Herencia Autosmica Recesiva

MSc. Lourdes Vela

Un gen en es recesivo cuando produce un efecto que slo es reconocible en estado homocigoto.

Ambos sexos estn afectados por igual.

La transmisin es horizontal.

El riesgo para los hijos de 2 progenitores heterocigotos es: 25% sanos, 25%afectos y 50%heterocigotos (portadores sanos)

Los descendientes de un padre afecto con un homocigoto sano son todos sanos (portadores). AA x aa Aa

Cuando un individuo afecto de una enfermedad se une a otro con el mismo cuadro, todos los descendientes estarn afectos. aa x aa aa

Se refuerzan por los matrimonios consanguneos o por el origen comn de los progenitores.

El rbol genealgico muestra una clara distribucin horizontal y, la existencia de consanguinidad entre los padres.

Cuando la endogamia es muy elevada, puede observarse la transmisin de la enfermedad a lo largo de varias generaciones (pseudodominancia)

Hay tres tipos de emparejamientos que pueden dar lugar a un homocigoto recesivo

Los alelos mutantes responsables de un trastorno recesivo son generalmente poco frecuentes, la mayora de personas no presenta ni una copia del alelo mutante.

La frecuencia de individuos portadores de al menos una copia del alelo mutante (heterocigotos portadores) es mucho mayor que los homocigotos

El riesgo de que un portador tenga un hijo afectado va a depender de la posibilidad de que el otro progenitor tambin sea portador del alelo mutante.

Frecuencia gnica y frecuencia del portador

Un trastorno autosmico recesivo debe ser heredado a partir de ambos progenitores

El conocimiento de la frecuencia del estado de portador en una enfermedad tiene importancia para el consejo gentico.

Consanguinidad

Los alelos mutantes pueden permanecer ocultos en las familias durante generaciones sin que se manifieste la enfermedad, se evidenciar cuando el portador se empareje con otro portador y el hijo de ambos herede los dos alelos mutantes.

Alelos mutantes pueden ser letales antes del nacimiento en los homocigotos y el resto da lugar a la aparicin de enfermedades conocidas y reconocibles.

La posibilidad de que los dos progenitores sean portadores de un alelo mutante localizado en el mismo locus aumenta de forma considerable si los progenitores estn relacionados genticamente entre s, cada uno de ellos hered el alelo mutante de un antecesor en comn (consanguinidad)

La consanguinidad de los padres de un paciente que sufre un trastorno gentico puede ser una evidencia de la herencia autosmica recesiva de dicho trastorno.

El riesgo gentico que presentan los descendientes de progenitores con consanguinidad no es tan elevado.

Ejm. Matrimonios entre primos hermanos, el riesgo absoluto es del 3-5%, aproximadamente el doble del riesgo global bsico del 2-3%que presentan los hijos de parejas que no presentan consanguinidad.

La consanguinidad a nivel de primos terceros o de familiares ms remotos no se considera genticamente significativo, el aumento en el riesgo de la descendencia es despreciable.

El emparejamiento de personas genticamente no relacionadas que son portadoras al azar explica la mayor parte de los casos de enfermedades autosmicas recesivas, especialmente si presenta una frecuencia elevada en la poblacin.

En el caso de enfermedades que son muy infrecuentes la consanguinidad es ms frecuente como causa de fondo, ejemplo: xeroderma pigmentoso, ms del 20% delos casos se deben a consanguinidad.

El riesgo de que un nio sea homocigoto para un alelo recesivo infrecuente es proporcional al grado de relacin gentica existente entre sus padres.

Endogamia

Individuos pertenecientes a una poblacin de tamao pequeo tienden a seleccionar a sus parejas en la misma poblacin debido a razones culturales, geogrficas o religiosas.

La familia de Felipe IV se caracteriza por su fuerte endogamia, por ello hace posible encontrar rasgos repetidos.

Los individuos podran no estar genticamente relacionados pero podran tener un antecesor comn.

La endogamia incrementa las posibilidades de que los individuos sean heterocigotos para un alelo heredado a partir de un antecesor comn.

Trastornos recesivos infrecuentes en grupos genticamente aislados

Grupos de tamao pequeo en los que la frecuencia de

algunos genes recesivos infrecuentes es superior a la que se observa en la poblacin general (grupos con aislamiento gentico).

Estas poblaciones no son consanguneas pero la posibilidad de emparejamiento con otro portador pueden ser tan elevadas como las que se observa entre primos hermanos.

Ejemplo

Tay-Sachs Neurolgico degenerativo

Ceguera, retraso mental y fsico

Judios asquenazes de Amrica del norte

1/3600 (10 veces ms frecuente)

El nmero de portadores es 10 veces mayor que el resto de poblaciones

Mutaciones nuevas en las enfermedades autosmicas recesivas

Sera posible que un individuo presentara dos alelos mutantes debido a que hered un alelo mutante de un progenitor y el otro alelo se origin de novo en un gameto de su otro progenitor que no era portador?

Las mutaciones nuevas se producen en todo momento durante la generacin de gametos.

Es relativamente improbable comparando con que los dos progenitores sean portadores heterocigotos.

La probabilidad de que un gameto de un progenitor no portador sufra una mutacin espontanea es de 1/105 y 1/106 , es decir, miles de veces menor que la probabilidad tpica de 1/20-1/1000 de que el gameto contenga el alelo mutante debido a que el progenitor es un portador heterocigoto

Enfermedades Autosmicas recesivas frecuentes

Galactosemia (1:60000)

Fenilcetonuria (1:5000-15000)

Fibrosis qustica (1:2500 caucsicos)

Tay Sachs (1/3000)

Sndrome de Gaucher (1:2500 judios esquenacies)

Anemia de Fanconi (1:350000)

Sndrome de Ehlers-Danlos

(1-5:100000)

Porfiria

Errores del metabolismo del recin nacido

Enzimas son protenas que catalizan las reacciones qumicas.

La enzimas no son consumidas totalmente, solo se consume una pequea parte.

En una persona homocigota para una mutacin en un gen que codifique para una enzima, no producir enzima o producir solo una pequea parte , presentando un fenotipo anormal.

Albinismo

Total ausencia de pigmentacin

Melanina

Enzima tirosinasa

Homocigoto para la mutacin en el gen que codifica para la tirosina

Un heterocigoto expresa al menos el 50% del nivel normal de la actividad enzimtica, debido a la expresin del alelo no mutado.

Esto es suficiente para prevenir que se exprese el fenotipo

Fenilcetonuria

Fenilalanina Tirosina

Fenilalanina hidroxilasa

cido fenilpirvico

Desrdenes neurolgicos Retraso Mental

Restriccin del consumo de fenilalanina

Deficiencia de Carbamoil fosfato sintetasa (CPS)

Amonaco

Carbomoil fosfato sintetasa

rea

Excretada del organismo

Carbamoil fosfato

Acumula en la sangre

Edema cerebral Muerte de las neuronas

Tres mecanismos patognicos actan en los errores del metabolismo.

1.- Deficiencia del producto de una enzima (albinismo)

2.- Acumulacin txica de un sustrato (fenilcetourea, CPS)

3.- Acumulacin gradual de sustancias en la clula debido a la deficiencia hereditaria de enzimas requeridas para su degradacin.

Este es el caso de enfermedades de almacenamiento lisosomales, en donde una u otra enzima necesarias para metabolizar los componentes de la membrana celular en el lisosoma se pierden. De tal forma que hay una acumulacin de desechos en la membrana de los lisosomas, ocasionando una perdida de funcin de la clula

Ejm: Enfermedad de Tay-Sachs

Screening metablico del recin nacido

A todos los recin nacidos se les realizan pruebas de deteccin para diagnosticar ciertos defectos metablicos de nacimiento. Estas condiciones son capaces de causar problemas fsicos, retraso mental y, en algunos casos, la muerte si no se toman las medidas necesarias.

El grupo de pruebas analticas ms completo evala aproximadamente 40 trastornos, entre los cuales tenemos:

Fenilcetonuria

Hipotiroidismo

Galactosemia

Fibrosis qustica

Hiperplasia suprarrenal congnita, entre otras.