UNIVERSITATEA DIN PITETI

AUREL POPESCUGENETIC UMAN

ABERAIILE CROMOZOMIALE

Orice modificare numeric sau structural a cromozomilor ce formeaz complementul cromozomial normal reprezint o aberaie cromozomial.

Aberaiile cromozomiale produc un dezechilibru genetic ce poate avea consecine fenotipice ce variaz (dependent de aberaie) de la nesemnificative la extrem de grave, sau este incompatibil cu viaa. Cel puin 8% din produii de concepie prezint aberaii cromozomiale ce determin avortul spontan, decesul perinatal sau sindroame variate (Griffiths i colab., 2000).Aberaiile cromozomiale sunt clasificate n autozomale (cnd sunt implicai autozomii) sau heterozomale (cnd sunt implicai cromozomii de sex), i respectiv n numerice (cnd este modificat numrul normal) sau structurale (cnd este afectat structura normal a cromozomilor).

ABERAII CROMOZOMIALE NUMERICE

Aberaiile numerice reprezint o parte semnificativ a modificrilor cromozomiale detectate la om. Ele pot fi cauzate de erori produse n cursul meiozei sau mitozei i pot fi constitutive (prezente n toate celulele) sau n mozaic (prezente n unele celule).

Aberaiile cromozomiale numerice reprezint o cauz important a pierderilor de sarcini (Fig. 1), deceselor premature i anomaliilor/ afeciunilor (incluznd i retardarea mental) prezente la unii indivizi umani (Robinson i McFadden, 2002). Poliploidia

Poliploidia se caracterizeaz prin prezena n plus a unuia sau mai multor seturi haploide de cromozomi. Singurele poliploidii identificate la om sunt triploidia (3n=69) i tetraploidia (4n=92).

Triploidia const n existena n celulele somatice ale corpului uman a unui set suplimentar de cromozomi (23), genotipurile posibile fiind: 69,XXX; 69,XXY; 69,XYY. Acest tip de poliploidie, cel mai adesea consecina polispermiei (fecundarea unui ovul de ctre doi spermatozoizi), este prezent n circa 2-3% din sarcini (McFadden i Robinson, 2006) i este constatat la circa 15% din produii de concepie avortai (Fig. 1).

Fig. 1. Soarta produilor de concepie (dup Griffiths i colab., 2000. An Introduction to Genetic Analysis. 7th edition).

Produsul de concepie triploid se pierde de obicei n primele sptmni de sarcin. Dac acesta nu este avortat, parcurge stadiile de dezvoltare embrionar i ajunge la stadiul de ft (extrem de rar), decesul poate avea loc nainte de natere, sau dup cteva zile de la natere (perinatal). In aceste cazuri, ftul/nou nscutul prezint defecte multiple i severe, incluznd ntrziere (retardare) n cretere, anomalii ale peretelui abdominal, despictur labial i palatin, defecte cardiace, defecte renale i defecte de tub neural (spina bifida).

Cauzele triploidiei umane pot fi: (1) dispermia fecundarea unui ovul de ctre doi spermatozoizi; (2) fertilizarea unui gamet normal (n) de un gamet diploid (2n), mai rar.

Tetraploidia (4n) const n existena n celulele somatice a dou seturi suplimentare de cromozomi (46) i este consecina unei erori n prima diviziune a zigotului, cnd ADN s-a replicat (cantitatea total este 4C), dar nu are loc diviziunea. Genotipurile posibile pot fi: 92,XXXX; 92,XXYY. Acest tip de poliploidie este constatat la circa 10% din produii de concepie avortai.

Naterile de copii cu tetraploidie sunt foarte rare i acetia nu supravieuiesc, de regul, mai mult de cteva zile, sptmni, sau luni. Totui, au fost raportate i dou cazuri de supravieuire mai mult de 1 an i un caz de supravieuire mai mult de 2 ani, genotipul fiind (n toate trei) 92,XXXX. Nou nscuii/copiii cu tetraploidie prezint ntrziere sever a creterii i dezvoltrii, i dimorfism facial.

Organismul uman prezint (n mod normal) i celule poliploide, care apar n anumite esuturi ca parte a procesului de difereniere terminal. Un exemplu sunt celulele hepatice (4n), care apar prin procesul de endoreduplicare.

Tetraploidia este foarte frecvent n cancer, alturi de aneuploidie. De altfel, se consider c tetraploidia este implicat ntr-o msur important n generarea instabilitii cromozomiale, apariia aneuploidiei i transformarea celulelor umane normale n celule canceroase.

Aneuploidia

Aneuploidia este definit ca modificarea numrului diploid de cromozomi, prin pierderea (lipsa) unuia sau a mai multor cromozomi, sau apariia n celule a unui cromozom (sau a mai multor cromozomi) suplimentar(i). In cazul aneuploidiei, numrul de cromozomi nu este aadar un multiplu al numrului de baz (monoploid) de cromozomi.

Aneuploidia poate s apar ca rezultat al non-disjunciei cromozomiale n cursul diviziunii celulare, inactivrii complete a punctelor de control al mitozei, atarii merotelice a chinetocorilor la polii fusului mitotic, formrii de fusuri de diviziune multipolare sau a unui fus monopolar.

Aneuploidia poate fi omogen sau n mozaic. Aneuploidia omogen apare ca o consecin a nondisjunciei cromozomilor n cursul meiozei I, a nondisjunciei cromatidelor surori n cursul meiozei II, sau a ntrzierii anafazice. Aneuploidia n mozaic este ntotdeauna consecina nondisjunciei cromozomilor n cursul anafazei mitotice, a neatarii comozomilor la fibrele fusului mitotic, sau a ntrzierii unuia sau a mai multor cromozomi n anafaza mitotic.

Cele mai frecvente forme ale aneuploidiei la om sunt trisomiile i monosomiile, care pot fi:

omogene (cnd toate celulele organismului sunt trisomice sau monosomice), sau n mozaic (cnd coexist dou linii celulare, una normal i alta anormal/aberant: 2n/2n+1; 2n/2n-1);

complete (cnd este absent/lipsete, sau este prezent n plus/suplimentar, un cromozom ntreg), sau pariale (cnd este absent/lipsete, sau este prezent n plus/suplimentar, numai un segment al unui cromozom).

Existena unui cromozom suplimentar sau lipsa unui cromozom sunt o cauz comun a numeroase boli genetice (sindroame) asociate cu defecte/malformaii congenitale i (frecvent) retardare mental.

Majoritatea embrionilor umani nu pot supravieui i sunt avortai spontan dac lipsete un autozom, sau dac n celulele somatice exist un autozom suplimentar.

Cea mai frecvent aneuploidie la om este trisomia 16, ns fetuii cu trisomie 16 omogen nu supravieuiesc pn la natere.

Cea mai comun aneuploidie care permite supravieuirea de lung durat este trisomia 21, care are o inciden de 1/800 nou nscui i cauzeaz sindromul Down.

Cnd aneuploidia exist doar ntr-o fracie din celulele somatice ale corpului unui individ (mozaicism cromozomial), sindromul se manifest mai puin sever, comparativ cu cazul n care trisomia este omogen. De altfel, n cazul multor trisomii autozomale, numai trisomicii cu mozaic cromozomial supravieuiesc pn la natere.

Aneuploidia (omogen sau n mozaic, complet sau parial) este caracteristic multor tipuri de cancer.

Trisomia

Trisomia const n prezena unui cromozom n plus (suplimentar) n celulele somatice (2n+1) i poate fi autozomal sau heterozomal.

Datele statistice arat c trisomia autozomal este prezent n circa 50% din cazurile de moarte a ftului i avort spontan cauzate de anomalii cromozomiale.

Majoritatea trisomiilor autozomale umane determin modificri fenotipice severe i sunt letale. Trisomia cromozomilor de sex este asociat cu modificri fenotipice mai puin severe i nu este letal.

Cea mai frecvent trisomie la om este trisomia 16, ns fetuii cu trisomie 16 omogen nu supravieuiesc pn la natere. Se pot nate copii cu trisomie 16 n mozaic, dar supravieuirea acestora este scurt ca durat. Alte trisomii care permit supravieuirea timp limitat sunt trisomia 18, care are o inciden de 1/6.000 nou nscui i cauzeaz sindromul Edwards, i respectiv trisomia 13, care are o inciden de 1/10.000 nou nscui i cauzeaz sindromul Patau. Datele statistice arat c circa 10% din copiii cu trisomie 18 sau 13 ajung la vrsta de 1 an.

Trisomii autozomale prezente frecvent la fetuii care supravieuiesc pn la natere sunt de asemenea trisomia 9, trisomia 8 (care cauzeaz sindromul Warkany) i trisomia 22.

Singura trisomie autozomal care permite supravieuirea pn la vrsta adult este trisomia 21, care cauzeaz sindromul Down.

Se estimeaz c pn la 60% din pierderile de sarcini n primul trimestru sunt cauzate de anomalii cromozomiale, iar trisomiile unice (2n+1) reprezint majoritatea acestor anomalii. Trisomiile duble (2n+1+1) sunt rare i apar doar n 0.21-2.8% cazuri de avort spontan. Pierderile de sarcin cu trisomii duble se produc la o vrst gestaional mai timpurie i la o vrst mai avansat a mamei.

Trisomia dubl poate implica fie numai autozomii, fie autozomi i cromozomi de sex. Un astfel de caz este cel al trisomiei duble 48,XXY,+21, care cauzeaz modificri fenotipice similare cu cele caracteristice sindromului Down, dar este letal, decesul producndu-se cel mai trziu la cteva zile dup natere.

Trisomia tripl este foarte rar ntlnit i implic de regul autozomi i cromozomi de sex.

Un studiu realizat pe 1757 produi de concepie (Sullivan i colab., 2000) a artat c 46% (803) prezentau cariotip anormal, incluznd 433 cazuri de trisomie simpl (62%), 20 cazuri de trisomie dubl (2.5%) i 6 cazuri de trisomie tripl (0.7%). Cele mai frecvente trisomii simple au fost cele ale cromozomilor 16, 21, 22, iar cele mai frecvente trisomii duble au fost cele ale cromozomilor 21 i 14. In trisomia tripl au fost implicai cromozomii 21, 14 i 16. Dac n cazul trisomiei simple vrsta medie a pierderii sarcinii a fost de 12.3 sptmni, n cazul trisomiilor duble i triple sarcinile s-au pierdut la o vrst medie mai timpurie, respectiv 8.6 sptmni. Vrsta medie a mamei a fost de 38.8 ani n cazul pierderilor de sarcin cu trisomii duble i triple, comparativ cu 37.3 ani n cazul pierderilor de sarcin cu trisomie simpl.

Riscul de recuren dup o sarcin cu trisomie simpl este de aproximativ 1% (Sullivan i colab., 2000).

Monosomia

Monosomia const n prezena ntr-o celul somatic a unui singur cromozom n locul unei perechi (2n-1). Monosomia poate fi complet sau parial (cnd un segment al unuia dintre cromozomii unei perechi a fost deletat/pierdut).

Monosomiile autozomale complete sunt letale la om. Cele pariale pot fi ns compatibile cu supravieuirea, indivizii afectai prezentnd o simptomatologie divers, dependent de cromozomul implicat. Un exemplu este monosomia parial 21q11.2-q21.1, cunoscut sub denumirea de monosomia 21. Aceast monosomie cauzeaz o simptomatologie ce include dizabilitate intelectual, dismorfie craniofacial, anomalii scheletice i cardiace, insuficien respiratorie, etc. Alte monosomii pariale ntlnite n patologia uman sunt monosomia 22q13 (care cauzeaz sindromul Phelan-McDermid), monosomia 18p, monosomia 13q, monosomia 7, monosomia 5p, monosomia 1p36.

Monosomia X (monosomie heterozomal) este singura monosomie compatibil cu viaa.

In unele tipuri de cancer, monosomiile sunt foarte frecvente, unele dintre ele fiind markeri de prognostic recunoscui. De exemplu, monosomia 9 este marker de recuren pentru cancerul de vezic, iar monosomia 7 este marker de prognostic n leucemia limfoblastic acut.

Tetrasomia

Tetrasomia este forma de aneuploidie ce const n prezena a patru cromozomi omologi (4n), deci a unui numr dublu de cromozomi omologi fa de cel normal n celulele somatice ale unui organism uman.

Tetrasomia poate implica autozomii sau cromozomii de sex (heterozomii). Att tetrasomia autozomal omogen, ct i cea n mozaic, sunt letale la om. Tetrasomia cromozomilor de sex este ns compatibil cu supravieuirea pn la vrsta adult, dar este asociat cu o serie de modificri fenotipice i retardare mental sever.

Uneori tetrasomia este parial, numai un anumit segment al unui cromozom (de exemplu, un bra) fiind prezent n patru copii. De exemplu, tetrasomia 18p const n prezena unui izocromozom adiional compus din dou copii ale braului scurt al cromozomului 18. Aceasta cauzeaz defecte ale dezvoltrii, implicnd multe pri ale corpului uman. Aceast afeciune determin ntrzierea dezvoltrii, dizabilitate intelectual, modificri ale tonusului muscular, trsturi faciale distinctive i alte defecte congenitale. Semnele i simptomele variaz ns relativ larg la indivizii afectai. Astfel, unii copii prezint scdere a tonusului muscular (hipotonie), iar alii cretere a tonusului muscular (hipertonie) i spasticitate (modificri ce contribuie la ntrzierea dezvoltrii abilitilor motorii). Simptomatologia poate include de asemenea probleme de vedere, pierderea uoar pn la moderat a auzului, probleme gastrointestinale, curbarea anormal a coloanei vertebrale (scolioz sau cifoz) i defecte cardiace. Bieii cu tetrasomie 18p se nasc adesea cu criptorhidism (testicule necoborte n scrot).

In cancer, tetrasomia este frecvent, putnd fi unic (de exemplu, tetrasomia 21 n leucemia mieloid acut), sau asociat cu alte tipuri de aneuploidie, cum sunt trisomia i monosomia.

In mod similar altor forme de aneuploidie, tetrasomia (parial) poate exista ca tetrasomie simpl, sau tetrasomie dubl. Un exemplu este cel al tetrasomiei cromozomilor 8 i 18, detectat prin analiza FISH n leucocite n unele forme de leucemie.

Multe alte tetrasomii pot exista n celulele umane ca tetrasomii pariale complete sau n mozaic (de exemplu, tetrasomia 1q, tetrasomia 3q, tetrasomia 9p, tetrasomia 10p, tetrasomia 12p, tetrasomia 15q26, tetrasomia 21, tetrasomia 22q11.1, etc).

NulisomiaNulisomia este tipul de aneuploidie constnd n absena ambilor cromozomi omologi ai unei perechi (2n-2 = 44 cromozomi).

Nulisomia este letal n stadiul embrionar, astfel nct nu exist nou nscui cu o astfel de aneuploidie. Nulisomia poate s apar ns de novo postnatal, cel mai adesea n mozaic, cauznd boli genetice cu simptomatologie divers.

Nulisomia parial, denumit i deleia homozigot (lipsa unei regiuni cromozomiale la ambii cromozomi omologi) este relativ frecvent la cromozomii de sex (de exemplu, nulisomia pentru regiunea Xp21.1-p21.3). In unele tipuri de cancer, nulisomia poate s apar alturi de celelalte tipuri de aneuploidie. De exemplu, nulisomia cromozomilor 13 a fost raportat n glioblastom, iar nulisomia cromozomilor 13 i 21 a fost observat cu frecven ridicat n limfomul Hodgkin.

Mozaicismul cromozomial

Mozaicismul cromozomial, n majoritatea cazurilor implicnd trisomia, este detectat n 1-2% din sarcinile investigate prin biopsia de esut din vilozitile coriale (CVS) i n aproximativ 0.1% din cele investigate prin amniocentez. Aceast diferen reflect att faptul c unele sarcini anormale vor fi pierdute ntre momentul recoltrii de probe pentru analiza cromozomial prin CVS i respectiv amniocentez, ct i c un numr i mai mare de anomalii vor fi detectate n probele recoltate din placent.

Cel mai adesea, acest mozaicism implic o linie celular normal din punct de vedere cromozomial i o linie celular anormal.

In cazul anomaliilor compatibile cu viaa, cum este trisomia 21 sau aneuploidia cromozomilor de sex, prezena unei linii celulare normale determin n mod obinuit un fenotip mai puin sever.

Cnd mozaicismul implic o anomalie letal n mod normal, cum este trisomia 16, sarcina poate fi salvat de linia celular normal i poate continua pn la termen. In astfel de cazuri, celulele trisomice sunt gsite predominant n esutul placentar, n timp ce esuturile fetale sunt formate n cea mai mare parte din linia celular normal. Rezultatul este n mod obinuit cel normal, dar exist un risc crescut de limitare a creterii intrauterine, malformaii fetale i deces fetal trziu. Rezultatul clinic este puternic dependent de cromozomul implicat i de prezena celulelor trisomice att n placent, ct i n ft. Dei prezena celulelor cu trisomie n lichidul amniotic reflect n mod normal prezena celulelor trisomice n ft, nivelul real i distribuia celulelor trisomice nu pot fi evaluate cu mare precizie prenatal, fiind necesar examenul cu ultrasunete (ecografic) pentru o bun predicie a dezvoltrii fetale.

SINDROAME CROMOZOMIALE

Sindromul Down

Cauza: trisomia 21 (complet sau parial).

Incidena: 1:650 - 1:800 nou-nscui vii; frecvena produilor de concepie cu trisomie 21 este ns mult mai mare (1 la 200) dar circa 3/4 sunt eliminai ca avorturi spontane. Sexul afectat: Sindromul poate s apar la ambele sexe, dar este mai frecvent la copiii de sex masculin (raportul sexelor este de 3 biei / 2 fete).Simptomatologie: Nou-nscutul cu trisomie 21 are lungime i greutate mai mic dect n mod normal, prezint hipotonie muscular, hiper-extensibilitate i reflexe comportamentale reduse. Capul este brahicefalic, cu occiput turtit i fontanele largi. Faa este rotund, plat i prezint o dismorfie sugestiv: epicantus (un repliu n unghiul intern al ochiului), fantele palpebrale oblice n sus i n afar; nasul mic cu rdcina turtit i narine mici i anteversate; gura deschis i protruzie lingual (datorit cavitii orale mici); urechile situate mai jos, mici i displazice. Gtul este scurt, cu exces de piele pe ceaf; minile sunt scurte i late, cu brahidactilie, clinodactilie (ncurbarea) a degetului V i, frecvent, un singur pliu de flexie palmar (pliu simian); unii dintre copiii cu sindrom Down prezint malformaii viscerale (defecte cardiace, etc).

La copil, talia i greutatea au valori sub media vrstei. Persist hipotonia muscular i se asociaz cu hiperlaxitate articular i hiporeflexie nervoas. Devin mai evidente cteva dismorfii cranio-faciale: microcefalia cu occiput turtit, fantele palpebrale oblice n sus i n afar, irisul pestri, hipoplazia etajului mijlociu al feei (fa plat). La nivelul membrelor, brahidactilia i clinodactilia auricularului sunt mai pronunate.

Unii copii cu sindrom Down pot prezenta diferite malformaii cardio-vasculare, digestive i renale. Malformaiile cardiace afecteaz circa 40% din nou-nscuii cu sindrom Down, majoritatea fiind defecte septale (atrio-ventriculare, ventriculare sau atriale).

La simptomatologia descris mai sus se asociaz frecvent obezitatea, iar dezvoltarea pubertar este mult ntrziat i incomplet. Brbaii sunt sterili, iar femeile au o fertilitate redus (la acestea reproducerea este ns numai accidental). Sindromul Down se asociaz ntotdeauna cu un retard mental care variaz de la sever la moderat i este asociat cu tulburri de limbaj. Un bolnav cu sindrom Down poate acumula un nivel maxim de cunotine comparabil cu cel al unui copil normal cu vrsta ntre 6 i 8 ani i nu este capabil de o via independent.

Diagnostic citogenetic: Analiza citogenetic este esenial i obligatorie n fiecare caz (chiar dac examenul clinic este relevant), deoarece n funcie de rezultatul analizei cromozomiale se calculeaz riscul de recuren i se acord consiliere genetic. Diagnostic de certitudine necesit examenul citogenetic al amniocitelor (efectuat n sptmnile 12-16 de sarcin) sau al celulelor din vilozitile coriale (efectuat n sptmnile 9-12 de sarcin).

Analiza cromozomial poate evidenia:

trisomie 21 liber i omogen, n circa 92-95% din cazurile de sindrom Down; ele se produc prin nedisjuncie meiotic, cel mai frecvent matern (85-90%) i n special n meioza I (75%) trisomie 21 liber i n mozaic cromozomial (de tip 47,XY,+21/ 46,XY,+21 sau 47,XX,+21/46,XX,+21) n circa 2-3% din cazuri; rezult prin nedisjuncie mitotic postzigotic sau, foarte rar, prin pierderea unui cromozom 21 n celule ce deriv dintr-un zigot trisomic (salvarea unei trisomii omogene); trisomie 21 prin translocaie Robertsonian neechilibrat ntre cromozomul 21 i un alt cromozom acrocentric, n 4-5% din cazuri; cel mai frecvent se ntlnete translocaia 14q;21q, care n jumtate din cazuri este motenit de la unul dintre prini (cel mai adesea de la mam, dar fr nici o legtur cu vrsta matern); translocaiile 21q;22q sau 21q;21q sunt mult mai rare i majoritatea sunt de novo; trisomie 21 parial, n mai puin de 1% din cazuri; rezult prin segregarea meiotic a cromozomilor derivativi, formai n urma unor translocaii echilibrate (ce implic un segment din cromozomul 21), prezente la unul dintre prini. Riscul de recuren: n trisomia 21 liber i omogen riscul de recuren este n medie 1%; pentru femeile sub 30 de ani este puin mai mare, de circa 1,4% (probabil datorit unor mozaicuri germinale nedepistate); pentru femeile de peste 30 de ani riscul este acelai cu cel determinat de vrsta matern. Riscul de recuren este nesemnificativ n trisomiile prin mozaic ( 22-25 Mb)]; o translocaie nereciproc ntre cromozomul 4 i un alt cromozom, n care este implicat deleia; formarea unui cromozom inelar, ca rezultat al fuziunii capetelor unui cromozom 4 consecutiv pierderii unor segmente mici din extremitile braelor (inclusiv a telomerelor). Se consider c variabilitatea semnelor clinice i simptomelor este dependent de aceste variaii ale cantitii de material genetic pierdut.

Defectele genetice minore nu pot fi evideniate prin cariotipare. Acestea pot fi ns detectate prin analiza FISH cu sonde pentru regiunea critic a cromozomului 4 (4p16.3).Riscul de recuren: Deleia poate fi motenit de la unul dintre prini (10-15% din cazuri), prinii fiind (de obicei) purttori ai unei translocaii Robertsoniene echilibrate ntre cromozomul 4 i un alt cromozom. La prini, schimbul de material genetic prin translocaie nu implic pierdere sau ctig de informaie, singura modificare fiind n structura cromozomilor. In schimb, n momentul transmiterii la descendeni (copii), translocaia devine neechilibrat. n dou treimi din cazurile de motenire a deleiei, aceasta este motenit de la mam.

In cazul n care doi prini neafectai au un copil cu WHS, riscul de a avea un alt copil cu acest sindrom este nesemnificativ. In schimb, dac la unul dintre prini exist o translocaie echilibrat, riscul de recuren este de aproximativ 10%, ceea ce impune diagnostic prenatal la viitoarele sarcini.

Prognostic: Fiind o boal care afecteaz multiple sisteme de organe, inclusiv inima, copiii nu au un prognostic bun. Unii copii se nasc mori, iar 35% dintre cei nscui vii mor n primii doi ani de via datorit defectelor cardiace congenitale. Dac copiii trec de acest prag, exist o ans mai mare de a ajunge n adolescen sau chiar n perioada adult (20-40 de ani). Persoanele cu sindrom Wolf-Hirschhorn au nevoie aproape n permanen de ajutor; activitile lor sunt restrnse datorit retardului mental sever i limitrilor fizice.

Sindromul velo-cardio-facial

Cauza: microdeleia 22q11.2 (la circa 80-90% din pacieni deleia se produce de novo; restul pacienilor motenesc deleia de la unul din prini, mai frecvent de la mam).

Incidena: 1:2.000 - 1:4.000 nou-nscui (este una din cele mai frecvente boli cromozomiale)

Sexul afectat: ambele sexe.

Simptomatologia: Sindromul velo-cardio-facial (SVCF) reprezint un spectru fenotipic continuu, larg i variabil (*), ce include: hipoplazia sau aplazia timusului (deficite imune) i a glandelor paratiroide (hipocalcemie), anomalii cardiace conotruncale, dismorfie facial sugestiv, despictur palatin sau insuficien velo-palatin, anomalii renale i urinare, anomalii scheletice, ntrziere n dezvoltarea psihomotorie i tulburri psihice, dificulti de nvare, etc. Unele din aceste manifestri au fost decrise ca entiti distincte, cu denumiri diferite: sindromul DiGeorge, sindromul velo-facial, sindromul anomalii conotruncale-fa, sindromul velo-cardio-facial; ulterior a devenit evident suprapunerea fenotipic parial a acestor entiti. In prezent, sindromul DiGeorge este considerat a fi o form sever a sindromului velo-cardio-facial.

Anomaliile palatului sunt prezente n 60-85% din cazurile de SVCF,dar gama de modificri variaz de la despictur palatin evident, pn la integritate structural a palatului.

Malformaiile cardiace sunt prezente n 75-80% din cazurile de sindrom velo-cardio-facial i reprezint adesea primul semn de diagnostic. Prezena acestora nu este ns obligatorie iar gravitatea lor este diferit.

Dismorfia cranio-facial nu este totdeauna evident la sugari, aceasta devenind mai pronunat o dat cu creterea vrstei: microcefalie, faa lung, uneori asimetric, nasul lung i proeminent, retrognatism.

In circa 60% din cazurile de sindrom velo-cardio-facial sunt prezente, de asemenea, anomalii musculo-scheletice.

Dezvoltarea psihomotorie, i n special dezvoltarea limbajului, este ntrziat. SVCF este asociat cu retard mentaluor sau moderat la circa 40% dintre pacieni. Acetia pot prezenta de asemenea unele tulburri de comportament, sau tulburri psihiatrice majore (n 10-22% din cazuri).

Diagnostic: Diagnosticul clinic de sindrom velo-cardio-facial este relativ dificil, deoarece acesta prezint un spectru larg i variabil de manifestri fenotipice; pacienii pot pot manifesta forma grav, deseori letal (datorit malformaiilor cardiace i/sau deficienelor imune) a sindromului DiGeorge, fenotipuri intermediare (ca n SVCF clasic), sau numai tulburri uoare de dezvoltare i anomalii faciale subtile.

Deoarece deleia 22q11 este de obicei prea mic pentru a fi identificat prin analiza cariotipului, diagnosticul de certitudine se pune pe baza rezultatelor analizei citogenetice moleculare. Microdeleia poate fi demonstrat prin FISH metafazic,cu sonde pentru 22q11. Dac analiza cromozomial sau FISH evideniaz deleia 22q11, atunci vor fi investigai ambii prini, deoarece n 10-15% din cazurile de SVCF deleia va fi prezent la unul din prini (exceptnd cazurile, rare, de mozaicism germinal).

Riscul de recuren: In cazul microdeleiilor de novo riscul de recuren este nesemnificativ. n schimb, prezena deleiei la unul din prini face ca riscul de recuren s fie de 50%.

Prognostic: Circa 8% din pacieni cu sindrom velo-cardio-facial mor de obicei n primele 6 luni, n special din cauza malformaiilor cardiace sau a deficitelor imune severe. Unii dintre pacienii cu SVCF manifest un retard mental uor, dar majoritatea prezint dificulti de nvare.

(*) Dei mrimea deleiei la persoanele afectate este variabil nu exist nici o corelaie ntre mrimea deleiei i fenotip.

(**) La aproximativ 15% din pacienii cu fenotip cert de SVCF, markerii moleculari nu detecteaz o deleie. Se presupune c n aceste cazuri poate fi implicat: o deleie foarte mic n regiunea critic, nedetectabil cu sondele moleculare actuale; o mutaie punctiform a uneia din genele din aceast regiune; o mutaie sau microdeleie n alt cromozom (heterogenitate genetic); o fenocopie produs de ageni teratogeni.

Sindromul Prader-Willi

Cauze:

Deleia de novo a unui segment cromozomial de aproximativ 3-4 Mb din regiunea 15q11-q13 a cromozomului 15 de origine patern (n circa 75% din cazuri) (Fig. 34);

Disomia uniparental matern a cromozomului 15, consecin a salvrii unei trisomii 15 (n circa 20% din cazuri);

Deleia interstiial 15q11-q13 motenit pe linie patern, n cazul malsegregrii meiotice a cromozomilor derivativi n inserii echilibrate (n 2-4% din cazuri);

Mutaia centrului de amprentare, care controleaz modificrile epigenetice ale genelor amprentate din regiunea 15q11-q13 (n circa 1% din cazuri)

Principala gen implicat n patogenia sindromului Prader-Willi este SNRPN. Centrul de amprentare este localizat n amonte de gena SNRPN i controleaz mecanismul de schimbare a amprentrii parentale n gametogenez.

Incidena: 1/10.000 - 1/15.000 de nou nscui.

Sexul afectat: ambele sexe

Simptomatologie: Semnele clinice caracteristice sindromului Prader-Willi sunt: hipotonie neonatal, dezvoltare ntrziat, hipostatur, mini i picioare mici, dismorfie cranio-facial caracteristic, hiperfagie, obezitate dup vrsta de 2-3 ani, hipogonadism hipogonadotrop, retard mental (n grade diferite), tulburri de comportament (accese de irascibilitate, furie).

Diagnostic citogenetic: Analiza cariotipului cu bandare de nalt rezoluie permite numai identificarea deleiilor mari. Depistarea micro-deleiei 15q11-q13 este posibil folosind sonde FISH pentru locusul SNRPN.

Evidenierea disomiilor uniparentale 15 se face prin analiza ADN microsatelit, iar identificarea defectelor de amprentare ale regiunii 15q11-q13 se poate face prin utilizarea testelor de metilare.

In cazurile n care exist istoric familial al bolii este necesar diagnosticul prenatal, realizat prin teste de citogenetic molecular (de exemplu, FISH interfazic) i teste ADN aplicate celulelor fetale din lichidul amniotic (recoltate prin amniocentez) sau celor din vilozitile corionice (recoltate prin biopsie transabdominal sau transcervical).

Riscul de recuren: Dependent de cauza sindromului, riscul de recuren este diferit. Astfel, n cazul deleiilor motenite riscul de recuren este de aproximativ 12%. Ins n cazul n care exist o mutaie la nivelul centrului de amprentare, riscul este de 50% (deoarece aceste mutaii au transmitere autozomal dominant). Astfel, pacienii cu sindrom Prader-Willi (dac au descendeni, aceast situaie fiind rar) prezint un risc de 50% de a avea un copil bolnav cu sindrom Prader-Willi (dac pacientul este brbat) sau cu sindrom Angelman (dac pacientul este femeie).

In cazul cnd sindromul este cauzat de disomia uniparental sau deleie de novo, riscul de recuren este nesemnificativ.

Prognostic: Sperana de via este normal, dar adulii cu sindrom Prader-Willi pot avea unele probleme de sntate cauzate de obezitate (de exemplu, boli coronariene, hipertensiune arterial, diabet), care pot reduce considerabil durata de via.

Sindromul Angelman

Cauze:

Deleia de novo a unui segment cromozomial de aproximativ 3-4 Mb din regiunea 15q11-q13 a cromozomului 15 de origine matern, sau segregarea incorect a unor cromozomi derivativi n anomalii cromozomiale echilibrate materne (n 70-75% din cazuri) (Fig. 34);

Disomia uniparental patern a cromozomului 15, consecin a salvrii unei trisomii 15 (n 2-5% din cazuri);

Mutaia sau microdeleia centrului de amprentare a regiunii 15q11-q13;

Mutaii dominante inactivatoare n gena UBE3A (n 20-25% din cazuri), care au o transmitere n conexiune cu amprentarea matern a genei UBE3A.

Incidena: 1/12.000-1/20.000 nou nscui

Sexul afectat: Ambele sexe

Simptomatologie: Bolnavii cu sindrom Angelman prezint retardare mental (cu o dezvoltare slab a vorbirii), microcefalie, tremurturi ale membrelor superioare i inferioare, micri spasmodice, convulsii, coordonare motorie slab (ataxie), crize epileptice (care de obicei debuteaz la vrsta de 2-3 ani), hipopigmentaie (pigmentaie redus la nivelul pielii, prului i ochilor). Au o dispoziie prietenoas, rd fr vreun motiv aparent, sunt veseli, hiperactivi.

Diagnostic: Sindromul Angelman poate fi diagnosticat pe baza rezultatelor testului de metilare a ADN, analizei FISH sau CGH (care poate evidenia deleia cromozomial 15q11.2-q13, prezent n 70% din cazuri) i a testului cu markeri ADN (pentru evidenierea modului de amprentare/ disomiei uniparentale).

Riscul de recuren: Majoritatea pacienilor cu sindrom Angelman nu au un istoric familial pentru aceast boal. Totui, ntr-un numr mic de cazuri, sindromul Angelman poate fi motenit de la un printe, deci un istoric familial de sindrom Angelman poate crete riscul unui copil de a dezvolta aceast afeciune.

Prognostic: Sperana de via a persoanelor cu sindrom Angelman pare s fie aproape normal.

Sindromul Williams

Cauza: Microdeleie produs la nivelul regiunii q11.23, pe braul lung al cromozomului 7. Regiunea deletat include peste 25 de gene (printre care CLIP2, ELN, GTF2I, GTF2IRD1 i LIMK1), a cror pierdere contribuie la trsturile caracteristice sindromului Williams.

Incidena: 1:7.500 de nou nscui.

Simptomatologia: Primele semne ale sindromului Williams se manifest nc de la natere i apoi n primul an de via: greutate sczut la natere i ritm sczut de cretere n greutate. ntrzierea creterii este o caracteristic a tuturor bolnavilor cu sindrom Williams, consecin a tulburrilor esutului conjunctiv. Copii cu acest sindrom prezint trsturi faciale specifice (nas crn, buza superioar lung, gura larg, buze pline, brbie mic i pernue n jurul ochilor), anomalii musculo-scheletale, malformaii/anomalii ale rinichilor, afeciuni ale inimii (stenoz supravalvular a aortei) i vaselor sanguine, hipercalcemie (nivel ridicat al calciului din snge), dentiie anormal, hiperacuzie (auz hipersensibil). Cel mai adesea, bolnavii cu sindrom Williams au o personalitate excesiv de prietenoas, dificulti n procesul de nvare i probleme de concentrare (deficit de atenie). Retardarea mental este obinuit, iar cea mai mare parte a indivizilor afectai manifest iritabilitate. La vrsta adult, majoritatea sunt incapabili de a duce o via independent.

Diagnostic: Sindromul Williams nu poate fi diagnosticat prenatal prin ecografie fetal i nici prin teste genetice de rutin (de exemplu, analiza cariotipului). Diagnosticul se pune, de regul, dup manifestarea semnelor clinice caracteristice, prin analiza FISH cu sonde ADN pentru regiunea deletat. Aceasta poate fi folosit i pentru diagnosticarea prenatal, atunci cnd exist suspiciunea unei astfel de afeciuni, sau ca parte a unui pachet complex de analize ce diagnosticheaz preventiv mai multe sindroame genetice. FISH depisteaz lipsa genei ELN, responsabil pentru sinteza proteinei elastin (o protein ce se gsete n special n esutul conjunctiv i n pereii vaselor mari de snge).

Testul prenatal FISH cu sonde pentru regiunea cromozomial 7q11.23 se poate efectua ncepnd cu a 12-a sptmn de sarcin prin puncia vilozitilor coriale, sau la 16-18 sptmni prin amniocentez.Riscul de recuren: Pacienii cu sindrom Williams au un risc de 50% de a avea descendeni afectai.

Prognostic: Marea majoritate a pacienilor cu sindrom Williams evolueaz favorabil, complicaiile caracteristice fiind secundare afectrii cardiovasculare (insuficien aortic, stenoz arterial).

TRANSMITEREA EREDITAR A BOLILOR GENETICE

Cnd o anumit boal apare i se manifest la mai mult de un individ dintr-o familie, aceasta este un indiciu c boala respectiv poate fi una ereditar. Intr-o astfel de situaie trebuie analizat istoricul familial pentru a determina dac boala este ntr-adevr motenit i, dac aa este, pentru a stabili modul de transmitere. Aceast informaie poate fi apoi folosit pentru a face o predicie privind riscul de reapariie a bolii n generaiile urmtoare. Caracterele pot fi fie dominante, fie recesive. Un caracter dominant este transmis unui fiu sau unei fiice de la un singur printe.

Transmiterea autozomal dominant

Caracteristicile transmiterii autozomal dominante a unui caracter sunt:

Fiecare individ afectat are cel puin un printe bolnav (afectat);

Indivizii afectai care se cstoresc cu indivizi neafectai au un risc de 50% de transmitere a caracterului la fiecare dintre copii;

Fenotipul anormal apare n fiecare generaie (continuitate n succesiunea generaiilor);

Boala se manifest att la femei, ct i la brbai, iar alela mutant poate fi motenit i transmis cu o probabilitate egal de ctre ambele sexe;

Doi indivizi afectai (cu o boal care nu afecteaz capacitatea de reproducere) pot avea copii (fete i/sau biei) neafectai. Transmiterea autozomal recesiv

Caracterele recesive sunt transmise copiilor de ambii prini, chiar dac prinii pot prea perfect normali. Caracteristicile transmiterii autozomal recesive a unui caracter sunt: Un individ afectat poate avea prini neafectai (sntoi);

Riscul unui cuplu de indivizi normali i heterozigoi (A/a) de a avea un copil bolnav (a/a) este de 25% la fiecare sarcin;

Dac un bolnav (a/a) se cstorete cu o persoan sntoas, riscul de a avea copii bolnavi (fete i biei) este 0 dac aceasta este homozigot (A/A), sau 50% dac aceasta este heterozigot (A/a);

Toi copiii unui cuplu format din doi indivizi afectai (a/a) sunt afectai;

De regul, fenotipul anormal nu apare n fiecare generaie (discontinuitate n succesiunea generaiilor);

In pedigree-urile ce implic boli rare, prinii neafectai ai unui individ afectat pot fi nrudii consangvine. Genele de pe cromozomul X au un model distinctiv de transmitere la descendeni. Deoarece brbaii sunt hemizigoi, adic au n celulele lor o singur copie a cromozomului X, i deoarece cromozomul Y poart doar cteva gene (chiar dac acele cteva gene pe care le poart sunt adesea omologe cu gene plasate pe cromozomul X), mutaiile recesive se manifest n fenotipul brbailor. Uneori gena mutant este letal, aa cum este cea care cauzeaz distrofia muscular Duchenne.

Transmiterea dominant legat de X

Caracteristicile transmiterii dominante a unui caracter legat de X sunt:

Prinii sntoi vor avea copii sntoi;

Orice bolnav are (cel puin) un printe bolnav;

Riscul unei femei heterozigote bolnave (XAXn) de a avea copii bolnavi este de 50%, indiferent de sexul lor;

Brbaii bolnavi (XAY) vor avea toate fetele bolnave i toi bieii sntoi (transmiterea tat fiu este imposibil); ca urmare, frecvena femeilor bolnave este de dou ori mai mare dect a brbailor bolnavi.

Transmiterea recesiv legat de XCaracteristicile transmiterii recesive a unui caracter legat de X sunt:

Bolnavii sunt aproape exclusiv biei/brbai (care nu transmit ns boala);

Femeile heterozigote sunt (de obicei) neafectate i pot avea (indiferent de tipul de cstorie) biei bolnavi;

Alela mutant se transmite de la brbai afectai la femei sntoase i purttoare, i de la acestea la 1/2 dintre biei;

Fenotipul anormal nu este prezent n fiecare generaie; acesta apare discontinuu n succesiunea generaiilor;

O femeie sntoas, purttoare heterozigot a alelei mutante, i un brbat sntos, pot avea copii bolnavi, acetia fiind exclusiv biei;

Transmiterea tat fiu nu este posibil (deoarece fiul primete de la tat cromozomul Y).

Transmiterea legat de Y

Un caracter legat de Y se transmite de la tat tuturor fiilor si. Exist foarte puine caractere anormale (patologice) cu acest mod de transmitere. Un exemplu este o form de retinit pigmentar (retinitis pigmentosa are i forme cu transmitere autozomal i legat de X) care se transmite de la tat exclusiv la biei.

Transmiterea mitocondrial (pe cale matern)

Exist relative puine boli genetice umane cauzate de mutaii ale genelor mitocondriale dar, din cauza transmiterii lor pe cale matern, acestea au o model de ereditate foarte deosebit. Intr-un pedigree, principala caracteristic a transmiterii mitocondriale a unui caracter este aceea c toi copiii unei femei afectate vor moteni i vor manifesta boala. Dimpotriv, nici unul dintre copiii unui brbat bolnav de o boal cauzat de mutaia unei gene mitocondriale nu va moteni boala.

833.000

copii

17.000

decese perinatale

5165

anomalii cromozomiale

850.000

nou nscui vii

1.000.000

de produi de concepie

150.000

avorturi spontane

75.000

anomalii cromozomiale

39.000 trisomici

(3.510 trisomii 21)

1.849 aneuploidii ale cromozomilor sexului

(1427 biei; 422 fete)

13.500 monosomici X

12.750 triploizi

1.183 trisomii autozomale

(42 trisomii 13; 100 trisomii 18; 1041 trisomii 21)

4.500 tetraploizi

758 translocaii Robertsoniene echilibrate

5.250

cu alte aneuploidii

758 tranlocaii reciproce echilibrate

117 inversii

500 aberaii structurale neechilibrate

32