Post on 10-Jan-2016
description
Multimerizasyonbozukluğu
Dimerizasyonbozukluğu
ADAMTS13 proteolizineduyarlılık
GP Ib’ye afinite artışıx
x x
GP Ib’ye afinite bozulması
Kollajene afinite bozulması Faktör VIII’e afinitebozulması
Yüksek molağırlıklı multimersalınım bozukluğu
• Take careful drug history. Defer tests if substances with possible antiplatelet effect consumed.• Possibly, prefer to directly study von Willebrand factor and/or platelet aggregation tests if anemia present• Take blood sample into 0.129 M citrate containing vacuum tubes and study within 2 hours.
CEPI-CT
150 secs
Stop testingNormal
(von Willebrand factor and/or platelet aggregation tests may be studied if strong clinical suspicion of primary hemostatic disorder exists)
> 150 secs
> 114 secs
vWF:Ag and RiCof:Act
Strong likelihood of von Willebrand disease(Assesment of ristocetin-induced platelet agglutination may be needed for vWD-subtype determination)
114 secs
Normal
Decreased
CADP-CT
Platelet aggregationtests
Figure 2. Algorithm for use of PFA 100 for screening of platelet function disorders and von Willebrand disease in our institution.
Studying of von Willebrand factor tests may
be considered if platelet aggregation tests are
normal and strong clinical suspicion exists
VON WİLLEBRAND HASTALIĞIDr. Yahya Büyükaşık
I. von WILLEBRAND FAKTÖRÜ
540 kDa(dimer)
10 000 kDa
200-300 nm1300 nm
Plazma vWF= 5-10 g/ml
FV
III
FV
III
Tip III Kollajen Tip VI Kollajen
Üretim
Üretim ve Depolama
Depolama
vWF Geni: Kromozom 12p’de. Ayrıca kromozom 22’de fonksiyon görmeyen bir psödogen.
ENDOTEL
GP Ib
GP IIb/IIIa
ENDOTEL
GP Ib
GP IIb/IIIa
(Aslında GP IIb/IIIa, fibrinojen ve vWF hem adezyon hem de agregasyonda görev yapabilirler.)
Kollajen Bağlanma Yeri
ADAMTS13 Yıkım
Yeri
(Tyr8
42-Met8
43)
Trombosit GP Ib Bağlanma Yeri
Multimerizasyon ve FVIII Bağlama
Dimer OluşumuVe RGD Ünitesi ileGP IIb/IIIa’ya Bağlanma
Trombosit
Tip VI Kollajen Fibronektin Laminin
GP Ia/IIaGP IV
GP Ic/IIaGP Ic/IIaGP IIb/IIIa
1
2
“Shear stress”
von Willebrand faktörü
GP Ib
von Willebrand faktörü
“Shear stress”
Trombosit
von Willebrand Faktörü ile İlişkili Hastalıklar
Katabolize edilemeyençok yüksek mol ağırlıklı vWF molekülleri ...
yüksek “shear stres”ortamında aktive olup ...
spontan trombositagregasyonuna neden olurlar.
1
2
3
ULvWF GP Ib
Trombotik Trombositopenik Purpura: Bir vWF katabolizma bozukluğudur.
von Willebrand Faktörü ile İlişkili Hastalıklarvon Willebrand Hastalığı: • von Willebrand Faktörü’nün kalitatif ya da kantitatif eksikliğinden kaynaklanan kalıtsal
bir hemostatik bozukluktur.• 1926-Erik von Willebrand• Kız çocuğunda, mukokutanöz kanama eğilimi, otozomal paternde kalıtım, uzamış
kanama zamanı, normal pıhtı retraksiyonu
II. von WILLEBRAND HASTALIĞIA. Epidemiyoloji-Kalıtım
PREVELANS• Tip 1 von Willebrand tanımı ile ilgili heterojenite ve prevelans çalışmasının tipine bağlı
olarak çok değişik değerler bildirilmiştir.– Nüfusu belli bir coğrafik bölgede kanama nedeniyle hematoloji kliniğinde
değerlendirilen hastalar ele alındığında 35-100/milyon; okullarda kanama bulguları ve vWF düzeyi taramalarında % 0,82-1,6 prevelans saptanmıştır.
– Mukokutanöz kanama semptomları populasyonda sıktır. Hangi kanama belirti ve bulguları hastalık kapsamında değerlendirilmelidir ? Tip 1 VWH olduğu düşünülen bazı vakalar düşük VWF düzeyi ile “basit” kanama semptomlarının rastlantı sonucu bir arada bulunması olabilir.
– “O” kan grubundaki sağlıklı bireylerin vWF düzeyleri diğer bireylerden daha düşüktür.
– Sağlıklı bireylerle tip 1 hastaların faktör düzeyleri örtüşebilir. Plazma vWF düzeyleri ile kanama semptomları arasında güçlü bir korelasyon yoktur.
– Pediatrik yaş grubunda vWF düzeyi erişkinlerden daha düşüktür.– Tip 1 von Willebrand hastalarında faktör düzeyi ve kanama bulguları siklik
değişiklikler gösterebilir.– VWH tanısı için aile öyküsü önemlidir. Ancak, hastalık penetransı değişkendir.
• Tip 3 von Willebrand hastalığı için daha net prevelans değerleri verilebilir: 0,5-1,4/milyon
• Tüm von Willebrand hastalarının alt tiplere göre dağılımı: % 60-80 tip 1, % 10-30 tip 2, % 5 tip 3
• von Willebrand hastalığı bayanlarda ~ 2 kat daha sıktır. Muhtemel sebep: Bayanlarda menstrüasyon, doğum gibi hemostatik tehditler daha sıktır.
Group Statistics
60 84,3000 47,85795 6,1784370 108,2857 31,08247 3,7150744 86,2068 29,53344 4,4523347 124,1383 52,73636 7,69239
KAN_O_DGO gurubuDiğer guruplarO gurubuDiğer guruplar
VWF
RICOF
N MeanStd.
DeviationStd. Error
Mean
* Hem VWF hem de RICOF için gruplar arası fark anlamlıdır. p 0.001
*
SAĞLIKLI ERİŞKİNLERDE KAN GRUBUNA GÖRE VWF:Ag ve RiCof AKTİVİTESİ
VWF
1 ,6 ,8 ,81 ,6 ,8 1,51 ,6 ,8 2,31 ,6 ,8 3,11 ,6 ,8 3,83 1,8 2,3 6,22 1,2 1,5 7,71 ,6 ,8 8,51 ,6 ,8 9,21 ,6 ,8 10,01 ,6 ,8 10,82 1,2 1,5 12,32 1,2 1,5 13,82 1,2 1,5 15,42 1,2 1,5 16,91 ,6 ,8 17,72 1,2 1,5 19,21 ,6 ,8 20,02 1,2 1,5 21,53 1,8 2,3 23,83 1,8 2,3 26,23 1,8 2,3 28,51 ,6 ,8 29,23 1,8 2,3 31,51 ,6 ,8 32,32 1,2 1,5 33,84 2,4 3,1 36,91 ,6 ,8 37,75 3,0 3,8 41,52 1,2 1,5 43,15 3,0 3,8 46,93 1,8 2,3 49,21 ,6 ,8 50,03 1,8 2,3 52,33 1,8 2,3 54,64 2,4 3,1 57,71 ,6 ,8 58,51 ,6 ,8 59,21 ,6 ,8 60,01 ,6 ,8 60,82 1,2 1,5 62,31 ,6 ,8 63,15 3,0 3,8 66,93 1,8 2,3 69,21 ,6 ,8 70,01 ,6 ,8 70,82 1,2 1,5 72,32 1,2 1,5 73,82 1,2 1,5 75,41 ,6 ,8 76,21 ,6 ,8 76,92 1,2 1,5 78,51 ,6 ,8 79,21 ,6 ,8 80,02 1,2 1,5 81,51 ,6 ,8 82,31 ,6 ,8 83,11 ,6 ,8 83,81 ,6 ,8 84,61 ,6 ,8 85,41 ,6 ,8 86,21 ,6 ,8 86,91 ,6 ,8 87,71 ,6 ,8 88,51 ,6 ,8 89,22 1,2 1,5 90,81 ,6 ,8 91,52 1,2 1,5 93,11 ,6 ,8 93,81 ,6 ,8 94,61 ,6 ,8 95,41 ,6 ,8 96,21 ,6 ,8 96,91 ,6 ,8 97,71 ,6 ,8 98,51 ,6 ,8 99,21 ,6 ,8 100,0
130 78,8 100,035 21,2
165 100,0
31,0043,0051,0053,0056,0057,0058,0059,0061,0062,0064,0065,0066,0067,0068,0069,0070,0071,0072,0073,0074,0075,0077,0078,0079,0080,0082,0083,0085,0086,0087,0088,0089,0090,0091,0092,0093,0094,0095,0096,0097,0098,00100,00101,00102,00103,00104,00105,00107,00110,00112,00113,00115,00117,00118,00119,00121,00122,00123,00126,00128,00130,00134,00135,00136,00137,00140,00143,00151,00155,00166,00169,00171,00178,00180,00202,00420,00Total
Valid
SystemMissingTotal
Frequency PercentValid
PercentCumulative
Percent
SAĞLIKLI ERİŞKİNLERDE VWF:Ag DÜZEYİ
TİP 1 von WILLEBRAND TANI KRİTERLERİ
1. UYUMLU LAB TEST SONUÇLARI
2. CİDDİ MUKOKUTANÖZ KANAMALAR
3. AİLE ÖYKÜSÜ ya da UYUMLU GENETİK BOZUKLUK
KALITIM• Çoğu tipi otozomal kodominant kalıtılır. Tip 1 ve 2 hastalıkta kalıtım genellikle
bu şekildedir.– Heterozigotlar (tek mutant allel) semptomatiktir. Ancak, hastalık penetransı ve
ekspresyonu değişkendir.– Homozigotlar ya da karışık heterozigotlar (çift mutant allel) daha ağır bir hastalık
tablosu gösterirler.• Nadir tipleri otozomal resesif kalıtım gösterirler. Çoğu tip 3 hastada kalıtım şekli
böyledir.– Sadece homozigotlar ya da karışık heterozigotlar semptomatiktir.
• Bazı tip 1 ve 2A ailelerde otozomal resesif kalıtım bildirilmiştir.• Nadiren otozomal dominant ağır –tip 3– hastalık da vardır.• vWF lokusu ile ilişkisiz bazı genler plazma vWF düzeyini etkileyebilir veya faktör
düzeyi dışındaki mekanizmalarla kanama semptomlarının şiddetini belirleyebilirler.– Tip 1 von Willebrand hastaları arasında “O” kan grubu prevelansı belirgin olarak
artmıştır. – Kan grubu dışında bilinmeyen modifiye edici lokuslar da vardır.
TİP 1 ve 3 VWH’nda GENETİK ÖZELLİKLER
• Her ikisi de VW geninin değişik bölgelerindeki mutasyonlara bağlı olabilir.
• Tip 1 hastalıkta genellikle “missense” mutasyonlar• Tip 3 hastalıkta genellikle “nonsense” mutasyonlar ve delesyonlar• Bazı tip 3 hastalık taşıyıcıları tip 1 hastalık kliniği gösterirler. Ancak
tip 1 hastalık sadece heterozigot tip 3 değildir. Ayrı bir antitedir.• Ağır mutasyonun (tip 3) fenotipe yansıyabilmesi için homozigotluk
gerekli iken, hafif mutasyon (tip 1) heterozigot halde bile klinik bulgu verebiliyor !!?? Mutant tip 1 allel ürünü mRNA ya da protein bir şekilde normal allel ürünlerini inhibe ediyor olabilir: Dominant negatif etki ?
• Tip 1 hastalıkta eksiklik üretim azalması ya da üretilen faktörün yıkımında hızlanma neticesinde gelişebilir: Trombosit normal ve trombosit düşük tip 1 VWH.
ADAMTS13 parçalama yeri
FVIII GPIb
Çoğu Cys509-Cys695disülfid halkası içinde/çevresinde
Kollajen
II. von WILLEBRAND HASTALIĞIB. Klinik Bulgular
KANAMA DİYATEZİ ŞÜPHESİ OLAN BİR HASTADA DOĞRU TANIYA ULAŞABİLMEK İÇİN ÖYKÜ ALMAK ÇOK ÖNEMLİDİR !
• Yakınmaları Nelerdir ?
• Yaş, Cinsiyet
• Eşlik Eden Hastalıklar
• Kullandığı İlaçlar
• Kanamalar Ne Zaman Başladı ?
• Kanamalar Hangi Organ ya da Sistem ile İlgili ?
• Daha Evvel Cerrahi İşlem ya da Travmaya maruz Kaldığında Kanama Oldu mu ?
• Kanama Erken mi ? Geç mi ? Ne Kadar Sürdü ?
• Bayanlarda Adet Öyküsü
• Ailede Kanamalı Hastalık Var mı ? Kimlerde Var ?
TROMBOSİT ve DAMAR YAPISI
ile İLGİLİ SORUNLAR(PRİMER HEMOSTAZ
BOZUKLUKLARI)
PIHTILAŞMA SİSTEMİ ya da
FİBRİNOLİZ ile İLGİLİ SORUNLAR
(SEKONDER HEMOSTAZ BOZUKLUKLARI)
TARAMA TESTLERİ
YAKINMALAR
Cilt ve mukoza kanamaları, hipermenore
(Erken kanama)
Trombosit sayısı, PY, in vivo ya da in vitro kanama
zamanları
Ayrıca kas, eklem,derin doku
kanamaları, iç organ kanamaları
(Geç kanama)
PTZ, APTT, (Trombin zamanı,
Fibrinojen)
TANI
Trombosit agregasyon testleri,vWF:Ag, RiCof Akt
Faktör düzeyleri
HASTANIN YAKINMALARI NELERDİR ?
HEMOSTAZ BOZUKLUKLARININ İRDELENMESİNDE ANA İLKE: “HASTADA KANAMA DİYATEZİ VARLIĞINI BELİRLEMEDE
KULLANILACAK EN DUYARLI TEST HASTANIN ÖYKÜSÜDÜR”
• KLİNİK TABLOYA UYMAYAN PIHTILAŞMA TEST SONUÇLARI ŞÜPHEYLE KARŞILANMALIDIR !
1. KANAMA YAKINMASI OLMAYAN HASTADA TEST SONUÇLARI BOZUK– Pıhtılı Örnek ?– Heparin Kontaminasyonu ?– Lupus Antikoagülanı ?– Faktör XII, YMAK, Prekallikrein Eksiklikleri ?2. CİDDİ KANAMA YAKINMALARI OLAN HASTADA TARAMA TESTLERİNİN SONUÇLARI
NORMAL (CİLT ve MUKOZA ile İLGİLİ KANAMA NE ZAMAN CİDDİDİR ?)– Von Willebrand Hastalığı– Faktör XIII Eksikliği– Damar Hastalığı (Allerjik, İnfeksiyöz, Kalıtsal, Atrofik)– Hafif Faktör VIII, IX, XI ve Diğer Faktör Eksiklikleri (Taşıyıcılık, Hafif Hastalık)– Trombosit İşlev Bozukluğu– Bazı Disfibrinojenemiler– Fibrinolitik Sistemin Aktivatör ya da İnhibitörleri ile İlgili Bozukluklar
TİP 3 vWH’DA BELİRTİLER
SEMPTOM SIKLIK
Burun kanamaları % 77
Oral kavite kanamaları % 70
Menoraji % 69
Kas hematomları % 52
Postop kanamalar % 41
Hemartroz % 37
Gastrointestinal kanama % 20
HÜTF’de 33 HASTALIK von WILLEBRAND KOHORTUTez Çalışması: Dr. Z. Adıbelli – Prof. Dr. N. Sayınalp
ALT TİPLER SAYI
Tip 3 10
Tip 1 8
Tip 2 5
Tip 2b 3
Belli Değil 7
Total 33
CİNSİYET SAYI
Bayan 24
Erkek 9
HÜTF’de 33 HASTALIK von WILLEBRAND KOHORTUTez Çalışması: Dr. Z. Adıbelli – Prof. Dr. N. Sayınalp
KANAMA BELİRTİ/ BULGULARI SIKLIK
Ekimozlar % 94
Menoraji % 83
Dişeti kanamaları % 67
Burun kanamaları % 64
Anemi öyküsü % 58
Gastrointestinal kanama % 21
Kronik artropati/ hemartroz % 6 (% 20)*
* Tip 3 hastalar arasında
II. von WILLEBRAND HASTALIĞIC. Sınıflama
En büyükmultimerler yok
Düşük derişimde artmış
AzalmışAzalmış-normal
Azalmış-normal
NadirODPsödo VWH
NormalNormalNormalNormalAzalmışNadir (bazı toplumlarda heterozigotlar sık olabilir)
ORTip IIN
NormalDeğişik düzeyde azalmış
AzalmışDeğişik düzeyde azalmış
Değişik düzeyde azalmış
Nadir
(vaka takdimleri)
Genellikle OD
Tip IIM
En büyük multimerler yok
Düşük derişimde artmış
Azalmış-normal
Genellikle düşük
Azalmış-normal
Klinik olarak önemli VWH hastalarının < % 5’i
ODTip IIB
En büyük ve orta büyüklükte multimerler yok
AzalmışBariz azalmış
Genellikle düşük
Azalmış-normal
Klinik olarak önemli VWH hastalarının % 15’i
Genellikle OD
Tip IIA
VWF YokYokÇok düşük-yok
Çok düşük-yok
Bariz azalmış
1-5/106OR (ya da
ko-dominant)Tip III
NormalAzalmış-normal
AzalmışAzalmışAzalmış1-30/1000ODTip I
Plazma VWF MultimerYapısı
RIPARiCof Aktivite*
VWF:Ag*Faktör VIII Aktivite*
SıklıkKalıtımTip
En büyükmultimerler yok
Düşük derişimde artmış
AzalmışAzalmış-normal
Azalmış-normal
NadirODPsödo VWH
NormalNormalNormalNormalAzalmışNadir (bazı toplumlarda heterozigotlar sık olabilir)
ORTip IIN
NormalDeğişik düzeyde azalmış
AzalmışDeğişik düzeyde azalmış
Değişik düzeyde azalmış
Nadir
(vaka takdimleri)
Genellikle OD
Tip IIM
En büyük multimerler yok
Düşük derişimde artmış
Azalmış-normal
Genellikle düşük
Azalmış-normal
Klinik olarak önemli VWH hastalarının < % 5’i
ODTip IIB
En büyük ve orta büyüklükte multimerler yok
AzalmışBariz azalmış
Genellikle düşük
Azalmış-normal
Klinik olarak önemli VWH hastalarının % 15’i
Genellikle OD
Tip IIA
VWF YokYokÇok düşük-yok
Çok düşük-yok
Bariz azalmış
1-5/106OR (ya da
ko-dominant)Tip III
NormalAzalmış-normal
AzalmışAzalmışAzalmış1-30/1000ODTip I
Plazma VWF MultimerYapısı
RIPARiCof Aktivite*
VWF:Ag*Faktör VIII Aktivite*
SıklıkKalıtımTip
Von Willebrand Hastalığının Sınıflaması
OD: Otozomal dominant OR: Otozomal resesif RiCof: Ristosetin kofaktör RIPA: Ristosetinle agregasyon* VWF’nün akut faz cevabından ve hormonlardan (menstrüel siklus) etkilendiği; özellikle Tip I hastalıkta bazı dönemlerde testlerin normal çıkabileceği unutulmamalıdır.
Multimerizasyonbozukluğu
Dimerizasyonbozukluğu
ADAMTS13 proteolizineduyarlılık
GP Ib’ye afinite artışıx
x x
GP Ib’ye afinite bozulması
Kollajene afinite bozulması Faktör VIII’e afinitebozulması
Yüksek molağırlıklı multimersalınım bozukluğu
Statistics
VWAG_AKT8184
,9256,9189
,27708,43
1,96,4696,5014,7241,9189
1,09571,40251,5013
ValidMissing
N
MeanMedianStd. DeviationMinimumMaximum
2,552550759597,5
Percentiles
SAĞLIKLI ERİŞKİNLERDE VWF:Ag / RiCof ORANI
II. von WILLEBRAND HASTALIĞID. Tanı
“Ciddi mukokutanöz kanama öyküsü pozitifliği” için: a) Aşağıda belirtilen semptomlardan 2 tanesinin olması (belirtilen semptomlar için transfüzyon öyküsü “_”)
veya b) Kan transfüzyonu yapılmasını gerektiren 1 semptomun pozitif olması veya c) 3 kez tekrar eden semptom olması gereklidir:
1) Travma öyküsü olmadan başlayan, kısa süreli (< 10 dakika) kompresyon ile durmayan 2 burun kanamasıepizodu olması (kan transfüzyonu gerektirmişse 1 atak yeterli)
2) Minimal travma ya da travmasız cilt kanaması ya da ekimoz (prezentasyon bulgusu olarak ya da tıbbi tedavi gerektirecek şekilde)
3) Basit yaralanmayı takiben 15 dakika süren ya da 1 hafta içinde spontan tekrar eden kanama
4) Tıbbi bakım gerektiren oral kavite kanamaları (gingival kanama, diş çıkma yerinden kanama, dil veya dudak ısırık yerlerinden kanama)
5) Tıbbi bakım gerektiren veya (akut ya da kronik) anemi ile sonuçlanan spontan gastrointestinal kanama (ülserasyon ya da portal hipertansiyon ile ilgili olmayacak)
6) Oral cerrahiyi takiben ağır, uzun ya da tekrar eden ve tıbbi bakım gerektiren kanama
7) (Akut ya da kronik) anemiyle sonuçlanan veya tıbbi tedavi gerektiren menoraji (organik lezyon olmayacak)
8) Tıbbi bakım gerektiren diğer cilt-mukoza kanamaları (örn. göz, kulak, solunum yolu, uterus dışı genitoüriner)
LAB TESTLERİ
Tarama Testleri
Cilt kanama zamanı
PFA-100
Tanısal Testler
Ristosetin kofaktör aktivitesi
Kollajen bağlanma testi
vWF Antijenik düzeyi
Faktör VIII düzeyi
Özel Testler
Ristosetin ile agregasyon
Multimer jel elektroforezi
Faktör VIII - VWF afinitesi
• Take careful drug history. Defer tests if substances with possible antiplatelet effect consumed.• Possibly, prefer to directly study von Willebrand factor and/or platelet aggregation tests if anemia present• Take blood sample into 0.129 M citrate containing vacuum tubes and study within 2 hours.
CEPI-CT
150 secs
Stop testingNormal
(von Willebrand factor and/or platelet aggregation tests may be studied if strong clinical suspicion of primary hemostatic disorder exists)
> 150 secs
> 114 secs
vWF:Ag and RiCof:Act
Strong likelihood of von Willebrand disease(Assesment of ristocetin-induced platelet agglutination may be needed for vWD-subtype determination)
114 secs
Normal
Decreased
CADP-CT
Platelet aggregationtests
Figure 2. Algorithm for use of PFA 100 for screening of platelet function disorders and von Willebrand disease in our institution.
Studying of von Willebrand factor tests may
be considered if platelet aggregation tests are
normal and strong clinical suspicion exists
0
100
0
100
0
100
0
1 0 0
0
1 0 0
0
1 0 0
0
100
0
100
0
100
ADP Ristosetin Kollajen
von Willebrand Hst. (ve BSS)
Glanzmann Trombastenisi
Salınım Bozukluğu
Klinik Hikaye(Kanama öyküsü, aile öyküsü, ilaç öyküsü, kan gurubu, cinsiyet [bayansa gebelik?, östrojen tedavisi?, aşırı adet kanamaları?])
FVIII:C, vwf:antijen, vwf aktivite (ristosetin kofaktör aktivitesi) veya vwf:kollajenbağlanma testi (kanama zamanı veya PFA 100 de istenebilir)
NormalEğer klinik şüphe az ise araştırmayı kes;Kuvvetli şüphe varsa testleri ara ara tekrar et, faktör eksikliği ve trombosit işlev bozukluklarınıaraştır.
Anormal
Test sonuçları uyumlu(vwf:ag/ricof:akt 1.4Veya vwf:ag/vwf:cba 2)
Düzeyler çok düşük (gn vwf:ag ve ricof < %5 ve FVIII orta-hafif hemofili A düzeyine azalmış) Tip 3 VWH?
vwf:ag ve ricof düzeylerinde hafif-orta düzeyde azalma; FVIII gn. normal ya da hemostastik sınırın üstünde Tip 1 VWH?
Test sonuçları uyumsuz
(vwf:ag/ricof:akt >1.4 veya vwf:ag/vwf:cba >2)
Ristosetinle agregasyon
Azalmış Artmış
Vwf multimeranaliziYüksek mol ağırlıklı
Vwf multimerlerinin kaybı Tip 2A VWH? Multimerler dağılımı
normal Tip 2M VWH?
Trombosit-GP Ib bağlanma çalışmaları
Normal Tip IIb VWH?
Artmış PseudoVWH?
vwf:ag/FVIII:C>1.4
Vwf-FVIII bağlanma testi
Azalmış Artmış
Tip 2N VWH?
Hemofili A?
VWH tanısı hiçbir zaman tek bir laboratuvar değeriyle konulmamalıdır. Bozuk değerin birden fazla kez saptanmış olması ve hastanın kişisel öyküsünün de pozitif olması gereklidir. Çoğu kez ailede anormal kanama ya da tanı konmuş hastalık öyküsü vardır.
ISTH taslak kriterlerine göre tip I VWH tanısı için 1) VWF:Ag ve VWF:Akt düzeylerinin birden fazla ölçümde düşük (ilgili ABO kan gurubunun ve populasyonun 2,5 persentil ya da - 2 SD değerlerinin altında) saptanması; 2) ciddi mukokutanöz kanama varlığı (kriterlere bakınız); 3) aile öyküsü pozitifliği (ya da VWH ile uyumlu mutasyon pozitifliği) gereklidir. Son 2 kriterden yalnızca birisi sağlandığında muhtemel VWH denilir. Asemptomatik VWF düşüklüğü olan bir hastada muhtemel VWH tanısı için ailesinde en az 2 kişide kanıtlanmış VWH olmalıdır.
AYIRICI TANI• Hemofili A (konjenital ve edinsel)
• Trombositopeni
• Psödo von Willebrand hastalığı
• Edinsel von Willebrand sendromu
KLİNİK ASOSİASYON• Gastrointestinal anjiodisplazi
• Herediter hemorajik telanjiektazi
II. von WILLEBRAND HASTALIĞIE. Tedavi
TEDAVİ
• Primer ya da sekonder proflaksi gerekli değildir.
• Tedavi kanamayı önlemek ya da durdurmak için yapılır.
• Dezmopressin• Plazma ürünleri• Antifibrinolitik ajanlar• Hormonal ajanlar
Kanama şiddeti Başlangıç dozaj Hedef
Majör cerrahi/ kanama
50 U/kg/gün Yara iyileşinceye kadar –5-10 gün– faktör VIII vadi düzeyi > % 50
Minör cerrahi 40 U/kg/gün ya da gün aşırı
Yara iyileşinceye kadar –2-4 gün– faktör VIII vadi düzeyi > % 30
Diş çekimi *** 30 U/kg/g 1-2 doz En az 24 saat > % 30 faktör VIII
Minör kanama 25 U/kg/gün Kanama duruncaya kadar –2-4 gün– faktör VIII vadi düzeyi > % 30
Doğum/ postpartum
50 U/kg/gün doğum günü başlanacak
Yara iyileşinceye kadar –3-4 gün– faktör VIII vadi düzeyi > % 50
** Herhangi bir VWH’nda Saf vWF Verilecekse 12-24 Saatte bir 50 Ü/kg Verilir (Hedef RiCof > % 60). Ağır vW Hastalarında İlk Dozla Birlikte 30-40 ü/kg Faktör 8 de Verilmelidir (Faktör 8 Dozu Lüzumu Halinde Tekrarlanabilir).
VWH’nda VWF+FVIII ile TEDAVİ* **
* Bu öneriler RiCof Aktivitesi yaklaşık 0 olan hastalar içindir. Tip 1 ya da hafif tip 2 hastalarda bazal düzeylere göre daha düşük dozlar yeterli olabilir. En az günlük olarak vWF ve FVIII vadi düzeyleri değerlendirilmelidir. Tepe ve vadi düzeyleri arasındaki oynamaları azaltmak üzere daha sık aralıklarla bölünmüş dozlar da uygulanabilir. Krioprespitat verilmesi gerekiyorsa her ünite içinde yaklaşık 100 Ü VWF ve FVIII bulunur. Yanıt olduğu biliniyorsa DDAVP (operasyondan 1 saat evvel başlanarak) uygulanabilir. Faktör düzeyleri yakın izlenmelidir. Minör cerrahi için % 40-60 VWF ve FVIII tepe düzeyleri yetebilir. Majör cerrahi için tepe düzeyi ≥ % 100, vadi düzeyi ise > % 50 tutulmalıdır.
*** Antifibrinolitik ajanlar özellikle oral cerrahi uygulanacak hastalarda VWF+FVIII ya da DDAVP’ye adjuvan olarak İV, oral ya da topikal -gargara- yoldan kullanılabilir. Aktif tromboembolizm ve üst üriner kanamada kontrendikedir.
• TRANEKSAMİK ASİT250 mg kapsül, 500 mg tablet, 250 mg % 5 ve % 10luk ampul. Menorajide adet döneminde 3-4 gün günde 3-4 kez 1-1.5 g PO; diğer indikasyonlarda oral doz günde 2-3 kez 15-25 mg/kg. IV doz: günde 3 kez 0.5-1 g (yavaş verilir). Hafif renal yetmezlikte (GFR 20-50 mL/dk) doz azaltılır. Daha ağır renal yetmezlikte, hematüri, tromboz ve DİK varlığında kullanılması önerilmez.
• DDAVP4 ve 15 micg’lık ampul formları vardır. 0.3-0.4 micg/kg IV (15-20 dk içinde infüzyon) ya da subkütan yolla uygulanır. Subkütan uygulama için uygun olan form Octostim’dir. İntranazal form (300 micg/kg) ülkemizde yok. vWF ve FVIII düzeylerinde 3-5 kat artış sağlar. Faktör düzeyleri IV infüzyon sonrası 30-60; intranazal ya da ciltaltı verilmesini takiben 90-120 dk.da maksimum düzeye ulaşır. T1/2 FVIII için 5-8, VWF için 8-10 saattir. DDAVP’nin hafif hemofili A ve VWH’ndaki (“trombosit normal” tip I ve 2N’de kesin etkili; “trombosit düşük” tip I, tip 2A ve 2B’de etkisi ihtimal dahilinde; tip III hastalıkta ise etkisizdir) etkisi kanıtlanmıştır. Konjenital trombosit fonksiyon bozukluğu, üremi, siroz veya ilaca bağlı (heparin, hirudin, dextran, antiagregan ilaçlar, streptokinaz) kanamalarda etkili olma ihtimali vardır. Genel ya da kardiyovasküler cerrahide kanamayı azaltıcı bir ajan olarak kullanımı faydasızdır. Hemofili A veya VWH için kullanıldığında 24 saat arayla tekrar edilen dozlarda etkisinin ilk dozda maksimum olduğu, takiben %30 azaldığı bilinmektedir (taşiflaksi). Kalp yetmezliğinde, diüretik kullanımının gerekli olduğu diğer hallerde kontrendikedir. Hipertansiyonda, böbrek yetmezliğinde ve diğer kardiyovasküler hastalıklarda dikkatli kullanılmalıdır.
HÜTF’de 25 HASTALIK von WILLEBRAND KOHORTUDDAVP UYGULAMASI ve SONUÇLARI
DDAVP
Yanıt var Yanıt yok Total
Grup Tip1 5 0 5
Tip III 0 3 3
Belli değil 2 1 3
Total 7 4 11
PRENATAL TANI• Çoğunlukla hafif bir kanama hastalığı olduğu için indikasyon yoktur. • İndikasyon olan (hasta olan aile gibi) tip 3 hastalarda;
– Bilinen spesifik mutasyon varsa PCR ile direkt analiz (korionik villus, amnion sıvısı, in vitro?)
– Mutasyon bilinmiyorsa ve informatif polimorfizm varsa bağlantı analizi
EDİNSEL von WILLEBRAND HASTALIĞI
• Neoplastik hastalıklar: – Yüksek mol ağırlıklı multimer yüketimi
– Adsorbsiyon
– Otoimmünite: Nötralizasyon, klerens hızlanması
• Kardiyovasküler sorunlar– Yüksek mol ağırlıklı multimer yüketimi
• Otoimmün hastalıklar– Otoimmünite: Nötralizasyon, klerens hızlanması