ANEMIA MEGALOBLASTICA

Es una panmielosis

VIVIAN MORENO HERNANDEZ

Defectos en la síntesis del DNA síntesis de RNA y proteínas normales

producción de células con una apariencia morfológica particular en sangre periférica y/o médula ósea

se los denomina “megaloblastos”

debido a un mayor aumento de la masa y de la maduración citoplasmática con respecto a la nuclear

disminución de la síntesis del ADN con detención de la maduración (glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas).

el 95% de los casos: DEFICIENCIA DE VITAMINA B

12(MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS)

ÁCIDO FÓLICO.

Las manifestaciones clínicas y hematológicas similares

Desmielinizacion de los cordones post. Y laterales de la medula

Deficiencia de DNA debida al fallo de la conversión de UMP A TPM

ERITROPOYESIS (característica principal),granulopoyesis y trombopoyesis INEFICAZ

Hemolisis extra medular Vida media eritrocitaria ↓ en un 30-50%

ETIOLOGIA Y ETIOPATOGENIA

FolatosVit B12

alteración en lasíntesis DNA

asincronismo demaduración núcleo/citoplasmática propia de la

MEGALOBLASTOSISmayoría de los megaloblastos se hemolizan intra –MO:

ERITROPOYESIS INEFECTIVALEUCOPENIA Y TROMBOCITOPENIA

afecta además las seriesmieloide y megacariocítica

ERITROPOYESIS INEFICAZ

Producción en la medula

ósea

CUADRO CLÍNICO DE LA ANEMIA MEGALOBLASTICA

Palidez, hipodinamia Pérdida de peso Diarrea y vómito Fiebre Glositis Ictericia Signos Neurológicos Anemia Trombocitopenia Leucopenia Deshidrogenasa láctica mayor de 500 µ

CUADRO HEMATOLÓGICO

Variaciones en tamaño y forma de eritrocitos (anisocitosis y poiquilocitosis).

Volumen globular medio (VGM) 100-150fL (anemia macrocitica)

Cuerpos de Inclusión Punteado basófilo

Restos nucleares Cuerpos de Howell-Jolly

Anillos de Cabot Macoovalocitos Sideroblastos ↑

Eritrocitos en maduración megaloblastica (proeritoblastos y eritroblastos basófilos)

Leucopenia moderada

Neutrófilos con mas de 5 segmentos (macropolicitos)

Células bandas y metamielocitos gigantes en MO.

Plaquetas con disminución de tamaño y numero (trombocitopenia)

Medula osea Hipercelular con acumulacion de celulas

primitivas Nucleo del eritroblasto conserva aspecto

primitivo Celulas mas grandes que normoblastos y en

ocasiones con nucleos excentricos Metamielocitos gigantes y megacariocitos

hiperpoliploides gigantes

ACIDO FÓLICO

VITAMINA B12

COBALAMINA

Compuesto por 3 partes: Miembro de la familia 1355-da de la familia

de corrina( 4 anillos tetrapirrolicos) Nucleotido 5,6 dimetilbencimidazol Radical variable

Un resto de metilo→metilcobalamina ( plasma,citoplasma) cofactor de la sintasa de metionina

5´desoxiadenosil→adenosilcobalamina(mitocondrias)

IF: tracto gastrointestinal TC II: celulas endoteliales e ileal( 22q11.2-

qter) SI:muy especific para cobalamina( 11q12-

q13)

Principal cofactor para la enzima metilmanolil mutasa de coA

→

Homocisteina y metionina

La ATP dependiente de la conversion de metionina a

ADOMET tine funciones importantes

Folato y cobalamina se entrelazan con el

metabolismo de la homocisteina y metionina

• Regula el metabolismo del folato y dispocision de homicisteina

• Es el donante de metilo para reacciones que afectan acidos nucleicos, histonas, fosfolipidos

• Su deficiencia →hipometilacion de ADN

En las reacciones de metilacion se forma S-adenosil homocisteina(AdoHcy)→exceso-inhibe la Adomet

VITAMINA B12

Se obtiene a partir de alimentos de origen animal:

Hígado

Carne

Pescado

Huevo

Lácteos

↓ Vegetales

requerimiento: y eliminacion: 1-3 microgramos

VITAMINA B12 O CIANOCOBALAMINA

es un complejo hexacoordinado de cobalto.

Cuatro posiciones de coordinación están ocupadas por un macro ciclo de corrina.

El estado de oxidacion condicionan el funcionamiento de la Cbl:reducida y oxidada

N2O Oxidada inactiva La actv. Metabólica requiere

reducción a tetrahidrofolato en las posiciones 5,6,7,8

Carbonos unidos al nitrogeno en posiciones 5(N5-metil, N-5 formil), o de puente 5-10-metileno o metenil

METABOLISMOAbsorción: La separa la pepsina en estomago. Y se une a proteinas ligadoras R (cobalofilinas). Se une al FI en pH duodenal. Endocitado por los enterocitos el Complejo FI-CblTransporte: Enterocito se une a la trascobalamina II y se libera al torrente sanguineo. Complejo TCII-Cbl Llega a los tejidos con mayor recambio celular (Epitelio GI, Cels hematopoyeticas MO).

cubilina

Se destruye al IF despues de 6 hrs.

Si la vitamina B12 no está acoplada a otra sustancia (factor R, FI, transcobalamina) se degrada y no es útil para el organismo.

Absorción:con FI 70%sin FI 2%

CAUSAS de DEFICIENCIA VIT B12

1. Deficiencia en la dieta (raro):vegetariano estricto

2. Alteraciones en Factor Intrínsico

-falta: anemia perniciosa

gastrectomía

-FI funcionalmente anormal

3. Alteraciones a nivel intestinal

-insuficiencia pancreática

-SMA en ileon: enfermedad Cröhn, esprue tropical

-amiloidosis

-secuestro intraluminal (diverticulosis, bacterias, fístulas)

-por fármacos (colchicina, neomicina, etanol, ranitidina)

desmielinizacion→daño axonal en todas paretes del SNC y NP Sx mielopatico clasico→predomina el daño en la comlumna

post. Y lateral; tracto dorsal, piramidal y espinocerebelosa(1° en columna cervical y toracica)

↓ niveles de Adomet y ↑ relaciones de AdoHcy y Adomet→inhibicion de la activ. De Adomet por AdoHcy

ACIDO FÓLICO O FOLATO( TEROYLGLUTAMATO

Consta de un anillo de pteridina, paraaminoabenzoato y 1 o mas cadenas de laterales de glutamato

vitamina B9 o vitamina M. Es una vitamina hidrosoluble

necesaria para la formación de proteínas estructurales y hemoglobina

Debe reducirse para ser activo Los folatos reducidos a

tetrahidrofolato(THF)en posicones 5,a 8 funcionan como donanates de grupos de carbono

Vinculado indirectamente con la metilacion de ADN citosina

ACIDO FÓLICO

Se obtiene a partir de

alimentos de origen vegetal

Hojas verdes

Cítricos

Melón

Plátano

Cocción ↓ 95%

CAUSAS de DEFICIENCIA FOLATOS

1. Deficiencia en la dieta

2. Requerimientos aumentados

-alcoholismo

-embarazo

-infancia

-otras enfermedades (ej. anemia hemolítica)

3. Alteraciones a nivel intestinal

-resecciones extensivas

-SMA en ileon: esprue tropical

-Enteropatía sensible al gluten (enf. celíaca)

-Fármacos: QUIMIOTERAPIA

ÁCIDO FÓLICO O ÁCIDO PTEROIL GLUTÁMICO

POLIGLUTAMATO (7-8) necesita ser: Hidrolizado, reducido (hígado,intestino): THF (Tetra Hidro Fólico) es ACTIVO (toma y cede C)

RADICALES: metil (CH3); metilen (-CH2-)-hidroximetil (-CH2OH);

metenil (=CH+); formil (-CHO); formimino (CHNH)

FOLATOS

• La molécula de ácido fólico se absorbe unido a varias moléculas

de glutamato.

Pero la molécula activa de folato debe estar:• HIDROLIZADA (con una sola molécula de glutamato)=

MONOGLUTÁMICA

• REDUCIDA (Con 4 moléculas de H)= TETRAHIDRO

THF= TetraHidroFólico forma activa con la capacidad de unirsea diferentes radicales y participar de este modo en importantes procesos metabólicos

Causas de anemia megaloblastica

DEFICIT DE FOLATOINGESTA ↓MalnutriciónEdad avanzada, pobreza, alcoholismoHiperalimentacion ,hemodialisPrematuridadAnemia por leche de cabra

CAUSAS INTESTINALESReseccion ilealSx de asa ciegaInfestacion por teniaInsf. PancreaticaDESCENSO DE LA DIETAvegetarianos

ABSORCION ALTERADAEsprue no tropical y tropical

eX del intestino delgado

AUMENTO DE REQUERIMIENTOSembarazo

GASTRECTOMIA Sx de Zollinger-ellison

ANEMIA MEGALOBLASTICA AGUDAEXPOSICION A N2ODIALISIS

ERRORES CONGENITOS

DEFICIT DE COBALAMINAAnemia perniciosaAbsorcion disminuidaCausas gastricas

FARMACOS:antifolatosAnalogos de las purinasInhibodores de la ribonucleotidasa-reductasaAnticlonvulsivantes

SINTOMAS NEUROLÓGICOS (DEFICIENCIA VIT B12)

COMPROMISO DEL CORDÓN POSTERIOR Y LATERAL DE ME (MIELOSIS FUNICULAR) Y CEREBRO

20% comienza con síntomas neurológicos puros Al inicio las alteraciones son sensitivas (hormigueo, pinchazo,

adormecimiento) con distribución simétrica y distal (manos y pies)

CORDON POSTERIOR ↓ sensibilidad vibratoria Romberg alterado Torpeza al caminar, marcha incordinada, ataxia Sentido postural afectado (hallux)

CORDON LATERAL (haces piramidales) Paresia Marcha espástica Signo Babinski Hiperreflexia, clonus

CORTEZA CEREBRAL TRASTORNOS MENTALES: irritabilidad, olvidos, demencia grave, Depresión, alucinaciones

Vit B12 FOLATOS

requerimientosdiarios 0.5-5 mg 50-200 mg

reservas endepósitos 3 mg 5-20 mg

duración delas reservas +3 años 2-4 meses

fuente en la animales frutasdieta carnes cereales

lácteos lácteosquesos

verduras huevos

sitio de absorción íleon yeyuno

Superficies epiteliales Boca, estomago, intestino delgado, sistema respiratorio,

urinario y genital femenino. Macrocitosis con celulas multinucleadas y moribundas.

Complicaciones durante el embarazo Daño gonadal. Infertilidad. Premadurez. Deficiencia folato. Abortos recidivantes y defectos del tubo neural.

Deficiencia folato y cabalamina.

Defectos del tubo neural 0.4mg/día desde la fecundacion hasta las 12 SDG Labio y paladar hendido Actividad reducida 5,10 MTHFR

EFECTOS GENERALES DE LA DEFICIENCIA DE FOLATO Y COBALAMINA.

Enfermedades cardiovasculares Niños con homocistinuria grave (100 micromol/L) Cardiopatia isquemica. Enfermedad vascular cerebral o embolia

pulmonar.

Neoplasias malignas Leucemia linfoblastica aguda en la infancia.

Acido folico embarazo.

Manifestaciones neurourologicas Deficiencia cobalamina. Neuropatía periférica

bilateral o degeneración de las vias posterior y piramidal de la medula espinal.

Parestesias, debilidad muscular, trastornos psicóticos o alteraciones visuales.

Alteraciones desarrollo mental en lactantes

Hematopoyesis ineficaz Acumulacion de BI en plasma por muerte de

eritrocitos nucleados en la medula. Elevacion de urobilinogeno urinario y

hemosiderina urinaria positiva.

CAUSAS DE DEFICIENCIA DE COBALAMINA

SUELE SER POR ABSORCIÓN DEFICIENTE ,

AUNQUE TAMBIÉN PUEDE SER POR

APORTE INSUFICIENTE EN LA ALIMENTACIÓN

APORTE INSUFICIENTE EN LA ALIMENTACIÓN

ADULTOS Vegetarianos

Pobreza, trastornos psiquiátricos, deficit alimentico, absorcion deficiente de cobalaminaetc.

LACTANTES Hijos de madres con

deficiencia grave de cobalamina.

CAUSAS GÁSTRICAS DE ABSORCIÓN DEFICIENTE DE COBALAMINA

ANEMIA PERNICIOSA Por ausencia de un

factor intrínseco a consecuencia de atrofia gástrica

pacientes con enfermedades autoinmunitarias como de tiroides, vitíligo, hipoparatiroidismo, Addison, grupo sanguíneo A, HLA-3, B8, B12, BW15.

Neoplasias gástricas.

BIOPSIA GÁSTRICA

ANEMIA PERNICIOSA JUVENIL. Se acompaña de

atrofia gástrica, aclorhidria y Ac contra el factor intrínseco en suero.

DEFICIENCIA CONGÉNITA DE FACTOR INTRÍNSECO O ANORMALIDADES FUNCIONALES. Niño hasta el 1er año

de vida padece anemia megaloblástica pero hay manifestaciones hasta los 20 años.

Hay carencia de factor Intrínseco pero no existe alteración funcional.

Enfermedad autosómica recesiva.

CAUSAS INTESTINALES DE ABSORCIÓN DEFICIENTE DE COBALAMINA SÍNDROME DEL ASA

INTESTINAL CON ESTANCAMIENTO Diverticulosis yeyunal Enteroanastomosis Estenosis Fístula intestinal Crohn Tuberculosis

RESECCIÓN ILEAL ≥ 1.2m de íleo

terminal

CAUSAS INTESTINALES DE ABSORCIÓN DEFICIENTE DE COBALAMINA

ABSORCIÓN DEFICIENTE SELECTIVA DE COBALAMINA CON PROTEINURIA

Enfermedad autosómica recesiva es la causa más común de anemia megaloblástica consecutiva a deficiencia de cobalamina en la lactancia.

No hay alteraciones funcionales ni estructurales del riñón a la biopsia, más que la proteinuria inespecífica.

Algunos pacientes padecen aminoaciduria y anormalidades congénitas como doble pelvis renal.

ESPRUE TROPICAL Casi todos los

pacientes en etapa aguda y subaguda sufren absorción deficiente de cobalamina.

La anemia mejore después de la antibioticoterapia.

CAUSAS INTESTINALES DE ABSORCIÓN DEFICIENTE DE COBALAMINA

INFESTACIÓN POR LA TENIA DEL PESCADO Diphyllobothrium latum

habita en el intestino del humano y acumula cobalamina proveniente de los alimentos, impidiendo su absorción

ENTEROPATÍA POR GLUTEN

ANORMALIDADES EN EL METABOLISMO DE LA COBALAMINA DEFICIENCIA O

ANORMALIDAD CONGÉNITA DE LA TRANSCOBALAMINA II Lactantes a las pocas

semanas. La concentración sérica de

cobalamina y folato es normal.

TC II se encuentra pero es inerte funcionalmente ocacionando que las Ig sean reducidas por la absorción deficiente de cobalamina por mutaciones en los nucleótidos de la TC II.

ACIDEMIA Y ACIDURIA METILMALÓNICA CONGÉNITA defecto funcional de la

mutasa de metilmalonil CoA mitocondrial o de su cofactor adocobalamina; teniendo en el primer año de vida aciduria metilmalónica y homocistinuria.

Se presenta con vómito, retraso en el crecimiento, acidosis metabólica grave, cetosis, retraso mental y anemia normocítica, normocrómica.

ANORMALIDADES ADQUIRIDAS DEL METABOLISMO DE LA COBALAMINA: INHALACIÓN DE ÓXIDO NITROSO

desactiva una sintasa de metionina

Oxida irreversiblemente a la metilcobalamina para convertirla en un precursor inactivo.

anestesiólogos que están en contacto constante con N2O

CAUSAS DE DEFICIENCIA DE FOLATO

NUTRICIONAL Es muy frecuente. síndrome de kwashiorkor y el escorbuto lactantes con infecciones repetidas o que son alimentados

exclusivamente con leche de cabra Deficiencias alimenticias en ancianos, lactantes, indigentes,

alcohólicos, inválidos crónicos y personas con trastornos psiquiátricos.

ABSORCIÓN DEFICIENTE

El esprue tropical y la enteropatía por gluten síndrome congénito de absorción deficiente

selectiva de folato→manifestaciones nerviosas graves como convulsiones, retraso mental

Fármacos: salazopirina, colestiramina y triamtereno interfieren con la absorción del folato.

CONSUMO O PÉRDIDA EXCESIVA

EMBARAZO

Los requerimientos de folato aumentan de 200 a 300µg hasta cerca de 400µg/día

PREMATUREZ

La demanda del RN es 10 veces mayor que la del adulto

TRASTORNOS HEMATOLÓGICOS

La anemia hemolítica crónica principalmente la anemia drepanocítica, anemia hemolítica autoinmunitaria y la esferocitosis congénita

deficiencia de folato por una reutilización insuficiencia después de realizar sus funciones como coenzima en los recambios celulares en procesos como la mielofibrosis y neoplasias malignas.

TRASTORNOS INFLAMATORIOS

La Tb, AR, Crohn, psoriasis, dermatitis exfoliativa, endocarditis bacteriana, bacteremias crónicas ocasionan deficiencia de folato al reducir el apetito e incrementar la demanda de folato.

FROTIS DE SANGRE PERIFÉRICADestaca la anisocitosis de la serie eritroide con presencia de poiquilocitos y macroovalocitos y la hipersegmetación nuclear del neutrófilo segmentado (pleocariocito) de la imagen. cuadro morfológico típico de la Anemia Megaloblástica.

PRUEBA DE SCHILLING Detectar la absorción de vit. B12 se miden los niveles de la vitamina B12 en la orina después

de la ingestión de vitamina B12 radioactiva.

Una vez realizado el diagnóstico de anemia megaloblástica, solicitaremos siempre:

Dosificación de ácido fólico

Fibrogastroscopia con biopsia

Dosificación con anticuerpos anti factor intrínseco

DÉFICIT DE COBALAMINA( VITAIMINA B12)

1000mg IM por 2 semanas→manifestaciones neurologicas hasta por 6 meses

Pacientes con anemia perniciosa→vit. B12 1000mg/d VO

Se debe administra lejos de las comidas tratando de no asociarlo con la administración de antiácidos o medicamentos que alteren su absorción.

Eritropoyesis normocitica despues de 12 hrs.Aparece reticulocitos entre los 4-10 diasHB normal( entre 1-2 meses)Hipersegmentacion de neutrofilos persiste entre los 10-14 diasEl resto se normaliza rapido

DEFICIT DE ACIDO FOLICO

vejetarianas (riesgo de desarrollar deficit de cobalamina)= vitamina B12 + acido folico 1mg/d

Mujeres embarazadas: 1mg/d VO por 3 meses