AAnemiilnemiilee megaloblastice megaloblastice

DefinitieDefinitie

Sinteza deficitara a ADN-ului, ce induce Sinteza deficitara a ADN-ului, ce induce diviziune celulara lenta, care afecteaza celulele diviziune celulara lenta, care afecteaza celulele cu turnover rapid, in special cu turnover rapid, in special maduvamaduva hematogenahematogena si si epiteliul gastrointestinalepiteliul gastrointestinal..

MegaloblastiiMegaloblastii – celule de talie mare, – celule de talie mare, caracterizate prin sinteza deficitara a ADN-ului, caracterizate prin sinteza deficitara a ADN-ului, in timp ce sinteza de ARN este normala in timp ce sinteza de ARN este normala →→ tipic: tipic: asincronism nucleo-citoplasmaticasincronism nucleo-citoplasmatic: nucleu imatur, : nucleu imatur, mare, cromatina fina; citoplasma matura, normal mare, cromatina fina; citoplasma matura, normal incarcata cu hemoglobina. incarcata cu hemoglobina.

Anemii macrocitare hiporegenerativeAnemii macrocitare hiporegenerative

Clasificarea anemiilorClasificarea anemiilor

Volumul eritrocitar:Volumul eritrocitar:Microcitara – VEM < 80flMicrocitara – VEM < 80flNormocitara – VEM = 80-100flNormocitara – VEM = 80-100flMacrocitara – VEM > 100flMacrocitara – VEM > 100fl

Raspunsul medular:Raspunsul medular:Regenerativa (maduva compenseaza deficitul Regenerativa (maduva compenseaza deficitul

→ → reticulocitozareticulocitoza))Aregenerativa (raspuns medular deficitar)Aregenerativa (raspuns medular deficitar)

Anemia megaloblastica – Anemia megaloblastica – diagnostic etiologicdiagnostic etiologic

1.1. Deficitul de Deficitul de vitamina B12vitamina B12

2.2. Deficitul de Deficitul de acid folicacid folic

3.3. Deficitul combinat de Deficitul combinat de vitamina B12 si vitamina B12 si acid folicacid folic

4.4. Deficit congenital de sinteza a ADN-uluiDeficit congenital de sinteza a ADN-ului

5.5. Tulburari dobandite de sinteza a ADN-Tulburari dobandite de sinteza a ADN-ului (medicamente, toxine)ului (medicamente, toxine)

Notiuni de biochimieNotiuni de biochimie

Acidul folicAcidul folic Forma intracelulara principala – tetrahidrofolat (THF)Forma intracelulara principala – tetrahidrofolat (THF) Rol – transfera grupari de 1 atom de carbon (metilen, Rol – transfera grupari de 1 atom de carbon (metilen,

forminino), in circuite interconvertibile, revenind la forminino), in circuite interconvertibile, revenind la forma THFforma THF

Implicat in sinteza:Implicat in sinteza: Purinelor – atomii C2 si C8Purinelor – atomii C2 si C8 dTMP (rezulta DHF – redus de THF de catre dihidrofolat dTMP (rezulta DHF – redus de THF de catre dihidrofolat

reductaza)reductaza) Metioninei (din homocisteina)Metioninei (din homocisteina)

Notiuni de biochimieNotiuni de biochimie Vitamina B12Vitamina B12

Compus organometalic complex, continand un atom Compus organometalic complex, continand un atom de cobalt hexacoordinat, intr-o structura de cobalt hexacoordinat, intr-o structura asemanatoare hem-uluiasemanatoare hem-ului

Absorbtia necesita legarea de Factorul Intrinsec Absorbtia necesita legarea de Factorul Intrinsec produs de celulele parietale gastrice (deficitar in caz produs de celulele parietale gastrice (deficitar in caz de atrofie a mucoasei)de atrofie a mucoasei)

Doua forme active:Doua forme active: Metilcobalamina: cofactor in sinteza metioninei din Metilcobalamina: cofactor in sinteza metioninei din

homocisteina –homocisteina – deficitul de cobalamina induce deficit tisular deficitul de cobalamina induce deficit tisular de folat, “capcana folatilor”de folat, “capcana folatilor”

adenosiladenosilcobalamina: sinteza succinil CoAcobalamina: sinteza succinil CoA (din metilmalonil (din metilmalonil CoA)CoA). Deficitul – lipide neuronale cu numar nefiziologic de . Deficitul – lipide neuronale cu numar nefiziologic de atomi de carbon – complicatii neurologice.atomi de carbon – complicatii neurologice.

Notiuni de fiziologieNotiuni de fiziologie

Acidul folicAcidul folic Vitamina B12Vitamina B12

NecesarNecesar 50 50 µgµg 2.5 2.5 µgµg

AbsorbtieAbsorbtie Jejun proximalJejun proximal Ileon distalIleon distal

DepozitDepozit5-20 mg5-20 mg

(jumatate in ficat)(jumatate in ficat)

4 mg4 mg

(jumatate in ficat)(jumatate in ficat)

Concentratie sericaConcentratie serica 6-20 ng/ml6-20 ng/ml 200-900 pg/ml200-900 pg/ml

Deficitul clinicDeficitul clinic 3-6 luni3-6 luni 3-6 ani3-6 ani

Deficit de vitamina B12Deficit de vitamina B12

I. I. AportAport inadecvatinadecvat: vegetarieni (rar): vegetarieni (rar)

II. II. MalabsorbtieMalabsorbtieA. Productie inadecvata de factor intrinsec (FI)A. Productie inadecvata de factor intrinsec (FI)

1. Anemie pernicioasa1. Anemie pernicioasa2. Gastrectomie2. Gastrectomie3. Absenta congenitala sau anomalia functionala a FI (rar)3. Absenta congenitala sau anomalia functionala a FI (rar)

B. Afectiuni ale ileonului terminalB. Afectiuni ale ileonului terminal1. Enterita regionala1. Enterita regionala2. Rezectii intestinale2. Rezectii intestinale3. Neoplasm si boli granulomatoase (rar)3. Neoplasm si boli granulomatoase (rar)4. Malabsorbtie selectiva a cobalaminei (sindromul Imerslund-Grasbeck) (rar)4. Malabsorbtie selectiva a cobalaminei (sindromul Imerslund-Grasbeck) (rar)

C. Competitie pentru cobalaminaC. Competitie pentru cobalamina1. Infestatie cu Diphilobotrium latum1. Infestatie cu Diphilobotrium latum2. Bacterii: sindrom de ansa oarba2. Bacterii: sindrom de ansa oarba

D. Medicamente: acid p-aminosalicilic, colchicina, neomicinaD. Medicamente: acid p-aminosalicilic, colchicina, neomicina

III. Altele - Protoxid de azotIII. Altele - Protoxid de azot

Deficit de acid folicDeficit de acid folic

I. I. Aport inadecvatAport inadecvat: dieta necorespunzatoare (frecvent la : dieta necorespunzatoare (frecvent la alcoolici, adolescenti, unii sugari)alcoolici, adolescenti, unii sugari)

II. II. Necesitati crescuteNecesitati crescuteA. SarcinaA. SarcinaB. CopilarieB. CopilarieC. NeoplazieC. NeoplazieD. Hematopoieza crescuta (anemii hemolitice cronice)D. Hematopoieza crescuta (anemii hemolitice cronice)E. Afectiuni exfoliative cronice ale tegumentuluiE. Afectiuni exfoliative cronice ale tegumentuluiF. HemodializaF. Hemodializa

III. III. MalabsorbtieMalabsorbtie A. sprue tropical si nontropicalA. sprue tropical si nontropical

BB. Medicamente: fenitoina, barbiturice, alcool (malabsorbtie, . Medicamente: fenitoina, barbiturice, alcool (malabsorbtie, afectare metabolism, aport inadecvat)afectare metabolism, aport inadecvat)

CC. Rezectie intestinala extensiva, in special la nivelul ileonului. Rezectie intestinala extensiva, in special la nivelul ileonului

Deficit combinat de acid folic si Deficit combinat de acid folic si vitamina B12vitamina B12

Sprue tropical si non-tropicalSprue tropical si non-tropical (enteropatia (enteropatia sensibila la gluten)sensibila la gluten)

““Capcana folatilorCapcana folatilor””Deficitul unei vitamine induce Deficitul unei vitamine induce malabsorbtiamalabsorbtia

celei de-a doua prin alterarea epiteliului celei de-a doua prin alterarea epiteliului intestinalintestinal

Deficit congenital de sinteza a Deficit congenital de sinteza a ADN-uluiADN-ului

• Aciduria oroticaAciduria orotica• Sindromul Lesch-NyhanSindromul Lesch-Nyhan• Anemia megaloblastica responsiva la tiaminaAnemia megaloblastica responsiva la tiamina• Deficite enzimatice ereditare: Deficite enzimatice ereditare:

metiltetrahidrofolat reductaza, dihidrofolat metiltetrahidrofolat reductaza, dihidrofolat reductaza, formininotransferaza, reductaza, formininotransferaza,

• Deficit ereditar de transcobalamina IIDeficit ereditar de transcobalamina II• Homocistinuria si aciduria metilmalonicaHomocistinuria si aciduria metilmalonica

Tulburari dobandite de sinteza a Tulburari dobandite de sinteza a ADN-uluiADN-ului

I. Medicamente care interfera cu I. Medicamente care interfera cu metabolismul ADNmetabolismul ADNA. Antagonisti purinici: 6-mercaptopurina, azatioprina etc.A. Antagonisti purinici: 6-mercaptopurina, azatioprina etc.B. Antagonisti pirimidinici: 5-fluorouracil, citozinarabinozida, etc.B. Antagonisti pirimidinici: 5-fluorouracil, citozinarabinozida, etc.C. Altele: procarbazina, hidroxiuree, aciclovir, zidovudinaC. Altele: procarbazina, hidroxiuree, aciclovir, zidovudina

II. II. Inhibitori ai dihidrofolatreductazeiInhibitori ai dihidrofolatreductazei: metotrexat (inhibitor : metotrexat (inhibitor puternic), pirimetamina, triamteren, pentamidina, puternic), pirimetamina, triamteren, pentamidina, trimetoprim (inhibitori slabi)trimetoprim (inhibitori slabi)

III. Anemii megaloblastice de etiologie necunoscutaIII. Anemii megaloblastice de etiologie necunoscutaA. Anemia megaloblastica refractaraA. Anemia megaloblastica refractaraB. B. Eritroleucemia - Sindromul Di GuglielmoEritroleucemia - Sindromul Di GuglielmoC. Anemia congenitalå diseritropoieticaC. Anemia congenitalå diseritropoietica

Anemia pernicioasaAnemia pernicioasa Cea mai frecventa cauza de anemie megaloblastica; tipic – peste 60 Cea mai frecventa cauza de anemie megaloblastica; tipic – peste 60

de anide ani..

Atrofia mucoasei gastrice Atrofia mucoasei gastrice →→ deficit FI deficit FI →→ lipsa absorbtiei lipsa absorbtiei vitaminei vitaminei B12B12

Boala autoimuna – 90% au anticorpi anticelula parietala, 60% – Boala autoimuna – 90% au anticorpi anticelula parietala, 60% – anticorpi antifactor intrinsec; asociere cu tiroidita autoimuna, boala anticorpi antifactor intrinsec; asociere cu tiroidita autoimuna, boala Graves, Graves, vitiligo, vitiligo, etcetc

DDebut insidiosebut insidios,, aanemie lent instalata, care poate fi severa, dar nemie lent instalata, care poate fi severa, dar surprinzator de bine tolerata – pacientii se prezinta cu Ht 15-20%surprinzator de bine tolerata – pacientii se prezinta cu Ht 15-20%

Alterare megaloblastoida a epiteliului gastric, hipergastrinemie, Alterare megaloblastoida a epiteliului gastric, hipergastrinemie, aclorhidrie pentagastrin-refractara; risc 2x mai mare pentru cancer aclorhidrie pentagastrin-refractara; risc 2x mai mare pentru cancer gastricgastric

Diagnosticul clinic al anemiei Diagnosticul clinic al anemiei megaloblasticemegaloblastice – deficit – deficit vitamina B12vitamina B12 HematologicHematologic: anemie, purpura : anemie, purpura

Simptome: astenie, ameteli, vertij, tinitus, palpitatii, angina, manifestari Simptome: astenie, ameteli, vertij, tinitus, palpitatii, angina, manifestari de insuficienta cardiacade insuficienta cardiaca

Semne: paloare sclerotegumentara, (sub)icter, tahicardie, suflu sistolic, Semne: paloare sclerotegumentara, (sub)icter, tahicardie, suflu sistolic, cardiomegaliecardiomegalie

GastrointestinalGastrointestinal: anorexie, arsuri ale limbii (limba este neteda, : anorexie, arsuri ale limbii (limba este neteda, depapilata, rosie), diaree, malabsorbtie, scadere in greutatedepapilata, rosie), diaree, malabsorbtie, scadere in greutate

NeurologicNeurologic – pot fi ireversibile! – pot fi ireversibile! Demielinizare Demielinizare → → moartea axonului → moartea neuronuluimoartea axonului → moartea neuronului Afectare nervi periferici, maduva spinarii, encefalAfectare nervi periferici, maduva spinarii, encefal Neuropatie, parestezii, ataxie, tulburari sfincteriene, semnele Romberg Neuropatie, parestezii, ataxie, tulburari sfincteriene, semnele Romberg

si Babinski pozitive, reflexe alteratesi Babinski pozitive, reflexe alterate Iritabilitate, hipomnezie → dementa, psihozaIritabilitate, hipomnezie → dementa, psihoza

Tablou clinic asemanator, cu exceptia Tablou clinic asemanator, cu exceptia tulburarilor neurologice – caracteristicetulburarilor neurologice – caracteristice deficituluideficitului vitaminei B12!vitaminei B12!

GastrointestinalGastrointestinal: ocazional mai sever – diaree frecventa, : ocazional mai sever – diaree frecventa, cheilita, glosita. cheilita, glosita.

HematologicHematologic – similar. – similar.

AAneminemiaa megaloblastic megaloblasticaa prinprin deficit deficit de de acid folicacid folic

Diagnostic paraclinic Diagnostic paraclinic – sange periferic –– sange periferic –

HemogramaHemograma: macrocitoza (tipic, VEM > 110fl), : macrocitoza (tipic, VEM > 110fl), pancitopeniepancitopenie

Frotiul de sange perifericFrotiul de sange periferic:: Seria rosieSeria rosie – anizocitoza, poikilocitoza marcate – anizocitoza, poikilocitoza marcate

Macroovalocite – eritrocite mari, ovalare, normal incarcate cu Macroovalocite – eritrocite mari, ovalare, normal incarcate cu HbHb

Eritrocite cu punctatii bazofile, nucleate (eritroblasti)Eritrocite cu punctatii bazofile, nucleate (eritroblasti) Reticulocite - Reticulocite - ↓↓

Seria granulocitaraSeria granulocitara – – neutrofile hipersegmentate – 6-8 neutrofile hipersegmentate – 6-8 lobi (modificare foarte caracteristica!), deviere la lobi (modificare foarte caracteristica!), deviere la stanga – rare mielocite, nesegmentate.stanga – rare mielocite, nesegmentate.

Seria trombocitaraSeria trombocitara – anomalii de forma si numar. – anomalii de forma si numar.

Diagnostic paraclinic Diagnostic paraclinic – maduva hematogena –– maduva hematogena –

Maduva Maduva hipercelularahipercelulara, cu predominanta seriei rosii , cu predominanta seriei rosii imature (bazofila – “imature (bazofila – “maduva albastramaduva albastra”), bogata in fier. ”), bogata in fier. Precursorii eritroizi sunt distrusi excesiv medular (90%), Precursorii eritroizi sunt distrusi excesiv medular (90%), crescand celularitatea, dar productia de eritrocite este crescand celularitatea, dar productia de eritrocite este scazuta – scazuta – eritropoieza ineficientaeritropoieza ineficienta Seria rosieSeria rosie – precursori de talie mare (megaloblasti), cu – precursori de talie mare (megaloblasti), cu

asincronism nucleo-citoplasmatic (nucleu imatur comparativ cu asincronism nucleo-citoplasmatic (nucleu imatur comparativ cu citoplasma), cromatina dispersata; mitoze anormale – eritroblasti citoplasma), cromatina dispersata; mitoze anormale – eritroblasti binucleati, cu nucleu inmugurit, cu punctatii bazofilebinucleati, cu nucleu inmugurit, cu punctatii bazofile

Seria granulocitaraSeria granulocitara – – precursori de talie mare, nesegmentate si precursori de talie mare, nesegmentate si metamielocite gigante, granulocite hipersegmentate.metamielocite gigante, granulocite hipersegmentate.

Seria megakariocitaraSeria megakariocitara – megakariocite scazute, atipice, – megakariocite scazute, atipice, hiperlobulate.hiperlobulate.

Diagnostic diferentialDiagnostic diferential VEM>100fl – diagnostic diferential cu:VEM>100fl – diagnostic diferential cu:

Anemii hemolitice, posthemoragice (cresterea Anemii hemolitice, posthemoragice (cresterea numarului de reticulocite)numarului de reticulocite)

Alcoolismul, Alcoolismul, Afectiuni hepatice, Afectiuni hepatice, Hipotiroidismul, Hipotiroidismul, Anemia aplasticaAnemia aplastica Mielodisplazii; Mielodisplazii;

VEM>110fl – sugereaza cu tarie anemia megaloblasticaVEM>110fl – sugereaza cu tarie anemia megaloblastica

Teste paraclinice suplimentareTeste paraclinice suplimentare Biochimie (eritropoieza ineficienta):Biochimie (eritropoieza ineficienta):

Bilirubina indirecta crescuta Bilirubina indirecta crescuta LDH crescut (izoenzima 1)LDH crescut (izoenzima 1)

Profilul seric al Profilul seric al fieruluifierului: turnover crescut cu sideremie : turnover crescut cu sideremie mare si incorporare scazuta in eritrocitele circulantemare si incorporare scazuta in eritrocitele circulante

Obiectivarea deficitului vitaminic:Obiectivarea deficitului vitaminic: Nivelul seric al Nivelul seric al vitaminei B12vitaminei B12 – scazut, sub 100pg/ml – scazut, sub 100pg/ml Nivelul seric al Nivelul seric al acidului folicacidului folic – scazut, sub 4ng/ml (poate fi – scazut, sub 4ng/ml (poate fi

modificat de aportul alimentar recent); folatul intraeritrocitar modificat de aportul alimentar recent); folatul intraeritrocitar scazutscazut

Homocisteina serica crescuta (in deficitul de Homocisteina serica crescuta (in deficitul de folatfolat si de si de cobalaminacobalamina))

Acid metilmalonic crescut (in deficitul de Acid metilmalonic crescut (in deficitul de cobalaminacobalamina))

Teste paraclinice complementareTeste paraclinice complementare

Testul SchillingTestul Schilling – – absorbtia cobalaminei administrata oralabsorbtia cobalaminei administrata oral; se ; se administreaza oral cobalamina marcata radioactiv si administreaza oral cobalamina marcata radioactiv si intramuscular cobalamina nemarcata; se masoara proportia intramuscular cobalamina nemarcata; se masoara proportia cobalaminei radioactive in urina pe 24orecobalaminei radioactive in urina pe 24ore

Testul este anormal in deficitul de FI (tulburare de absorbtie orala), si Testul este anormal in deficitul de FI (tulburare de absorbtie orala), si se va normaliza daca se administreaza concomitent FI – anemie se va normaliza daca se administreaza concomitent FI – anemie BiermerBiermer

Lipsa de corectie dupa administrarea FI sugereaza alte cauze – Lipsa de corectie dupa administrarea FI sugereaza alte cauze – patologie ileala, proliferare bacteriana, etcpatologie ileala, proliferare bacteriana, etc

Anemia BiermerAnemia Biermer:: anticorpi anti celula parietala si anti factor intrinsec, anticorpi anti celula parietala si anti factor intrinsec, atrofie gastrica la EDS,atrofie gastrica la EDS, hipergastrinemie, aclorhidrie pentagastrin refractara.hipergastrinemie, aclorhidrie pentagastrin refractara.

TratamentTratamento Deficit Deficit vitamina B12vitamina B12::

• 100μg/zi injectabil intramuscular in prima saptamana, apoi 100μg/zi injectabil intramuscular in prima saptamana, apoi frecventa poate fi redusa, astfel incat sa se ajunga la 2000frecventa poate fi redusa, astfel incat sa se ajunga la 2000μg μg in primele 6 saptamaniin primele 6 saptamani

• Tratament de intretinere permanent (toata viata) cu Tratament de intretinere permanent (toata viata) cu 100μg/luna100μg/luna

• Se pot administra 1000μg la 2-4 luni – risc mai mare de Se pot administra 1000μg la 2-4 luni – risc mai mare de recadererecadere

• Poate fi necesar initial suplimentarea aportului de acid folic si Poate fi necesar initial suplimentarea aportului de acid folic si de fier.de fier.

• Manifestari neurologice severe – se incepe cu 1000μgManifestari neurologice severe – se incepe cu 1000μg• Reactii adverse – hipokaliemie, retentie hidrosalina, Reactii adverse – hipokaliemie, retentie hidrosalina,

trombocitozatrombocitoza• Anemie severaAnemie severa, greu tolerata – transfuzie masa eritrocitara , greu tolerata – transfuzie masa eritrocitara

(atentie la precipitarea insuficientei cardiace prin (atentie la precipitarea insuficientei cardiace prin supraincarcare de volum! – anemie lent instalata, cu adaptare supraincarcare de volum! – anemie lent instalata, cu adaptare hemodinamica, care afecteaza de obicei varstnicul)hemodinamica, care afecteaza de obicei varstnicul)

TratamentTratament

o Deficit de Deficit de acid folicacid folic::• 1 mg/zi oral1 mg/zi oral• Malabsorbtie – 5mg ac folic/zi oralMalabsorbtie – 5mg ac folic/zi oral• Suplimentare permanenta in caz de Suplimentare permanenta in caz de

persistenta a cauzei – anemii hemolitice persistenta a cauzei – anemii hemolitice congenitalecongenitale

• Sarcina – suplimentare acid folic pentru Sarcina – suplimentare acid folic pentru prevenirea defectelor de tub neural la fatprevenirea defectelor de tub neural la fat

TratamentTratament Raspuns spectaculos la tratamentRaspuns spectaculos la tratament – c – cresterea rapida a fortei, resterea rapida a fortei,

apetitului, ameliorarea starii generale, uneori chiar dupa prima apetitului, ameliorarea starii generale, uneori chiar dupa prima injectieinjectie

Modificarea morfologiei medulare in cateva oreModificarea morfologiei medulare in cateva ore Reticulocitoza incepe la 4-5Reticulocitoza incepe la 4-5 zile zile → → varf la 7zile (confirmarea varf la 7zile (confirmarea

diagnosticului)diagnosticului) Lipsa reticulocitozei – deficit concomitent de cobalamina si acid folic Lipsa reticulocitozei – deficit concomitent de cobalamina si acid folic

(suplimentarea numai a unei vitamine), hipotiroidism, infectie(suplimentarea numai a unei vitamine), hipotiroidism, infectie

Atentie! Atentie! Acidul folicAcidul folic in cantitate mare poate ameliora anemia in cantitate mare poate ameliora anemia datorata deficitului datorata deficitului vitaminei B12vitaminei B12, dar nu va ameliora niciodata , dar nu va ameliora niciodata manifestarile neurologice!!!manifestarile neurologice!!!

PrognosticPrognostic

Remisiunea rapida a manifestarilor cliniceRemisiunea rapida a manifestarilor clinicecorectareacorectarea anemiei in cateva saptamani anemiei in cateva saptamaniManifestarile neurologice pot fi ireversibile!Manifestarile neurologice pot fi ireversibile!Tratament cu Tratament cu vitamina B12vitamina B12 – permanent, – permanent,

toata viata (in anemia Biermer); oprirea toata viata (in anemia Biermer); oprirea tratamentului – recadere!tratamentului – recadere!

Anemia Biermer – urmarirea pentru Anemia Biermer – urmarirea pentru detectia precoce a cancerului gastric (risc detectia precoce a cancerului gastric (risc 2x)2x)