CH

CH3

CH2 COOEt

CH2 Ph

+ Ph-CH2NH2

• ④醛、酮与丁二酸酯的缩合 羰基化合物与丁二酸二酯缩合成亚烃基丁二酸单酯，称为 Stobbe

缩合。可用的羰基化合物，除一般的醛和酮外，还包括二酮，酮酸酯和氰基酮。丁二酸二酯包括甲酯、乙酯和叔丁酯，单取代的丁二酸二酯也可以进行该反应。

CO

R'

R"+

CH2

CH2

COOR'''

COOR'''

CatC C

R'

R"

COOR'''

CH2 COOH

• 3. 克来森（ Claisen ）缩合 含有活泼甲基或亚甲基的羰基化合物，在碱的作用下，脱质子形

成碳负离子，然后去进攻羧酸酯的羰基，经缩合而生成 β －羰基化合物的反应总称为克来森缩合反应。

式中 R ， R1 可以为氢原子、脂肪族基、芳香基或杂环基； R2 为任何一种有机基。

• 催化剂： RONa ， NaNH2 ， NaH 等强碱催化剂。• 应用：制取 β －酮酸酯和 β －二酮的重要方法。

RCOOC2H5 + CH

COR2

H

R1

CH

COR2

RCO

R1

+ C2H5OH

• （ 1 ）酯－酯缩合 酯－酯缩合是指含有活泼甲基或亚甲基的羰基化合物，在碱的作用

下，与另一分子的酯缩合成 β －酮酸酯的反应。 强碱性催化剂：无水醇钠、有叔丁醇钾、金属钠、氨基纳、氢化钠

或三苯甲烷钠等。 分类：酯的自身缩合、异酯缩合。

• a. 酯的自身缩合

R' CH2 COOR R' CH2 CO CH

R'

COORB-

+ R-OH A2

• 酯的自身缩合反应历程：

R' CH2 COOR + B- R' CH- COOR + BH B

R' CH2 C

O

OR + R' CH- COOR

R' CH COOR

R' CH2 C

O-

OR C

R' CH COOR

R' CH2 C

O-

OR R' CH2 C

O

CH

R'

COOR + R-O- D

R' CH2 C

O

CH

R'

COOR + B- R' CH2 C

O

CH

R'

COOR-

E

• 实例：乙酸乙酯的自缩合

C

O

OC2H5 +

C2H5ONa

- C2H5OHH3C C

O

OC2H5H3C C

O

OC2H5C

O

C2H5O CH2

• b．异酯缩合• 说明：• （ a ）异酯缩合只限于其中一种酯不含 α— 氢的缩合反应。常见的不

含 α— 氢的酯有：甲酸乙酯、乙二酸二乙酯、苯甲酸乙酯等。• （ b ）芳香酸酯不够活泼，缩合时要用 NaH 。如苯甲酸甲酯与丙烯

乙酯在 NaH 催化下的缩合：

COOCH3 + CH3CH2COOC2H5

NaHCOCCOOC2H5

CH3

_

C CHCOOC2H5

O CH3

• （ c ）乙二酸酯由于一个酯基的诱导效应，增加了另一个羰基的亲电性能，所以容易和别的酯发生缩合反应，但收率很低，需把反应生成的乙醇蒸出。

乙二酸二乙酯的缩合产物，经加热可脱去一分子 CO ，成为取代的丙二酸酯。

C

O

C2H5O C

O

OC2H5

C2H5ONa

CH2COOC2H5 +-C2H5OH

H+ CHCOOC2H5

COCOOC2H5

170¡æ

-CO

CHCOOC2H5

COOC2H5

• （ 2 ）酯－酮缩合 酯和酮都含有 α— 氢时，由于酮的活性较大，因此酮易形成碳

负离子进攻酯的羰基，发生亲核加成反应而得 β －二酮类化合物。• 实例：丙酮与乙酸乙酯的缩合

CH3COCH3 + C2H5ONaCH3CCH2

O

_

CH3CH=CH2

O_

+ C2H5OHNa+

RCOC2H5

O

+ CH3CCH2

O_

Na+ RC

O

CH2CCH2

O

+ C2H5ONa

• 说明：• （ a ）酯受到酮形成的负碳离子的进攻，酯的羰基碳原子上带的正电荷愈多，则酯的反应活性愈大。酯的活性次序可排列为：

HCOOR 、 ROOC-COOR>CH3COOCH3>RCH2COOC2H5

>R2CHCOOC2H5>R3CCOOC2H5

酯的醇部分性质对酰化活性也有影响，一般为： CH3COOC6H5>CH3COOCH3>CH3COOC2H5

• (b) 在催化剂作用下，若酮比酯更易形成碳负离子，则产物中混有酮自身缩合的副产物；相反，若酯比酮更易形成碳负离子，则产物中混有酯 , 只有不含 α － H 的酯与酮的缩合反应，才会生成纯度较高的产物。

• （ 3 ）分子内酯酯缩合 迪克曼反应：分子内的两个酯基被三个以上的碳原子隔开时，就会发生分子间的缩合，形成五员环的酯。这种酯化反应又称迪克曼反应。例，

• 说明：• （ a ）用 C2H5ONa 、 C2H5OK ， NaH 及 t-C4H9OK 等强碱为催化剂。• （ b ） 反应在高度稀释的溶液内进行，则可抑制二元酯分子间的缩合，从而加大分子内缩合的机率，甚至可以合成更大环的环酯酮类化合物。

2HC

H2C

C

CH2

CH2COOC2H5

OC2H5

O ONa

COOC2H5 H+Na+ 乙醇 ，甲烷

£C 2H5OHC

O

COOC2H5

• （ c ）如果分子内两个酯基之间只被三个或三个以下的碳原子隔开时，就不能发生环化酯化反应。但利用这种二元酸酯和不含 α －氢的二元酸酯，进行分子间缩合，同样也可以获得环状碳酸酯。例：

CH3C

H3C

CH2COOC2H5

CH2COOC2H5

+

COOC2H5

COOC2H5

C2H5ONa

-2C2H5OHC

H3C

H3C

CH

CH

CO

CO

COOC2H5

COOC2H5

• 4 ． Darzens 缩合• （ 1 ） Darzens 缩合反应的定义 指 α －卤代羧酸酯在强碱的作用下，脱质子生成碳负离子，然后

与醛或酮的羰基碳原子发生亲核加成，再脱去卤素阴离子而生成 α ，β －环氧酯的反应。

• （ 2 ）反应通式

• （ 3 ）合成应用 由 Darzens 缩合制得的 α ， β －环氧酸酯用碱性水溶液使酯基水解，再酸化成游离羧酸，并加热脱羰可制得比原料多一个碳原子的醛或酮。其通式如下：

• （ 4 ）应用实例： 由 2 －十一酮制备 2 －甲基十一醛

三．烯键参加的缩合反应• 1. 普林斯（ Prins ）缩合• （ 1 ）普林斯缩合反应的定义 甲醛（或其它醛）与烯烃在酸催化下合成 1 ， 3 －二醇或其环状

缩醛（ 1 ， 3 －二氧六环）的反应称为普林斯（ Prins ）反应：

RCH=CH2+HCHO H2O

H+

RCH(OH)CH2CH2OHO O

R

• （ 2 ）普林斯反应制二元醇• 普林斯反应可以生成较原来烯烃多一个碳原子的二元醇。反应历程如

下：

• 说明：• （ a ）该反应常用硫酸、盐酸、磷酸、路易斯酸以及强酸性交换树脂

作催化剂。• （ b ） 反应生成 1 ， 3 －二醇和环状缩醛的比例取决于反应条件。

• 2 ．狄尔斯－阿德耳缩合• （ 1 ）狄尔斯－阿德耳缩合反应的定义 指含有烯键或炔键的不饱和化合物能和链状或环状含有共轭双烯的

化合物发生 1 ， 4加成反应（对于烯键或炔键的不饱和化合物是 1 ，2 加成反应），生成六员环型的氢化芳香族化合物的反应。该反应又称双烯缩合反应，该缩合发生在双烯体 A 和亲双烯体B之间：

• 说明：• （ a ）双烯键上含有给电子基团者，则可加速反应，在亲双烯体上，凡含有吸电子基团的，都有利于反应顺利进行，且这种成环缩合，没有任何小分子化合物生成，反应只需要光或热的作用，且不受催化剂

或溶剂的影响，反应产率一般都很高。

Z

+

ZA B

• （ b ）常见双烯体的种类

表 7-7-03 双烯烃的种类

种 类 实例

脂肪族链状共轭双烯烃

丁二烯、烷基丁二烯、芳基丁二烯

脂肪族环状共轭双烯烃

环戊二烯、 1－乙烯基环乙烯

芳香族化合物 蒽、 1－乙烯基萘、 1－ α－萘基－ 1－环戊烯

杂环化合物 呋喃

• （ c ）常见亲双烯体的种类

表 7-7-04 亲双烯体的种类

种类 实例 CH2＝ CHZ Z可为－ H、－ CHO、－ COOH

ArCH＝ CHZ Z 可为－ CHO、 -COOH 、— COOC2H5

CH2＝ CZ2 Z 可为－ COOH、－ COOC2H5、－ CN、— X

ZCH＝ CHZ Z 可为－ COOH 、— COOC2H5

醌类 苯醌、萘醌ZC CZ Z可为 -COOH 、— COOCH3

• （ 4）反应历程 狄尔斯－阿德耳反应是由环状过渡状态进行的反应，反应中旧键的断裂和新键的生成是协同进行的，没有过渡态，属于协同反应。其历程可表示如下：

CH3

+

CHOCHO

H3C

CHO

CH3

• （ 5 ）实例：由丁二醛和萘醌制中间体蒽醌

四、缩合反应的合成例子——香豆素的合成

• 1.Perkin 法合成香豆素 O O

OH ONa

CHO+ 4NaOH +CHCl3

+ 3NaCl + 3H2O

ONa

CHO Ac2O

OCOCH3

CHO

O O

OCOCH3

CHO

Ac2O

NaOAc

• 2 ． Knoevenagel 反应

• 3 ． Pechmann 反应

O O

OH

CHO H2C

COOEt

COOEt

+

COOEt

O O

OH

+ H2O+ HOOC CH2 CHO

五、缩合反应的工业实例——４－甲基香豆素的制备