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GENETICA MEDICA DNA: 1. 2. 3. ACIDI NUCLEICI I CUI CONTENUTI SONO LE BASI AZOTATE Nel dna contenuta linformazione genetica Ha una struttura a doppia elica si trova nel nucleo della cellula I filamenti della doppia elica sono costituiti da una catena di nucleotidi formati da un acido deossibosio a 5 atomi 4. una base 5. una molecola di fosforo (P) Le basi si distinguono in purine: Adenina e Guanina formate da due anelli e pirimidine: Timina e Citosina formate da un anello. + URACILE IL GENOMA(complesso di geni in una cellula) UMANO 1. ogni singola cellula contiene 2 metri di DNA 2. organizzato in 46 cromosomi 3. numero stimato di geni:22000 4. composizione oltre 3 miliardi di basi AGCT 5. se stampate su un elenco telefonico occupano 150.000 pagine 6. il cambiamento di una singola lettera su 150.000 pu provocare una patologia. IL CONTENITORE DELLE INFORMAZIONI GENETICHE: IL CARIOTIPO Il cariotipo: insieme dei cromosomi di una determinata specie vivente Cromosoma: stato condensato del DNA 1. organizzato insieme a specifiche proteine 2. ogni cromosoma contiene migliaia di geni, lunit funzionale della informazione genetica Il cromosoma umano formato da due telomeri e un centromero. IL CARIOTIPO UMANO NORMALE E composto da: 1. 46 cromosomi divisi in 23 coppie 2. ogni coppia, un cromosoma di origine materna e uno paterna Il cariotipo maschile X, il cariotipo femminile Y CORREDO CROMOSOMICO UMANO E: DIPLOIDE: due copie di ciascun cromosoma n 46, presente in tutte le cellule dellorganismo APLOIDE: una copia di ciascun cromosoma n 23, corredo presente solo nelle cellule germinali. RELAZIONE TRA GENOTIPO E CONSANGUINEITA 1. Il genotipo di ogni individuo diverso da quello di tutti gli altri, a sola eccezione dei gemelli monoovulari 2. genitori e figli hanno il 50% del genotipo in comune 3. I fratelli, compresi i gemelli biovulari, hanno in media il 25/50% del genotipo in comune 4. Ad ogni generazione, la quantit di genotipo in comune si dimezza. DAL GENOTIPO AL FENOTIPO Fenotipo:linsieme delle caratteristiche, fisiche biochimiche e mentali di un individuo Genotipo:costituzione genetica di ogni singolo individuo. RAPPORTO TRA GENOTIPO E FENOTIPO. F=G+A F:fenotipo G:genotipo A:ambiente G+A=1 Lapporto di G ed A a F variabile. 1. Se A=0 avremo che F=G, ossia il fenotipo sar integralmente prodotto dal genotipo 2. Se G=0 il fenotipo sar prodotto totalmente dallambiente.

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In un genotipo in cui F=G (A=0) sar ereditato in base alle leggi di Mendel In un fenotipo in cui F=G+A sar ereditato in modo complesso Un fenotipo in cui F=A (G=0) non sar ereditato. Diverso genotipo non significa possedere geni diversi ma possedere diverse varianti dello stesso gene. VARIABILITA GENETICA 85% INTERIDIVIDUALE 10% INTERCONTINENTALE 5%INTERRAZIALE LE DUE FUNZIONI DEL GENOTIPO Manifestarsi nellindividuo attraverso il fenotipo Trasmettersi identico nelle nuove cellule dellindividuo e nella sua prole. CROMOSOMI E GENI Sui cromosomi di ogni individuo sono presenti i geni, ognuno in una specifica posizione (locus) Ogni gene determina direttamente o indirettamente uno o pi fenotipi I GENI COME UNITA FUNZIONALI DEL DNA Ogni gene che un tratto specifico di DNA capace di produrre RNAm Allinterno di ogni singolo gene si trovano strutture particolari come il promotore, gli esoni e gli introni. IL DNA UMANO:NON SOLO GENI Caratteristiche delle sequenze di DNA presenti nel menoma umano: Lunghezza- circa 3 miliardi di nucleotidi Percentuale del genoma umano che viene tradotto in proteine: 1,5% Percentuale del genoma che viene trascritto ma non tradotto 25%. DAL DNA ALLE PROTEINE Il DNA presente nel nucleo delle cellule contiene linformazione genetica per produrre le proteine Al momento necessario, viene prodotto il RNA messaggero, che ha il compito di trasportare linformazione genetica dal nucleo al citoplasma LRNA provvedera a produrre le proteine , che determineranno specifici fenotipi. STRUTTURA E FUNZIONE DI UN GENE Il gene una sequenza del DNA che codifica per una proteina Sono disposti in maniera lineare lungo i cromosomi in posizione fissa allinterno del DNA (locus) Nella coppia di cromosomi il gene che codifica pu presentarsi in due forme dette alleli Un genotipo formato da un promoter di 100 nucleotidi, segue una tripletta ATG le sequenze codificanti (esoni) e quelle non codificanti (introni) Segue una tripletta stop che segna la fine del gene Alle due estremit del gene si trovano triplette non tradotte. CODICE GENETICO letto a triplette o codoni (ognuno costituito da 3 basi) Ogni codone lega un aminoacido Gli aminoacidi snon 20 ma solo due codoni legano gli aminoacidi 3 codoni non legano aminoacidi e sono detti stop Il codice universale perch in tutti gli esseri viventi i codoni legano gli stessi aminoacidi Ha un segnale di inizio : tripletta ATG e uno di stop universale nei meccanismi di organizzazione, trascrizione traduzione. RNA formato da una sola catena di nucleotidi in cui luracile sostituisce la timina e lo zucchero il ribosio a 5 atomi di carbonio

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tRNA -gli RNA transfert sono 20 quanto gli aminoacidi, formato da una catena di nucleotidi,tutti gli aminoacidi eccetto due triptofano e la mietonina si legano a pi di un codone per cui la sua specificit non assoluta, hanno forma di un trifoglio. rRNA-gli RNA ribosomiali entrano nella struttura dei ribosomi insieme alle proteine, sono prodotti da una 40 di geni, nel citoplasma si dispongono a formare una catena polisomica su cui si dispone il mRNA per essere tradotto mRNA-gli RNA messaggero un filamento che porta linformazione genetica dal nucleo al citoplasma sulla catena polisomica, ognuno rappresenta la trascrizione di un unico gene, dopo la codificazione va incontro a tre modifiche.

DELLE PROTEINE attivazione trascrizione copiatura messaggio maturazione del mRNA traduzione del mRNA il gene viene attivato dallintervento di proteine la trascrizione avviane per lintervento di proteine, che attivano il gene per fargli produrre la quantit giusta di proteina lRNA polimerasi lenzima designato alla copiatura del messaggio; riconosce il gene che deve essere copiato per alcune sequenze di DNA una volta riconosciuto il gene si allinea ad esso, dopo lelicasi rompe i legami tra le basi, la doppia elica si apre e comincia la copiatura delle triplette fino a quella stop. Copiato il messaggio mRNA lascia il DNA, matura nel nucleo dopo viene veicolato nel citoplasma Si lega ad una subunit ribosomiale e comincia la traduzione Il tRNA cerca laminoacido corrispondente alla prima tripletta letta fino ad arrivare alla tripletta stop Gli aminoacidi trovati dal tRNA si legano con legami pesticidi fino a formare la proteina (SINTESI) IL RUOLO DELLE PROTEINE: Le proteine prodotte dai geni agiscono su un individuo determinando, insieme allambiente: Laspetto fisico Il metabolismo Le capacit cognitive La capacit di reagire a stimoli esterni. Tale ruolo esercitato attraverso 3 funzioni: Strutturale Ormonale Enzimatica I caratteri sono qualitativi (colore , forma) e quantitativi (peso, altezza) LUNIVERSALITA DEL CODICE GENETICO A;G;C;T; Il codice universale perch in tutti gli esseri viventi i codoni legano gli stessi aminoacidi universale nei meccanismi di organizzazione, trascrizione traduzione. LO STRATAGEMMA DEL CODICE GENETICO ? IL CODICE GENETICO SECONDO LETTER? IL MANTENIMENTO DELLA INFORMAZIONE GENETICA Le cellule di un organismo si moltiplicano sotto linfluenza di diversi stimoli (durante la crescita, a seguito di lesioni ecc) Ad ogni divisione cellulare corrisponde una duplicazione del DNA al termine della quale le cellule figlie devono possedere lo stesso patrimonio genetico della cellula madre

LA SINTESI 1. 2. 3. 4. 5.

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La capacit del DNA di trasmettere la informazione genetica legata alla sua propriet di duplicarsi e di distribuirsi in maniera identica nelle cellule figlie. COME FA IL DNA A RIMANERE SEMPRE UGUALE NELLE DIVISONI CELLULARI? Il DNA si duplica in maniera semiconservativa, ossia ogni cellula figlia conterr una catena ereditaria dalla cellula madre ed una di nuova formazione In tale modo nel corso della divisone cellulare,il DNA si trasmette sempre uguale a se stesso IL CICLO CELLULARE E LA DIVISIONE CELLULARE Quando la cellula conclude il suo ciclo vitale chiamato apoposi o morte programmata avviene la divisione cellulare. La cellula passa da uno stato di riposo alla divisione. Inizia cos un processo chiamato MITOSI la cellula somatica (morta) si duplica formando due cellule figlie con corredo genetico uguale. LA DIVISIONE CELLULARE HA DUE FASI: la intercinetica o preparazione e la divisione. LA INTERCINETICA costituita da GAP1 S GAP2 Gap1: nel nucleo vengono sintetizzati,proteine, nucleotidi, enzimi esoni, che sono da supporto al DNA. S (syntesis) avviene la duplicazione del DNA Gap2 avviene la sintesi totale del DNA. LA DIVISIONE MITOTICA: ha 5 fasi profase, metafase, anafase, telofase, interfase PROFASE: - i cetrioli si portano ai poli opposti della cellula, essa assume una forma ovalare. -I cromosomi si spiralizzano uniti a coppie nel centromero. -Questa fase termina con la scomparsa del nucleolo e la dissoluzione della membrana nucleare. METAFASE: -la cellula si allunga -i cromosomi si spiralizzano al massimo -si portano al centro della cellula formando una piastra equatoriale. Ogni cromosoma risulta legato ai due cetrioli mediante fibre dette fuso, altre fibre collegano i due cetrioli. -questa organizzazione si chiama apparato del fuso. ANAFASE: -per la contrazione del fuso, i cromosomi si portano verso i poli opposti della cellula -i cromosomi assumono forme differenti a V di J e forma lineare - alla fine ogni polo della cellula avr 46 cromosomi TELOFASE: -i cromosomi tornano a despiralizzarsi, ricompare il nucleolo e la membrana nucleare. INTERFASE (citodieresi?): -si divide la cellula -la membrana plasmatici comincia a invaginarsi e a fare una rottura grazie a proteine contrattili -si formano due cellule figlie con lo stesso patrimonio genetico. GREGORIO MENDELL 1822/1884 PREMESSA: 1. le leggi di Mendell sono valide per tutti gli organismi animali e vegetali a riproduzione sessuata 2. studiano la trasmissione di caratteri qualitativi (colore, forma) ma non quantitativi (peso, altezza) 3. sono state ottenute incrociando piante di pisello con diverse caratteristiche e si sono dimostrate valide per tutte le caratteristiche analizzate.

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SIMBOLOGIA: P=generazione parentale F1=prima generazione filiale F2=seconda generazione filiale. 1 legge di Mendell Incrociando tra di loro due individui puri che differiscono per un solo carattere nella F1si manifester una sola delle due varianti di tale carattere. Tale variante verr definita come dominante, mentre la variante che non si manifester verr definita come recessiva DAI FATTORI AI GENI -ogni carattere determinato da una coppia di geni, -ogni gene deputato alla produzione del colore dei semi di pisello presente in due varianti, giallo verde -ogni variante di un certo gene si chiama allele. GENI E ALLELI -due geni sono due sequenze diverse che producono due caratteri diversi (colore dei semi forma dei semi) -due alleli sono due varianti dello stesso gene che producono tipi diversi dello stesso carattere (colore giallo e verde) OMOZIGOTI DOMINANTI,OMOZIGOTI RECESIVI, ETEROZIGOTI. AA=omozigote dominate aa=omozigote recessivo Aa=eterozigote -si dice dominante un carattere capace di esprimersi anche quando presente in eterozigoti -si dice recessivo un carattere capace di esprimersi solo quamno presente solo in omozigosi. La 2 legge di Mendell Incrociando tra loro gli ibridi della F1 derivanti dallunione di individui che differiscono per un solo carattere si otterranno individui che presentano nuovamente entrambe i caratteri presenti nella generazione P, con un rapporto di 3:1. La 3 legge di Mendell (legge dellassorbimento indipendente) Si studiano i risultati degli incroci tra individui che differiscono non pi per uno ma per due o pi caratteri. LE 16 COMBINAZIONI DERIVANTI DA UN INCROCIO TRA INDIVIDUI DI IBRIDI DELLA F1 -lincrocio di due individui eterozigoti per due caratteri produrr le seguenti combinazioni: -9/16 dei figli mostrano due caratteri dominanti -3/16 mostrano un carattere dominante e uno recessivo -3/16 mostrano laltro carattere dominante e laltro recessivo -1/16 mostra i due caratteri recessivi. Questa legge dimostra che i caratteri si trasmettono indipendentemente luno dallaltro. PARTICOLARITA DELLE LEGGI DI MENDELL LA PENETRANZA Percentuale di individui eterozigoti per un allele dominante che manifestano nel fenotipo il carattere prodotto da quel gene. TIPI di penetranza: -completa 100% degli eterozigoti manifestano il carattere -incompleta meno del 100% degli eterozigoti manifestano il carattere. LA ESPRESSIVITA -diverso grado di manifestazione fenotipica di un gene dominante degli eterozigoti -differisce dalla penetranza in quanto tutti gli eterozigoti mostreranno una manifestazione del carattere ma con una intensita diversa nel fenotipo LA FENOCOPIA -Si intende la presenza di un fenotipo provocato da cause non genetiche che simula un fenotipo su base genetica.

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-i caratteri di questo genere non essendo determinati non si trasmetteranno alla prole e quindi non seguiranno le leggi di Mendel LA PLEIOTROPIA -Si intende la capacita di alcuni geni di produrre non uno ma pi caratteri -i caratteri in questione essendo determinati da un singolo gene non potranno trasmettersi indipendentemente luno dallaltro e pertanto costituiranno una eccezione alla III legge di Mendel ALLELIA MULTIPLA -presenza di pi di due varianti alleliche per ogni locus -in questo caso la combinazione delle diverse varianti alleliche potr determinare pi caratteri la cui trasmissione allinterno di una famiglia potrebbe apparentemente non seguire le leggi di Mendel. Un esempio sono i gruppi sanguigni: sistema A B 0 3 possibili alleli A B 0 A dominante su 0 B dominante su 0 A B codominati LA CODOMINANZA -Si indica la condizione in cui due alleli si manifestano entrambi nel fenotipo in quanto nessuno dei due risulta dominate sullaltro -essa una eccezione alla I legge di Mendel Esempio genotipo e fenotipo del sistema A B O e la trasmissione dei gruppi sanguigni nel sistema A B 0 ETEROGENEITA GENETICA -fenomeno per il quale uno stesso carattere pu essere prodotto da pi geni -numerose patologie umane quali la retinite pigmentosa o la sordit possono essere causate da geni diversi, alcuni a trasmissione dominate, altri recessiva, altri X-linked -in questo contesto risulta spesso difficile prevedere la trasmissione di una di queste patologie in una famiglia. EREDITA X-LINKED Y-LINKED -le leggi di Mendel sono state elaborate utilizzando le piante che non hanno un sesso maschile e femminile -nelluomo gli individui di sesso maschile e quelli femminile saranno geneticamente diversi per la presenza di cromosomi sessuali XX nelle donne XY negli uomini -i geni che si trovano sui cromosomi X e Y vengono trasmessi con modalit che non seguono le leggi di Mendel LA EREDITA MITOCONDRIALE - i mitocondri sono organuli cellulari destinati alla produzione di energia mediante il processo della fosforilazione ossidativa -i mitocondri presentano un proprio genoma contenete pochi geni specificatamente coinvolti nella fosforilazione ossidativa -poiche i mitocondri allatto della fecondazione sono trasferiti allo zigote solo dalla madre,i geni mitocondriali si trasmetteranno solo per parte della madre LE PATOLOGIE MITOCONDRIALI -alterazione di geni mitocondriali possono causare diversi tipi di patologie, prevalentemente di tipo neuromuscolare -le patologie mitocondriali saranno trasmesse solo dalle madri a tutti i figli (indipendentemente dal sesso); dei figli affetti solo le femmine continueranno a trasmettere la malattia . LE MUTAZIONI: DEFINIZIONE -sono cambi della normale sequenza o organizzazione del DNA in una cellula Possono colpire: -i cromosomi (alterazioni cromosomiche numeriche e strutturali)

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-singoli geni (delezioni o duplicazioni intrageniche) -una singola base del DNA (mutazioni puntiformi) SEDE DELLE MUTAZIONI -mutazioni germinali: -colpiscono le cellule germinali-spermatozoi o ovocellule -sono trasmissibile alla prole. Mutazioni somatiche: -colpiscono le cellule somatiche, ossia qualsiasi tipo di cellule del corpo escluse quelle germinali -non sono trasmissibili alla prole. IN CHE MODO UNA MUTAZIONE PUO MODIFICARE UN FENOTIPO? I geni mutanti possono andare incontro a due meccanismi: -perdita di funzione( assenza del prodotto proteico normale del gene) -acquisto di funzione (presenza di un nuovo prodotto proteico con funzioni diverse da quello originale) EFFETTI DELLE MUTAZIONI: Mutazioni letali: -provocano la morte del 100% dei portatori prima della pubert. Mutazioni subletali: -provocano la morte pi del 50% ma non del 100% dei portatori prima della pubert Mutazioni neutrali: -non modificano la salute dellindividuo in senso positivo o negativo. Mutazioni vantaggiose: -sono favorevoli per la specie aumentano la fitness riproduttiva dei portatori. Una mutazione pu avere effetto diverso in base allambiente in cui il portatore vive. CONCETTO DI MUTAZIONE VANTAGGIOSA -si dice vantaggiosa quando aumenta le possibilit di sopravvivenza di un individuo in un determinato ambiente e ne migliora la capacit produttiva -solo attraverso la riproduzione una mutazione vantaggiosa pu trasferirsi alla prole di un individuo e risultare favorevole alla specie. LE MUTAZIONI E EVOLUZIONI -le mutazioni hanno permesso levoluzione della specie attraverso la creazione di nuovi fenotipi capaci di aumentare le capacit di sopravvivenza e di riproduzione degli individui mutanti. -le diverse mutazioni sono risultate vantaggiose sempre in relazione allambiente in cui vivevano gli individui portatori MUTAZIONE VANTAGGIOSA IN BASE ALLAMBIENTE: LA TALASSEMIA - una patologia autosomica recessiva che produce allo stato omozigote una grave forma di anemia. -in tale condizione la mutazione letale. -allo stato eterozigote i portatori sono portatori sani, quindi non affetti dalla patologia -allo stato eterozigote la talassemia appare come una mutazione NEUTRA. La condizione di portatore sano, protegge dalle infezioni malariche Nelle regioni italiane in cui la malaria era endemica la condizione di eterozigote per talessemia ha rappresentato una mutazione vantaggiosa. TIPI DI MUTAZIONI PUNTIFORMI Mutazioni missenso -cambio di un singolo nucleotide di un codone con produzione di un diverso aminoacido Es: GAC- GAA=Asp- Glu -provocano il cambio di un solo aminoacido nella proteina prodotta -spesso sono prive di effetti fenotipici -possono alterare il fenotipo quando il cambio di aminoacido altera la struttura e la funzione della proteina. Mutazioni sinonime

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-cambio di un singolo nucleotide in un codone con produzione dello stesso aminoacido rispetto al codone originario Es: GGT- GGC= Ser- Ser -non provocano nessun cambiamento nella proteina prodotta sono prive di effetto fenotipico. Mutazioni non senso -cambio di un singolo nucleotide allinterno di un codone con la conseguente formazione di un codone di stop Es: TAT- TAA=Tyr- STOP -provocano la produzione di una proteina tronca per arresto del processo di traduzione. -sono sempre associate ad effetti fenotipici,conseguente la mancata produzione della proteina interessata. LE MUTAZIONI FRAMESHIFT -Consistono nella delezione o inserzione in una sequenza di DNA di un numero di basi diverso da 3 o da multiplo di tre -provocano uno scivolamento della cornice di lettura del gene , con sostituzione di tutti gli aminoacidi prodotti a valle della mutazione. CONSEGUENZE DELLE MUTAZIONI FRAMESHIFT -hanno sempre effetti fenotipici, sia per la mancanza di produzione della proteina originale che per la produzione di una nuova proteina che pu avere effetti dannosi -spesso provocano la creazione di codoni di stop, causando la produzione di proteine tronche. ORIGINE DELLE MUTAZIONI Mutazioni spontanee: -causate da errori nei processi di replicazione o riparazione del DNA -difficilmente prevenibili Mutazioni indotte: -causate dallazione di sostanze chimiche o agenti fisici -potenzialmente prevenibili. AGENTI MUTAGENI CHIMICI: acido nitroso, analoghi delle basi, farmaci, fumo, tinture per capelli, coloranti usati nellindustria alimentare FISICI: raggi x, raggi gamma, raggi UV non penetranti. IL CONSULTORIO GENETICO -la consulenza genetica un servizio con il quale i pazienti o il familiare, a rischio per una malattia che pu essere genetica, sono informati delle conseguenze di quella malattia, la probabilit di svilupparla e di trasmetterla e le modalit con le quali pu essere prevenuta o trattata. RISCHI DI PATOLOGIE SULLA POPOLAZIONE SU BASI GENETICHE -Aborto spontaneo:1/6 -morte neonatale: 1 su 150 -difetto congenito grave alla nascita:1 su 33 -ritardo mentale o fisico grave: 1 su 50 -tumore nella vita adulta: 1 su 4. CONSULENZA GENETICA OBBIETTIVI -diagnosi -individuazione dei portatori sani -selezione degli individui da sottoporre a test genetici pre e post natale -calcolo dei rischi di ricorrenza -prevenzione -trattamento -supporto di tipo psicologico per paziente e famigliari FASI DELLA CONSULENZA GENETICA -consulenza pre-test: raccolta anamnesi familiari; costruzione albero genealogico -test genetici di laboratorio: diagnosi

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-consulenza post test: comunicazione della diagnosi; calcolo del rischio di ricorrenza. CONSULTORIO GENETICO E I TEST GENETICI CONSULENZA PRE TEST: -identificazione di possibili test geneticiutili -informazione ai pazienti sui tipi di test suggeriti -scelta del paziente riguardo al sottoporsi o meno al test. CONSULENZA POST TEST: -comunicazione al paziente del risultato del test -suggerimenti per eventuali protocolli terapeutici o preventivi -supporto psicologico. CONSULENZE DI PARTICOLARI DIFFICOLTA DA UN PUNTO DI VISTA PSICOLOGICO -malattie X-linked recessive -patologie genetiche con alterazione del corredo sviluppo sessuale -diagnosi prenatale di feto malformato -diagnosi di aumento rischio di sviluppare un tumore familiare -diagnosi di Corea Huntigton IL PROBLEMA PSICOLOGICO NELLE MALATTIE x-LINKED RECESSIVE -la malattia trasmessa da una madre sana al figlio maschi che si ammala -a differenza delle malattie recessive la malattia non deriva da uno stato di portatore di entrambe i genitori -a differenza delle malattie dominanti il genitore che trasmette la malattia non ne affetto -conseguenti sensi di colpa materni LA CONSEGUENZA DELLA MALATTIA x-LINKED -la condizione di portatrice sana pu essere molto difficile da stabilire, e in caso di familiarit essenziale non aspettare una gravidanza in corso per svolgere dei test -in alcuni casi possono essere causate da mutazione de novo e manifestarsi in forma sporadica PROBLEMI PSICOLOGICI NELLE MALATTIE GENETICHE CON ALTERATO SVILUPPO SESSUALE -Numerose patologie genetiche causano alterazioni dello sviluppo sessuale (S. di Klinefelter, S. di Turner da sex-reverse) -bench meno gravi di altre patologie genetiche, queste causano importanti problemi psicologici relativi allidentit sessuale dellindividuo LA CONSULENZA NELLE ALTERAZIONI DELLO SVILUPPO SESSUALE -spiegare ai pazienti che in molti casi lunico reale segno clinico dato dalla sterilit e in altri casi la malattia risponde bene alle terapie ormonali -rassicurare il paziente della propria identit sessuale IL PROBLEMA PSICOLOGICO NELLA DIAGNOSI PRE-NATALE -a seguito di diagnosi pre-natale di handicap gnetico, la coppia deve scegliere se interrompere o meno la gravidanza -gravi ripercussioni psicologiche soprattutto sulla donna LA CONSULENZA NELLA DIAGNOSI PRE-NATALE -la consulenza in caso di diagnosi pre-natale non deve mai essere diretta -alla coppia va spiegato nei dettagli che tipo di patologia pu presentare il feto, evitando di ingrandire i problemi causati da alcune malattie ( es. anomalie dei cromosomi sessuali) -importante la consulenza psicologia prima e dopo la scelta della coppia PROBLEMI PSICOLOGICE NEI TEST DI SUSCETTIBILITA A TUMORI FAMILIARI -alcuni tumori familiari sono causati da geni che possono essere analizzati anche su pazienti ancora sani (es. cancro mammella e colon) -i familiari possono sapere se hanno ereditato o meno il gene di suscettibilit -problemi psicologici legati alla scoperta di una condizione di rischi aumentato LA CONSULENZA NEI TEST DI SUSCETTIBILITA AI TUMORI FAMILIARI -eseguire test su soggetti sani solo se in pazienti affetti della stessa famiglia sono state trovate mutazioni patogenetiche

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-spiegare bene prima e dopo i test che: la presenza di mutazione non equivale alla certezza di ammalarsi; la assenza di mutazione non equivale alla certezza di non ammalarsi PROBLEMI PSICOLOGICI LEGATI AL TEST PREDITTIVO PER LA COREA DI HUNTINGTON - una malattia incurabile a esordio tardivo -test genetici possono stabilire con certezza chi si ammaler della malattia anche molti anni prima della comparsa dei sintomi - gravissimi problemi psicologici dei soggetti che scoprono di possedere il gene della malattia LA CONSULENZA DELLA MALATTIA DI HUNTINGTON -verificare prima del test mediante lausilio di uno psicologo se analizzare o meno un determinato soggetto -organizzare il sostegno psicologico per i pazienti che scoprono di essere portatori del gene della malattia REAZIONI PSICOLOGICHE RISCONTRABILI IN SEDE DI CONSULENZA GENETICA -REAZIONI EMOTIVE: rabbia, ansia, negazione, vergogna, fatalismo, cambio della percezione di se, sensi di colpa parentali e di sopravvivenza REAZIONI ELABORATE: intellettualizzazione, razionalizzazione, ricerca di significati, cambio del ruolo sociale, cambio nella religiosit, paura della discriminazione umana e sociale. LE MALATTIE A TRASMISSIONE MENDILLIANA: AUTOSOMICHE DOMINANTI, RECESSIVE E XLINKED Malattie autosomiche dominanti: -sono quelle in cui allele mutato prevale su quello sano,ed pertanto dominante, -sia gli omozigoti dominanti che gli eterozigoti saranno affetti, mentre i sani saranno tutti omozigoti recessivi: omozigote dominante AA=malato omozigote recessivo aa= sano eterozigote Aa= malato MECCANISMI DI AZIONE DELLE MUTAZIONI DOMINANTI -UN ALLELE MUTATO, UNO NORMALE:PERCHE SI MANIFESTA QUELLO MUTATO? DIVERSI POSSIBILI MECCANISMI: -la mutazione porta alla formazione di una nuova proteina con funzione patologica (mutazione da acquisto di funzione) -lallele mutato produce una proteina che interferisce con lazione di quello normale (effetto dominante negativo) -la mutazione riduce della met il prodotto normale della coppia alleli, e questa quantit non sufficiente a svolgere le funzioni normali (aploinsufficenza) LA TRSMISSIONE DELLE PATOLOGIE AUTOSOMICHE DOMINANTI -Incrocio tra individuo sano e uno eterozigote affetto: 50% dei figli sani 50% figli malati -in ogni gravidanza il rischi rimane del 50% indipendentemente dallesito della gravidanza precedente ALBERI GENEALOGICI CON NTRASMISSIONE DI PATOLOGIE AUTOSOMICHE DOMINANTI -Gli affetti hanno di norma un genitore affetto -in media il 50% dei figli sar affetto -non vi salto di generazione ECCEZZIONI NELLA TRASMISSIONE DELLE PATOLOGIE AUTOSOMICHE DOMINANTI -la presenza di individui affetti in ogni generazione pu non manifestarsi a causa di: mutazioni de novo germinali insorgenza tardiva della malattia difetto di penetranza o espressivit dellallele patologico LINCROCIO DI DUE PAZIENTI AFFETTI

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-Lincrocio di due eterozigoti affetti produrr: 50% dei figli eterozigoti affetti 25% figli omozigoti affetti 255 figli sani NANISMO ACONDROPLASICO -trasmissione autosomica dominate a penetranza completa -incidenza 1/25.000 -7/8 dei casi risultati di nuove mutazioni -locus 4p 16 -gene FGFR 3 -mutazione 90% dei casi transizione G-A con cambio di una glicina in arginina (mutazione da acquisto di funzione) ALTRE MALATTIE A TRASMISSIONE AUTOSOMICHE DOMINANTI -Ipercolesterolemia familiare (1/500) Aumento del livello del colesterolo nel sangue Problemi cardiovascolari -rene policistico (1/1000) Formazione di cisti nei reni Progressiva diminuzione delle funzioni renali -neurofibromatosi di tipo I (1/3000) Tumori benigni multipli dei nervi a livello cutaneo -sindrome di Marfan (1/5000) Patologia del tessuto connettivo Disturbi cardiaci e dellapparato scheletrico MALATTIE A TRASMISSIONE AUTOSOMICA RECESSIVE -Sono quelle in cui lallele sano prevale su quello malato che quindi recessivo -saranno malati solo gli omozigoti recessivi gli omozigoti dominati saranno sani e gli eterozigoti saranno portatori sani: omozigote dominate AA=sano omozigote recessivo aa= malato eterozigote= portatore sano MECCANISMO DI AZIONE DELLE MUTAZIONI RECESSIVE -entrambi gli alleli sono mutati -non vi alcun tipo di prodotto proteico normale -negli eterozigoti un solo allele sufficiente a svolgere le funzioni richieste e non vi aploinsufficienza, si ha quindi la condizione di portatore sano DIAPOSITIVA SUL NUMERO DI PORTATORI SANI DI MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE LA TRASMISSIONE DELLE MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE -lincrocio di due portatori sani eterozigoti produrr: 25% figli sani 50% figli portatori sani 255 figli affetti ALBERI GENEALOGICI CON TRASMISSIONE DI MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE -una coppia di portatori sani avr un rischio del 25% di avere figli malati -in genere presente il salto di generazione -frequente riscontro di consanguineit dei genitori FIBROSI CISTICA -alterazione delle secrezioni di ioni cloro in diversi tessuti -patologie respiratorie e di malaassorbimento -incidenza degli affetti: 1/2500 -incidenza dei portatori sani:1/25 -locus: 7q13

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-gene: CFTR --oltre 900 mutazioni diverse una delle quali (delta F508) responsabile del 70% dei casi ALTRE MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE -emocromatosi ereditaria (1/350-1/2000) Accumulo di ferro nellorganismo Danni a carico di fegato e pancreas e cuore -anemia falciforme (1/400-1/600 afroamericani) Anemia cronica con tipiche deformazioni degli eritrociti -sordit bilaterale ( 1/1.1700) -atrofia muscolare spinale (1/10.000) Morte di motoneuroni del midollo spinale Paralisi progressiva con et di esordio e gravi variabili -albinismo (1/30.000) LE MALATTIE A TRASMISSIONE X-LINKED -provocati da geni situati sul cromosoma X -forme dominanti trasmesse con modalit simil-autosomica -forme recessive trasmesse con eredit diaginica, ossia: affetti solo i maschi femmine sono portatrici sane LA TRSMISSIONE DELLE MALATTIE X-LINKED RECESSIVE -Lincrocio di una femmina portatrice sana con un maschio sano produrr: 50% maschi sani 50% maschi malati 50% femmine portatrici sane 50% femmine sane MECCANISMO DIA ZIONE DELLE MUTAZIONI X-LINKED RECESSIVE -si manifestano solo nei maschi in quanto le femmine possiedono una seconda copia normale del gene mutato sul secondo cromosoma X e sono quindi portatrici -le donne possono essere affette se figli di un affetto e una portatrice -in particolari condizioni la patologia in una donna pu essere causata dalla inattivazione dellallele normale ALBERI GENEALOGICI CON TRASMISSIONE DI X-LINKED RECESSIVE -affetti solo maschi -i maschi affetti hanno sempre figli sani -presente salto di generazione DISTROFIA DI DUCHENNE (DMD) -Distrofia muscolare con paralisi progressiva -incidenza.1/7000 nati -locus Xp21 -gene: DMD produce la distrofina, il pi lungo gene umano conosciuto -mutazioni: 68% delezione intragenica ALTRE MALATTIE A TRASMISSIONE X-LINKED RECESIVE -emofilia (1/10.000 maschi) Carenza di fattori della coagulazione Presenza di gravi emorragie -daltonismo( 8%dei maschi, 0,4% delle femmine) Cecit parziale ai colori rosso e verde -favismo (deficit di G6PD) (frequenza fino al 5-10%) Ipersensibilit alle fave Gravi crisi emolitiche -insensibilit agli androgeni (1/10,000 maschi) Incapacit di utilizzare gli ormoni mascolinizzanti Sviluppo di un fenotipo femminile con cariotipo maschile

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LE MELATTIE DA ESPANSIONE A TRIPLETTE Patologie caratterizzate a livello molecolare da un aumento del numero di ripetizione di specifiche triplette di DNA localizzate in geni specifici. IL MECCANISMO DELLE ESPANSIONI A TRIPLETTE: diapositiva MUTAZIONI DINAMICHE -Le ripetizioni trinucleotidiche sono instabili, con un progressivo aumento della possibilit della loro espansione -Questa instabilit genetica viene definita con il termine di mutazione dinamica ANTICIPAZIONE -Fenomeno in cui il grado o la penetranza di una malattia aumenta ad ogni generazione successiva -legato al progressivo espandersi delle triplette nelle cellule germinali LA SINDROME DI MARTIN BELL -clinica: ritardo mentale, dismorfismi, macroorchidismo -incidenza: 1/3500-5000 maschi -gene: FMR1 (fragile X mental retardation 1) -locus: Xq27.3 -meccanismo di mutazione: espansione della tripletta CGG oltre i 230 repeats con mutilazione del promotore (99%) delezione o mutazione puntiforme di FMR 1 (1%) DIAPOSITIVA MOTIVI DI RICHIESTA PER I TEST DI X FRAGILE -ritardo mentale -difficolt di apprendimento -ritardo di sviluppo psicomotorio -comportamenti simil-autistici -iperattivit -familiarit per la malattia. DISTROFIA MIOTONICA -trasmissione: autosomica dominante -clinica: miotonia, distrofia muscolare, cataratta, atrofia testicolare, difetti di conduzione cardiaca -incidenza: 1/8000 -locus: 19q13 -gene:DMPK -Meccanismo di mutazione: espansione della tripletta CTG oltre i 37 repeats DIAPOSITIVA COREA DI HUNTINGTON -Trasmissione:autosomica dominante -incidenza: 7:100.000 (popolazione caucasiche) -clinica: alterazioni motorie, cognitive e psichiatriche -insorgenza: 35-44 anni -sopravvivenza: 15-18 anni (morte in media a 55 anni) ALTERAZIONI ENCEFALICHE DELLA COREA DI HUNTINGTON -degenarazione neuronale nella corteccia centrale, nel nucleo caudato e nel putamen -accumulo nei neuroni di materia granulare e filamentoso (neuronal intranuclear inclusion NII) -negli stadi terminali perdita del 25% della massa encefalica COREA DI HUNTINGTON : BASI MOLECOLARI -gene IT 15 (4p16) -proteina: huntingtina (espressione ubiquitaria) --meccanismo di mutazione: espansione della tripletta CAG nel primo esone da 36 a 121 repeats (v.n 15-35)

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numero di repeats correlato allet di insorgenza ma non alla severit dei sintomi anticipazione legata alla trasmissione dellallele paterno IL PROBLEMA NELLA CONSULENZA DELLA COREA DI HUNTINGTON -allesordio della malattia il paziente ha figli gi adulti -ogni figlio ha il 50% di possibilit di ereditare la malattia -ogni figlio conosce per esperienza il decorso della malattia -la malattia non curabile -i test genetici possono indicare con certezza chi erediter la malattia -gravi problemi psicologici CONCLUSIONI -le malattie ad espansione a tripletta si discostano dalle malattie monogenetiche classiche per la variabilit della mutazione e della gravit, ed et di insorgenza della malattia -le problematiche legate alla consulenza di alcune di queste patologie richiedono un opportune supporto psicologico per il paziente e per le loro famiglie. LE PATOLOGIE DA ALTERAZIONE NUMERICA DEI CROMOSOMI Le malattie genetiche: -cromosomiche: numeriche strutturali -monogenetiche mendelliane: autosomiche dominanti autosomiche recessive X-linked -da espansione a tripletta Multifattoriali Mitocondriali ALTERAZIONI CROMISOMICHE NUMERICHE -sono quelli in cui il numero dei cromosomi diverso dal numero diploide di 46 per perdita o aggiunta di uno o pi cromosomi del cariotipo LE POLIPLOIDE -corredo poliploide Tre copie (triploida) o quattro copie (tetraploida) di ciascun cromosoma n. 69 o 92 Incompatibile con la vita si trova nei feti abortiti ANEUPLOIDIA -presenza di un numero di cromosomi diverso da quello diploide per presenza di copie in eccesso o in difetto di singoli cromosomi Trisomia 3 copie di un cromosoma Tetrasomia 4 copie di un cromosoma Monosomia 1 copia di un cromosoma Nullisomia nessuna copia di un cromosoma ANOMALIE CROMOSOMICHE IN MOSAICO -presenza nello stesso individuo di cellule con cariotipo normale insieme a cellule con anomalia cromosomica -derivano da un processo di non disgiunzione mitotico ai primi stadi di vita dellembrione -la gravit dei sintomi dipende dalla precocit della non disgiunzione e quindi dal numero di cellule aneuploidi LA SINDROME DI DOWN (trisomia 21) -1/ 600-700 NATI (Maggiore nelle donne con et minore 35 anni) -ritardo di crescita -ritardo mentale -cardiopatie -ipotonia muscolare -maschi sterili

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-rima palpebrale obliqua -bocca piccola -lingua grossa e sporgente -principali problemi di salute: cardiopatie deficit immunitario LEVOLUZIONE DELLA SINDROME DI DOWN -sopravvivenza attuale:55 anni -aumentato il rischio di leucemie e morbo di alzaimer -possibilit con opportuni stimoli di inserimento nella vita sociale TRISOMIA 13 SINDROME DI PATAU -1/20.000 nati -gravo ritardo mentale -cardiopatie -labiopalatoschisi -ciclopia -polidattilia TRISOMIA 18 SINDROME DI EDWARDS -1/7.500 nati -pi colpito il sesso femminile(3/1) -ritardo di crescita -ritardo mentale -cardiopatie -sindattilia -morte nei primi mesi LE ANOMALIE NUMERICHE DEI CROMOSOMI SESSUALI Monosomia X (45,X) sindrome di Turner: -cariotipo spesso in mosaico -1/8.000 nati vivi (1/200 di tutte le gravidanze, ma nella maggior parte dei casi con aborto spontaneo) -bassa statura, infantilismo dei genitali, amenorrea -cardiopatie, rene a ferro di cavallo,macchie cutanee, pterigium colli, torace a scudo -riscontro alla pubert LA SINDROME DI KLINEFELTER -sterilit -altezza >1,75 cm -ginecomastia -genitali esterni poco sviluppati -altri caratteri sessuali secondari di tipo femminile -riscontro a seguito di sterilit -incidenza 1/1000 nati (1/500maschi) -si riscontra nel 15-20% dei pazienti con azoospermia -provoca la perdita delle cellule germinali dopo la pubert I MASCHI 47, XYY -frequenza 1/1000 nati -clinica: _altezza superiore alla media _solo raramente infertilit _sviluppo psichico normale -in genere riscontro casuale LE FEMMINE 47, XXX -frequenza 1/1000 nati -clinica:

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_a volte alterazione del ciclo mestruale _menopausa precoce _in genere riscontro casuale LA RIPRODUZIONE UMANA GAMETE MASCHILE: spermatozoo GAMETE FEMMINILE:ovocellula La riproduzione avviene con lunione tra i due gameti entrambe cellule apolidi, lo zigote risultante sar diploide LE FASI DELLA RIPRODUZIONE UMANA Corteggiamento Rapporto sessuale Fusione dei gameti Sviluppo dellembrione CARATTERI SESUALI PRIMARI In base al sesso dellembrione determinato dai cromosomi X o Y si svilupperanno i caratteri sessuali primari=genitali interni. GONADE INDIFFERENZIATA nella cavit addominale dellembrione sono gi presenti i gonadi indifferenziati: i dotti di Muller originano gonadi femminili, i dotti di Wolff originano gonadi maschili, i dotti non necessari degenereranno e gli altri si svilupperanno grazie a un meccanismo di tipo ormonale che innescano la produzione di gonadi o delluno o dellaltro dando origine al fenotipo sessuale. I CARATTERI SESSUALI SECONDARI In seguito si svilupperanno i caratteri sessuali secondari=genitali esterni, voce, distribuzione delladipe ecc, la cui maturazione terminer nella pubert. LA DETERMINAZIONE CROMOSOMICA DEL SESSO Il padre ha un cromosoma X e uno Y, la madre due X. I maschi ricevono un cromosoma X dalla madre e Y dal padre, le femmine ricevono un cromosoma X dalla madre e dal padre. Gli androgeni maschili sono 46 XY gli estrogeni femminili sono 46 XX I CROMOSOMI SESSUALI E LA STATURA Due copie di cromosomi SHOX formano statura normale Una copia di cromosomi SHOX statura bassa, sindrome di Turner cariotipo 45 X Tre copie di cromosomi SHOX statura alta, sindrome di Klinefelter SINDROME DI SEX-REVERSE E causato dalla delezione, mutazione del gene SRY o dal suo spostamento durante il CROSSING-OVER sul cromosoma X, questo gene determina il differenziamento in senso maschile in quanto codifica la proteina per la formazione dei testicoli e del testosterone, degenerano i dotti di Muller in favore dei dotti di Wolff, in queste patologie il cariotipo e fenotipo non coincidono 46XX SRY+ Cariotipo: femminile, fenotipo maschile Causato: trasferimento del gene SRY su X durante il crossing-over Clinica: infertilit per assenza di spermatozoi SINDROME DI SWEYER Cariotipo: 46XY SRY- maschile, fenotipo femminile Causato: dalla delezione mutazione del gene SRY Clinica: fenotipo femminile per non produzione di testosterone; gonade indifferenziata SINDROME DA INSENSIBILITA AGLI ANDROGENI Cariotipo: 46 XY SRY- fenotipo femminile Clinica: fenotipo femminile con organi sessuali interni maschili in quanto mancano i recettori degli androgeni.

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LA DIAGNOSI PRE-NATALE INCIDENZA DELLA PATOLOGIA GENETICA ALLA NASCITA: malformazione -2% dei ricoveri pediatrici -39% dei ricoveri pediatri intensivi -6% dovute ad anomalie cromosomiche Morti perinatali -48% per cause genetiche Aborti -60% su basi genetiche, 50% ha anomalie cromosomiche DIAGNOSI PRE-NATALE Insieme di tecniche invasive e non invasive finalizzate alla identificazione di una patologia del feto prima della nascita MULTIDISCIPLINARIETA DELLA DIAGNOSTICA PRE-NATALE -la diagnosi prevede la collaborazione di competenze ostetriche e genetiche (idealmente anche psicologiche) -una fase fondamentale rappresentata dalla consulenza genetica che precede e segue la diagnosi CONSULENZA PRE-DIAGNOSTICA Serve ad illustrare alla coppia le possibili tecniche di diagnosi cui possibile sottoporsi con i relativi rapporti rischio beneficio RISCHI DI SPECIE -Il 3% dei nati presenta un handicap con componente genetica -questo valore il rischio minimo che ogni coppia presenta al momento della scelta riproduttiva -la consulenza genetica deve stabilire se una coppia ha un rischio uguale o superiore al rischio di specie INDICAZIONE ALLA DIAGNOSI PRE-NATALE -et materna >35 anni -precedente figlio con anomalia cromosomica -presenza di anomalia cromosomica bilanciata dai due genitori (es.traslocazione) -aborti ricorrenti ALTRE INDICAZIONI -Gravidanze a rischio per malattie monogenetiche autosomiche dominanti, recessive o X-linked -difetti del tubo neurale -motivazioni psicologiche TECNICHE INVASIVE E NON INVASIVE Invasive: -amniocentesi: prelievo dal liquido amniotico alla 16-19 settimana, rischio di aborto 0,5/1% -villocentesi: prelievo di villi coriali alla 10 sett., rischio di aborto 2-3%, rischio di falsi -funicolocentesi:prelievo di sangue fetale dal cordone ombelicale in 18-22 sett., rischio di aborto 3% Non Invasive: -ecografia -test sierologici su sangue materno RAPPORTO RISCHIO-BENEFICIO -Le invasive vanno utilizzate solo quando il rischio di patologia genetica del nascituro superiore al rischio di aborto a seguito della stessa procedura diagnostica -le non invasive possono essere utilizzate in ogni gravidanza CONSULENZA POST-DIAGNOSI -Serve ad illustrare alla coppi i dati ottenuti, spiegando quali patologie potrebbe avere il nascituro

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-la scelta della coppi di interrompere la gravidanza fortemente influenzata dal tipo di consulenza post-diagnosi ricevuta ANALISI NON INVASIVE A TRIPLO-TEST -esame sierologico alla 15 settimana basato sulla misurazione di tre ormoni (AFP, HCG,UE3) i cui valori cambiano nelle madri di bambini con patologie genetiche -questa analisi permette di passare dal calcolo del rischio generico di una gravidanza a quello specifico di una determinata gestante TRITEST POSITIVO O NEGATIVO Positivo: -valore di rischio superiore a 1:250 -si suggerisce una amniocentesi Negativo: -valore di rischio inferiore a 1:250 -lamniocentesi non consigliata CRITERI DI VALUTAZIONE DI UNO SCREENING -Veri positivi:soggetti affetti risultati positivi allo screening -Falsi positivi: soggetti sani risultati positivi allo screening -Veri negativi: soggetti sani risultati negativi allo screening -Falsi negativi: soggetti affetti risultati negativi allo screening PERCORSO IDEALE DELLA DIAGNOSI PRE-NATALE CONSULENZA: -rischio normale:tritest +ecografia, se positivo oK se negativo si effettua la amniocentesi se normale oK altrimenti se c una patologia si fa una consulenza -rischio aumentato: amniocentesi se normale ok, altrimenti si fa una consulenza. SVILUPPO DEL CANCRO Alterazione del corretto bilancio tra: -stimolo alla proliferazione cellulare -morte cellulare programmata=apoposi -una cellula cancerosa una cellula somatica che reca mutazioni accumulate in diversi geni le quali causano una perdita di controllo nella proliferazione cellulare ANOMALIE CROMOSOMICHE NEL CANCRO: GENI COINVOLTI NELLO SVILUPPO DI UN TUMORE -oncogenesi -geni oncosoppressori -geni mutatori (riparatori) ONCOGENESI -circa 80 geni producono proteine che inducono la proliferazione cellulare -nella loro forma normale (proto-oncogeni)funzionano prevalentemente nella vita embrionale o in tessuti in cui richiesta una intensa proliferazione cellulare -a seguito di mutazioni possono attivarsi in modo incontrollato dando luogo a proliferazioni tumorali -gli oncogeni tumorali sono dominanti PRODOTTI DEGLI ONCOGENI Fattori di crescita: -stimolano la proliferazione cellulare Proteine chinasiche: -attivano la parte interna dei recettori di membrana Proteine non-chinasiche -attivano la parte esterna dei ricettori di membrana Proteine G: -trasferiscono il segnale dalla membrana al nucleo

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Proteine nucleari --agiscono nel nucleo promuovendo la duplicazione del DNA ATTIVAZIONE DEGLI ONCOGENI Mutazioni puntiformi: -alterata funzione di una proteina Trisomie: -amplificazione genica Traslocazioni -disgregolazione della attivit del gene Inserzioni virali Alterato imprinting GENI ONCOSOPPRESSORI Bloccano la ploriferazione cellulare, il loro prodotto proteico pu indurre: -apoptosi (morte programmata) -adesione cellulare -blocco del ciclo cellulare -blocco della attivit di proteine prodotte da oncogeni Il pi importante dei geni oncosoppressori p53 definito come sentinella del genoma (stampare diapoisitiva) GENI MUTATORI O (RIPARATORI) -intervengono nella riparazione del DNA a seguito di danni provocati da sostanze chimiche o fisiche -quando sono a loro volta mutati non riescono pi a riparare i danni indotti nel DNA -i geni riparatori mutati sono recessivi Esempio: xeroderma pigmentoso TUMORI EREDITARI E NON EREDITARI Tumori ereditari: -sono circa il 5-10% , il soggetto eredita una mutazione germinale e subisce una seconda mutazione a livello somatico. Trasmette la predisposizione al cancro Tumori non ereditari -il soggetto subisce due mutazioni entrambe a livello somatico. Non trasmette la predisposizione al cancro. IL MODELLO DEL DOPPIO COLPO Il tumore si manifesta a seguito di due mutazioni successive IPOTESI DEI DUE COLPI (KNUDSON).. PREDISPOSIZIONE AL CANCRO La predisposizione al cancro ereditata in modo mendelliano come un carattere autosomico dominante CARATTERISTICHE DEI TUMORI EREDITARI -insorgenza precoce -frequente associazioni di pi neoplasie -presenza di molti membri affetti della famiglia con trasmissione diretta (autosomica dominante ad alta penetranza) TUMORI EREDITARI:COLON Caratterizzato da due forme: -carcinoma poliposico familiare del colon (FAP) -carcinoma colonrettale ereditario non poliposico(HNPCC) FAP: -presenza di centinaia o migliaia di polipi intestinali, uno dei quali pu diventare maligno -incidenza 1:10.000 -insorgenza intorno ai 30 aa (cancro intorno ai 45) Gene: APC

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Funzione:oncosoppressore Locus:5q12 Mutazioni:oltre 200 Numerosi altri geni sono coinvolti nella progressione della patologia da poliposi a carcinoma CARCINOMA FAMILIARE COLONRETTALE EREDITARIO NON POLIPOSICO Forma sporadica: -neoplasia pi frequente nel tratto intestinale -legata al tipo di alimentazione Forma familiare (HNPCC) -incidenza circa 40 casi ogni 100.000 persone -geni implicati: del Mismatch Repair (riparatori) CARCINOMA DELLA MAMMELLA Incidenza: 1/10 1/20 Entro i 50 anni: 1/50 Forme familiari: -6/19%dei casi -casi multipli nella stessa famiglia -et precoce di insorgenza -bilateralit -associazione con altri tumori (ovaie) Geni coinvolti: BRCA1 17q12 BRCA2 13q12 Agiscono come oncoopressori e riparatori allo stesso tempo. Possibili profilassi: aumentata sorveglianza (mammografie periodiche), mastectomia (asportazione del seno con ricostruzione), ooforectomia (asportazione delle ovaie che riduce del 90% il rischio) TEST GENETICI PER MUTAZIONI RESPONSABILI DI TUMORI EREDITARI Chi dovrebbe sottoporsi? -soggetti gi affetti appartenenti a famiglie in cui sia presente una forma di tumore ereditario -collaterali ancora sani di pazienti affetti gi diagnosticati come portatori di mutazione Quando dovrebbe essere svolto il test? -solo dopo opportuna consulenza A che serve sottoporsi al test? -a escludere la presenza di una aumentata suscettibilit -ad organizzare le possibili forme di profilassi nei portatori di mutazione PROFILASSI NEI PORTATORI DI MUTAZIONI PREDISPONENTI AL CANCRO AL COLON -esami endoscopici -biopsie di eventuali polipi -rimozione dei polipi sospetti LA PROBLEMATICA PSICOLOGICA NEI TUMORI EREDITARI -sulla base di una familiarit alcuni soggetti sanno di avere un aumentato rischio -sono disponibili test genetici che permettono di individuare chi ha ereditato il gene di predisposizione -conseguenze psicologiche perch una volta affrontato il test il paziente sano si trova nella condizione di poter sviluppare la malattia. LE PATOLOGIE A EREDITA MULTIFATTORIALE Importanza della componente genetica: -gemelli monoovulari DNA condiviso, ambiente condiviso -gemelli bioculari 25-50% DNA condiviso, ambiente condiviso -fratelli 25-50% DNA condiviso, ambiente parzialmente condiviso Importanza della componente ambientale: -studi sulla adozione, componente ambientale senza quella genetica. ESEMPI:

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-malattie cardiovascolari -tumori -diabete -asma -malattie di interresse neuro-psico-comportamentale (depressione, autismo, schizofrenia, anoressia, bulimia ecc) IL FENOTIPO NELLE MALATTIE MULTIFATTORIALI -non dato solo dalla presenza o assenza della malattia, ma da : et di insorgenza gravit dei sintomi risposta alla terapia LA TRASMISSIONE -le malattie non sono ereditate in modo mendelliano -i singoli geni che determinano la suscettibilit sono ereditati in modo mendeliano ma conferiscono solo un diverso rischio individuale a sviluppare la patologia I GENI DELLE PATOLOGIA MULTIFATTORIALI -coinvolti sempre diversi geni -ogni singolo gene pu essere implicato in diverse patologie -le varianti che si riscontrano nei pazienti non sono mutazioni ma polimorfismi: mutazioni-prevalenza inferiore al 1%, causano direttamente patologie polimorfismi (presenza in una popolazione di due o pi alleli di un locus con frequenza uguale o superiore al 1%)-prevalenza superiore al 1% , non causano direttamente patologie, ma regolano la suscettibilit dellindividuo. ALTERAZIONI CROMOSOMICHE STRUTTURALI DELEZIONE -rottura terminale o interstiziale di un cromosoma con perdita di un frammento -il fenotipo dipende da quanti e quali geni sono stati persi SINDROME DEL CRI-DU-CHAT (delezione cromosoma 5p) 1/15.000-50.000 nati Faccia a luna piena (Pierrot) Ritardo mentale e crescita Ipotonia Cardiopatie Pianto simile al miagolio di gatto TRASLOCAZIONE -doppia rottura di due cromosomi con conseguente scambio genetico -fenotipo in genere normale a meno che un gene non venga coinvolto dai punti di rottura -frequenza: 1/600 TRASMISSIONE DI UNA TRASLOCAZIONE BILANCIATA TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA -coinvolge sempre due cromosomi acrocentrici -porta alla formazione di un cariotipo apparentemente a 45 cromosomi ma con materiale genetico normale -i portatori sono fenotipicamente normali -fequenza 1/1000 Esempio di traslocazione robertsoniana dei cromosomi 13 e 15 TRASMISSIONE DI UNA TRASLOCAZIONE ROBETSONIANA

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TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA INTERESSANTE LA STESSA COPPIA CROMOSOMICA INVERSIONE -doppia rottura su un cromosoma con rotazione di 180 del frammento di due tipi: pericentrica: punti di rottura nei due bracci paracentrica: punti di rottura nello stesso braccio esempio di inversione: ISOCROMOSOMA -divisione in senso orizzontale anzich verticali dei cromatidi -la duplicazione dei cromatidi da luogo a cromosomi con braccia lunghe e corte identiche Un esempio di isocromosoma:. CROMOSOMA AD ANELLO -rottura delle estremit telomeriche del cromosoma con ricongiungimento del braccio lungo con quello corto -gli anelli tendono ad essere instabili ed essere persi nelle mitosi successive Esempio di cromosoma ad anello:. I TEST GENETICI Complesso di indagini volte: -identificazione, prima e dopo la nascita di anomalie genetiche responsabili di malattie -alla tipizzazione di regioni del DNA che permettono di identificare ciascun individuo in base alla propria costituzione genetica COMPONENTI ESSENZIALI DEI TEST GENETICI -consulenza pre-test-informazione -analisi di laboratorio -consulenza post-test-interpretazione dei risultati TEST GENETICI:CONSULENZA La consulenza genetica deve essere parte integrante sia nellindagine pre-natale che postnatale TEST GENETICI:ANALISI DI LABORATORIO Tecniche capaci di evidenziare la presenza di alterazioni del patrimonio genetico di un individuo a livello dei cromosomi o dei singoli geni e di correlare tali alterazioni a specifiche patologie su base genetica ANALISI DI LABORATORIO: CLASSIFICAZIONI -citogenetiche (o cromosomiche) Permettono di evidenziare alterazioni nel numero o nella struttura del cariotipo di un individuo responsabili di patologie cromosomiche -analisi molecolari Evidenziano mutazioni di singoli geni responsabili di malattie mendeliane, espansioni a triplette, e malattie mitocondriali Il cariotipo permette di fare una sola analisi per diverse patologie Analisi molecolare una sola analisi per una sola patologia ESTRAZIONE DEL DNA. CAMPIONI UTILIZZABILI PER UNA ANALISI MOLECOLARE -una goccia di sangue -saliva -sperma -urine e feci

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-un capello -fossili -mummie ESTRAZIONE DEL DNA DALLA MUCOSA BUCCALE.. CLASSIFICAZIONE DEI TEST GENETICI -diagnostici -screening -presintomatici o preclinici -predittivi di suscettibilit genetica -farmacogenetici I DIAGNOSTICI -consentono di stabilire o confermare una diagnosi ed individuare i portatori sani -possono essere effettuati pre-natale e post-natale TEST GENETICI- DIAGNOSI Occorre conoscere in modo approfondito: -la malattia che si sta analizzando -la natura della mutazione -le caratteristiche del test che si sta utilizzando Sindrome di Down, Sindrome X fragile:Southern Blot, DMD:multiplex PCR TEST GENETICI SCREENING -svolti per diagnosticare precocemente in una popolazione, genotipi associati ad una malattia specifica -scopo di prevenire o ridurre linsorgenza di una malattia in una popolazione TEST PRESINTOMATICI E PRECLINICI -identificano in un soggetto asintomatico una mutazione che porta inevitabilmente alla comparsa di una malattia nel corso della vita -possono essere effettuati in epoca pre o post natale Corea di Huntington TEST PREDITTIVI DI SUSCETTIBILITA GENETICA -individuano genotipi che predispongono ad un aumentato rischio di sviluppare una specifica patologia se esposti a fattori ambientali o altri fattori genetici scatenanti I TEST GENETICI PER I TUMORI EREDITARI Affinit con altri test predittivi: -la presenza di una mutazione non da la certezza dello sviluppo di una patologia -lassenza di una mutazione non da la certezza che la malattia non si manifester Differenza con altri test predittivi: -la mutazione di un singolo gene sufficiente per conferire un rischio aumentato -sono utilizzabili nella pratica clinica TEST GENETICI FARMACOGENETICI -finalizzati a identificare variazioni di sequenze di DNA con lo scopo di predire la risposta individuale ai farmaci in termini di efficacia, interazione tra molecole e rischio relativo ad eventi avversi PECULIARITA DEI TEST GENETICI -forniscono dati biologici non solo della persona sottoposta ad analisi, ma anche della sua famiglia -sono immodificabili -possono predire il rischio futuro di sviluppare la malattia NUOVI PROBLEMI E CONFLITTI LEGATI AI TEST GENETICI -i dati forniti dai test obbligano a sviluppare un nuovo concetto: dal diritto alla salute al diritto di privacy genetica -i risultati non devono essere utilizzati per discriminare socialmente, economicamente professionalmente gli individui

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RISCHI CONNESSI ALLA VIOLAZIONE DELLA PRIVACY GENETICA -Richiesta di dati genetici da parte di: compagnie assicurative datori di lavoro banche -discriminazioni di portatori di geni predisponesti a malattie croniche CONCLUSIONI -luso di alcuni test soprattutto i predittivi va limitato a: situazioni in cui il test di reale utilit per il paziente -contesti in cui il test e la opportuna consulenza siano svolte da personale qualificati in strutture autorizzate Per nessun motivo i test possono essere divulgati senza la espressa volont del paziente e dei loro familiari LA GAMETOGENESI Processo che comincia durante la pubert e termina con la morte dellindividuo. Gli spermatozoi si originano dagli spermatogoni -Spermatogoni per mitosi si dividono e si differenziano in spermatociti di I ordine -avviene la prima meiosi che danno origine a spermatociti di II ordine -nella seconda meiosi si avranno i spermatidi che per differenziazione si creeranno gli spermatozoi Lo spermatozoo formato da -testa -corpo -coda I GENI DELLA SPERMATOGENESI Ognuna delle diverse fasi regolata da una serie di geni la cui attivit fondamentale per permettere una corretta produzione ed attivit dei gameti maschili IL CROMOSOMA Y UMANO formato da: -shox regolazione della statura -SRY differenziazione sessuale in senso maschile -Azfa, Azfb, Azfc produzione di spermatozooi (gene DAZ) LA OVOGENESI Le ovocellule si originano dal oogonio -nella prima mitosi si originano gli oogoni -nella I meiosi si genera loocita di I ordine -nella II meiosi si genera loocita di secondo ordine fino alloocita maturo LE FASI DELLA OVOGENESI -vita embrionale: produzione di ovogoni inizio della meiosi con blocco alla prima divisione -alla pubert: ripresa della meiosi produzione delle ovocellule mature in modo ciclico completamento della meiosi solo dopo la fecondazione -menopausa Arresto della ovogenesi IL CICLO MESTRUALE -ormoni FSH e LH -poi avviene ovulazione -ormoni ovarici -modificazione della mucosa uterina I GENI DEL CICLO OVARICO..

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DIFFERENZA TRA SPERMATOGENESI E OVOGENESI -Sprematogenesi Processo continuo Inizia alla pubert e finisce con la morte Elevatissimo numero di gameti prodotti -ovogenesi Processo discontinuo (ciclo) Inizia prima della nascita si arresta con la menopausa Numero limitato di gameti prodotti LA FUSIONE DEI GAMETI La competizione degli spermatozooi nella penetrazione della ovocellula fondamentale per favorire la trasmissione degli spermatozooi pi forti e che quindi verosimilmente presentano un rischio minore di trasportare geni difettosi LA VARIABILITA GENETICA -ogni gamete ha 8 milioni di possibili combinazioni di cromosomi -ogni zigote ha dunque 64 miliardi di diverse combinazioni cromosomiche -ogni individuo unico PRIMA DIVISIONE MEIOTICA -Nella prima divisione meiotica si separano i cromosomi omologhi che si erano appaiati nel corso della profase (divisione riduzionale) -da una cellula a 46 cromosomi si ottengono 2 cellule a 23 cromosomi dicromatidici SECONDA DIVISIONE MEIOTICA -nella seconda divisione si dividono i cromatidi dei cromosomi che si erano separati alla prima divisione ( divisione equazionale) -si ha come risultato 4 cellule a 23 cromosomi monocromatidici IL CROSSING OVER -durante lappaiamento di cromosomi omologhi alla profase meiotica si verifica uno scambio di materiale tra cromatidi -come risultato alcuni dei gameti porteranno cromosomi uguali a quelli presenti nelle cellule somatiche (gameti parentali) ed altri cromosomi diversi (gameti ricombinati ) CROSSING OVER E VARIABILITA GENETICA -aumenta la variabilit genetica derivante dallassorbimento casuale dei cromosomi durante la formazione dei gameti -la variabilit genetica un presupposto fondamentale per assicurare la sopravvivenza della specie, producendo combinazioni genetiche che consentono un maggiore adattamento alla variabilit ambientale. LA EREDITA LEGATA AL SESSO -eredit X-linked: I geni presenti sul cromosoma X sono in duplice copia nelle femmine e in singola copia nei maschi Questi geni si trasmetteranno con modalit che non seguono le leggi di Mendel ESPRESSIONE DI UN ALLELE RECESSIVO x-LINKED (X) NEI DUE SESSI -XX= femmine omozigote per allele dominante (non esprimono il carattere) -XX= femmine eterozigote (non esprimono il carattere ma sono portatrici) -XY= maschi emizigoti per allele recessivo (esprimono il carattere) ESEMPI DI MALATTIE TRASMESSE CON EREDITA X-LINKED -distrofia muscolare di Duchenne -sindrome di Martin Bell -emofilia -daltonismo -favismo -sindrome da insensibilit agli androgeni

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QUANDO UNA DONNA PUO MANIFESTARE UN CARATTERE RECESSIVO X-LINKED? -quando omozigote per allele recessivo (figlia di una portatrice e uno emizigote) -quando in una portatrice il cromosoma che porta lallele dominante viene inattivato e quindi si manifesta solo per lallele recessivo INATTIVAZIONE DEL CROMOSOMA X -uno dei due cromosomi x delle donne viene inattivato durante lo sviluppo dellembrione -la scelta del cromosoma x da inattivare casuale e pu variare da cellula a cellula (mosaico) -linattivazione stabile in tutte le altre mitosi successive Esempio gatti maculati: il gene del colore del pelo si trova sul cromosoma x in alcune regioni sar inattivato lallele del colore rosso in altre del colore marrone. MOSAICISMO IN DONNE ETEROZIGOTE PER UN CARATTERE X-LINKED -in diverse cellule del corpo della donna pu essere inattivato o luno o laltro cromosoma x -linattivazione preferenziale del cromosoma che porta lallele dominante porter alla espressione di quello recessivo SCOPO DELLA INATTIVAZIONE DEL CROMOSOMA X -compensare il numero dei geni attivi sul cromosoma x tra maschi e femmine -il numero dei cromosomi inattivati sempre uguale al numero di X presenti -1(es. una donna 47 XXX avr due X inattive) -linattivazione viene rimossa nelle cellule germinali MODALITA DI INATTIVAZIONE DEL CROMOSOMA X -il cromosoma x inattivato viene trasformato in eterocromatina (stadio addensato non attivo della cromatina) -questa struttura evidenziabile sotto forma di Corpo di Barr INATTIVAZIONEDEL CROMOSOMA X E SVILUPPO SESUALE FEMMINILE Alcuni geni del cromosoma X non sono inattivati e il loro normale funzionamento indispensabile per un corretto sviluppo sessuale femminile EREDITA Y-LINKED - relativa ai geni che si trovano sul cromosoma Y che si trasmettono solo da parte del padre ai figli maschi -poich provocano quasi sempre sterilit la trasmissione di caratteri patologici y-linked praticamente insesistente CARATTERI RECENTEMENTE ASSOCIATI AL CROMOSOMA Y -predisposizione a malattie cardiovascolari -predisposizione allalcolismo -predisposizione ad una diversa risposta comportamentale a stimoli emotivi I MITOCONDRI, IL CROMOSOMA Y E LA STORIA DELLUMANITA -poich il cromosoma y si trasmette solo da parte del padre e i mitocondri solo da parte di madre il loro studio ha permesso di stabilire i flussi migratori delle popolazioni dallorigine fino ai giorni nostri GENOMIC IMPRINTING -processo di marcatura di alcuni geni che porter al funzionamento nella prole del solo allele paterno o materno -i geni che non devono essere espressi in uno dei due sessi vengono inattivati mediante metilazione del DNA -il genomic imprinting rappresenta un modello ereditario non mendeliano STADI -instaurazione: nella gametogenesi o nello zigote prima della fusione dei pronuclei -mantenimento: nelle cellule somatiche durante la duplicazione e la differenziazione cellulare -cancellazione: nelle cellule germinali e di ripristino di un nuovo imprinting

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GENOMIC IMPRINTING E SVILUPPO DELLEMBRIONE -geni a imprinting paterno: aumento del flusso di nutrimento dalla placenta al feto -geni imprinting materno: riduzione del flusso di nutrimento dalla placenta al feto IMPRINTING E PATOLOGIE -unalterazione del normale imprinting materno o paterno provoca gravi patologie -cause di alterazione dellimprinting: perdita di geni di origine paterna o materna disopia uniparentale-presenza di due cromosomi con la stessa origine parentale alterazione del corretto processo di metilazione di alcuni geni SINDROME DI PRADER-WILLI -Clinica: ipotonia ritardo mentale ipogenitalismo nei maschi obesit -base molecolare: manca espressione di geni paterni nella regione 15q12 SINDROME DI ANGELMAN -clinica: ritardo mentale comportamento iperattivo scoppi di risa immotivati -basi molecolari: manca espressione di geni materni nella regione 15q12 FECONDAZIONE Le cause da infertilit possono essere legate a fattori ambientali psicologici e genetiche STERILITA: individuo incapace di produrre gameti INFERTILITA: incapacit della coppia di riprodursi nellarco di 12 mesi di rapporti non protetti. Cause maschili: abuso di farmaci malattie mendelliane alterazione cariotipiche Cause femminili: endometrosi problemi mestruali anticorpi anti spermatozooi radio-chemio terapia Cause genetiche: relativi a problemi del cariotipo mutazioni di singoli geni FECONDAZIONE ASSISTITA Omologa: prelievo di materiale biologico della coppia Eterologhe: prelievo di materiale biologico al di fuori della coppia Intracorporee: fecondazione delle gonadi femminili Extracorporee: fecondazione in vitro FIVET: quando lo spermatozoo viene avvicinato alla ovocellula dietro sollecitazione in vitro, inferitilit femminili ICSI: spermatozoo inserito nella ovocellula, infertilit maschili

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La coppia si deve sottoporre alla consulenza genetica perch importante sapere che la fecondazione assistita pu portare patologie o almeno se ne corre il rischio. CLONAZIONE Per clone si intende una identit genetica: da DNA da cellule geneticamente identiche da individui identici gemelli monoovulari (omozigoti) LA CLONAZIONE UMANA Avviene tramite le cellule staminali embrionali CSE, cellule differenziate dellembrione totipotenti cio capaci di ricostruire tutti i tessuti umani. Negli esperimenti si visto per che ci sono stati individui malformati, e let del DNA non corrispondeva allet cronologica dellindividuo( pi vecchio) DOVE SI TROVANO? Adulto, bambino: sangue tessuti muscolari sistema nervoso fegato embrione: cordone ombellicare feti abortiti CLONAZIONE TERAPEUTICA Avviene tramite i feti abortiti in soprannumero nelle fecondazioni assistite Trasferimento nucleare di cellule somatiche. CELLULE ADULTE Pro: non si deve effettuare dagli embrioni usate in trattamenti clinici Contro: non sono totipotenti ma multipotenti, cio capaci di ricostruire solo alcuni tessuti quantit limitata CELULE EMBRIONALI: Pro: totipotenti tutti i tessuti grande capacit proliferativi Contro: non sono state testate in trattamenti clinici trasmissione di tumori bisogna prelevarle da embrioni.

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