ERİŞKİN STİLL HASTALIĞI

Doç Dr Salih Pay

Tanım

Genç erişkinlerde gözlenen akut febril sendrom

Tipik olarak çok sayıda organ etkilenir

Çeşitli klinik ve laboratuvar bulguları bir arada

izlenir

Tanı genelde diğer hastalıkların dışlanması ile

konur

Epidemiyoloji

İlk kez 1971 yılında Bywaters tarafından

tanımlandı

Dünyada bölgesel dağılım göstermez

K/E: 1/1 olarak tahmin ediliyor

En sık 16-35 yaş arasında izlenir

Prevalansı ve insidensi bilinmiyor

Etyoloji ve Patogenez

Rubella, Ekovirüs 7, EBV, CMV, Parvovirüs B 19...

Vaskülit? İK (+) düşük oranda

HLA subgrupları ile ilişki gösterilememiş.

Hormonal etki yok, K/E:1 (Japonlarda bayanlarda

sık)

Gebelik ESH gelişmesi için risk oluşturmaz

Gebelik seyri normal

Ateş

Genellikle >39 derece

Günde bir kez akşamları veya gece yükselen ve

normal düzeylere dönen ateş

Bazen günde iki pik yapar

%20 hastada normale dönmez

Boğaz ağrısı %92 oranında pozitif

Mukokutanöz döküntüler

Tipik Still döküntüsü; “salmon pink”, makuler,

makulopapuler

Genellikle ateş ile birlikte

Gövdede ve üst ekstremitelerin proksimalinde

%15 olguda yüzde izlenir

Bazen kaşıntılı, ürtiker ve ilaç allerjisi ile karışır

Mekanik irritasyon, kaşıma, sürtünme ile ortaya çıkabilir

Nadiren kolitis ülseroza, vaskülit ve lösemilerde de izlenir

Kas İskelet Sistemi Bulguları

En sık artralji, şiddeti gittikçe artar, bazen ateş ile

%5 hastada artrit izlenmez, bazen başlangıçta transient

Çoğunluğu ilk 6 ay içinde poliartiküler

Miyalji sık ve şiddetli

Artralji gibi yoğunluğu ateş ile artar

Proksimal kas güçsüzlüğü nadir

Kas enzimleri transient hafif düzeyde artabilir

Klinik Bulgular

Sıklıkla servikal bölgede mobil ve hafif duyarlı LAP

Splenomegali, hepatomegali

Minimal KCFT bzk, bazen ciddi boyutta

Plevral ve perikardiyal efüzyon

ARDS

Kronik restriktif akciğer hastalığı

Miyokardit

Klinik Bulgular

Sikka sendromu

Aseptik menenjit

Transient kraniyel nöropatiler, Periferik

PNP

Retinal eksudalar, iritis, panoftalmitis

İnflamatuvar orbital psödotümör

Clinical features in 95 patients with AOSD and 25 patients with SJIA

S. Pay ve ark EULAR-2004

Lab Bulguları

Sedim yüksekliği %99

BK > 10.000/mm3 %92

>15.000/mm3 %81

Parçalı > %80 %88

Albümin < 3.5g/dl %81

KCFT bzk %73

Anemi (Hb < 10g/dl) %68

Trombosit (>400.000/mm3) %62

ANA/RF (-) %92

Lab Bulguları

Ferritin

Ferritin ve ESH

Ferritin yüksek molekül ağırlıklı bir protein (450-600kDa)

Sağlıklı bireylerde % 50-80 glikolize form (glikoprotein)

Yüzeyindeki şeker proteolitik enzimlere karşı korur

Çok çeşitli isoformları var:

H form (asit): kalp

L form (baz): KC, histiosit-makrofajlarda

Başlıca fonksiyonu demir depolamak

İnf. da oksidatif stress mknz rol alır

Histiosit-makrofaj sistemi tarafından sentezlenir

İL-1 beta, İL-6, TNF-alfa, İL-18 ferritini arttırır

Ferritin ve ESH

Ferritin Fe+2

O2- + H2O2 O2 + OH- +OH-

Fautrel B. Joint Bone Spine 2002

Ferritin ve ESH

Histiosit-makrofaj sistemi aktivasyonuna bağlı artar

Birçok çalışmada 5 katlık artışlar gösterilmiş

ESH tanısında %67-80 sensitivite, %36-46 spesifisite*

Hastalık aktivitesi marker’ı olarak değerli

Fautrel B ve ark. J Rheumatology 2001

Ferritin ve ESH

KC hast: Gaucher, hemokromatoz, hepatik nekroz

İnfeksiyonlar: HİV

Maligniteler: Malign histiositozis

Hemofagositoz sendromu

Çok sayıda transfüzyon

Ferritin

Glikolize Ferritin ve ESH İnf hastalıklarda oranı düşer (%20-50)

ESH’de %20 nin altında saptanır

ESH tanısında:

Tek başına: %78 sensitivite, %64 spesifisite

Ferritin ile birlikte: %67 sensitivite, %84 spesifisite

Hastalık aktivitesinden etkilenmez

Bazı inflamatuvar hst,

Hemofagositoz sendromu (inf veya malign hst bağlı)*

Lambotte O ve ark. J Rheumatology 2003

Hemofagositoz Sendromu

Yüksek ateş

Sitopeni

Hepatosplenomegali

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

Hiperferritinemi

Koagulopati

Kemik iliği veya RES’te

hemofagositoz

Hemofagositoz Sendromu

Etyoloji: İnfeksiyonlar

Otoimmün

hastalıklar

Maligniteler

Hemofagositoz Sendromu

Histiocytic cytophagic panniculitis:

Report of a case and long-course treatment effects

M. Demiriz, S. Pay, Z. Çalışkaner, Y. Baykal, B. Celasun, R. Finci

Turk J Dermatopathol 1997

Hemofagositoz Sendromu

Erişkin still hastalığı ve hemofagositoz

Hirayama Y ve ark. Rinsho Ketsueki 2002

Nishida T ve ark. Intern Med 2001

Ishikawa ve ark. Nihon Rinsho Meneki 1997

Zollner RC ve ark. Med Klin 1997

Kumakura S ve ark. J Rheumathol 1997

Kemik İliği ve ESH Kemik sintigrafisi ve MRG’de: Kemik iliği ödemi

SpA, RA, Lenfoma, OM, ....

Histopatolojik inceleme:

Granülosit hiperplazi %100

Hipersellülarite %75

Histiositoz %25

Reaktif hemofagositoz %16.7

Plasmasitoz %8.3

Schnedi WJ. ve ark. Scand J Rheumatol 1999Min JK. ve ark. Scand J Rheumatol 2003

S. Pay ve ark EULAR-2004

Laboratory findings

İL-18

İL-18, İNF gama salgılatan (öz. T hücresi ve NK) yeni bir sitokin

Aktif makrofajlardan (ör Kupffer h.leri) salgılanır

Yapı, fonksiyon, ileti sistemi ve proinflamatuvar öz. ile İL-1 ailesine

benzer

Biyoaktivitesi soluble reseptörü, İL-18 binding protein (İL-18BP) ile

düzenlenir

İL-18 ve İnflamasyon

T h. ve NK fas ligandının ekspreesyonunu artırır, virüslere bağlı hepatik

hasarda rol alır

RA’da sinoviyal inflamasyonda etkisi gösterilmiş

Th2 sitokinlerini ve İgE düzeyini arttırır, eozinofil birikimine yol açarak

allerjik inflamasyonda rol alır

Kawaguchi Y ve ark. Arthritis Rheumatism 2001

İL-18 ve ESH

ESH’de serum İL-18 ve İL-18 BP düzeyleri diğer romatizmal

hastalıklara göre (RA, SLE, SS, PSS, DM/PM) yüksek

İL-18 düzeyleri ferritin ve hastalık aktivitesi ile ilişkili

İL-18 BP inhibitör etki gösteriyor

ESH’de salmon rengi deri döküntüsü, artrit ve KCFT bzk rol alabilir

Kawashima M ve ark. Arthritis Rheumatism 2001Kawaguchi Y ve ark. Arthritis Rheumatism 2001

16 ESH, 144 RA ve 92 sağlıklı birey

İnsan İL-18 geninin 2 exonunda 8 polimorfizm

saptanmış

Major genetik risk olarak değerlendirilmiş

Sugiura ve ark. Genes Immun. 2002

Association between adult-onset Still's disease and

interleukin-18 gene polymorphisms.

İL-18 ve ESH

Radyolojik Bulgular

Başlangıçta; nonspesifik, yumuşak dokuda şişik,

periartiküler osteopeni

Geç dönemde; Eklem aralığında daralma, erozyon

EB karpometakarpal ve interkarpal kemiklerin eklem

aralarında noneroziv daralma

İntertarsal ve tarsometatarsal eklemlerde daralma

Servikal apofizyel eklemlerde ankiloz,

El DİF eklemlerinde tutulum

Tanı/Klasifikasyon Kriterleri

Calabro ve ark. 1986

Cush ve ark. 1987

Reginato ve ark 1987

Kahn ve ark 1991

Yamaguchi ve ark 1992

Fautrel ve ark 2002

Tanı/Klasifikasyon Kriterleri

Cush ve ark. 1987*

Aşağıdakilerden hepsi:

Ateş > 39, Artralji veya artrit, RF < 1:80, ANA < 1:100

İlaveten en az iki bulgu:

BK > 15.000/mm

Still döküntüsü

Plörit, perikardit

Hepatomegali, splenomegali veya jeneralize LAP

*Malign, infeksiyoz ve diğer romatizmal hastalıklar dışlandıktan sonra

Tanı/Klasifikasyon Kriterleri

Yamaguchi ve ark 1992

Major kriterler Minör kriterler

Ateş > 39 Boğaz ağrısı

Artralji > 2 hf LAP veya

Splenomegali

Still döküntüsü KCFT bzk

Nötrofilik lökositoz Negatif RF ve ANA

Total 5 kriter (2 major olmak üzere)

*Malign, infeksiyoz ve diğer romatizmal hastalıklar dışlandıktan sonra

Tanı/Klasifikasyon Kriterleri

Fautrel ve ark. 2002*

Major kriterler Minör kriterler

Ateş > 39 Makulopapuler

döküntü

Artralji Lökositoz >10.000

Transient eritem

Faranjit

PMNL>%80

Glikolize ferritin <%20*4 veya daha fazla major, 3 major + 2 minör

Klinik Seyir

Self-limited (monosiklik): Tek atak, 1 yıldan kısa süre

İntermitent (Polisiklik): Atak tamamen iyileşir

Ateş, döküntü, artrit ve serozit bulgularıyla tekrarlar

Kronik: % 30-50 sürekli aktif, genellikle destrüktif artrit

Hastaların çoğunluğu iyileşir, %25 geçici de olsa

remisyon

Klinik Seyir

Erişkin Still hastalığı ve juvenil kronik artritin sistemik

formu

Başlangıçtaki sistemik ve eklem bulguları

Laboratuvar bulguları

Tedavi ve klinik seyir

Luthi F ve ark. Clinical and Experimental Rheumatology 2001

Klinik Seyir

Kötü prognoz: Erken dönemde poliartrit Kalça veya omuz tutulumu Öyküde çocuklukta geçirilmiş atak 2 yıldan fazla steroid ihtiyacı ANA ve RF pozitifliği, HLA DR6 ile birliktelik

İyi prognoz: Başlangıçta döküntünün olmaması HLA B35 ile birliktelik

Granülomatoz hastalıklar

Sarkoidoz, idiopatik granülomatoz hepatit, Crohn hastalığı

Vaskülitler Serum hastalığı, PAN, WG, TTP, Takayasu arteriti

İnfeksiyonlar Viral: HBV, Rubella, Parvovirüs, Koksaki, EBV, CMV, HİV, HHV6SBE, Tb, Lyme hast, Sy, Romatizmal ateş...

Maligniteler Lösemi, Lenfoma, Anjioblastik LAP, Meme CA

Konnektif doku hastalıkları

SLE, MCTD

Ayırıcı Tanı

Tedavi

NSAİİ

Kortikosteroidler

Klorokin/Hidroksiklorokin

MTX

İVİG

Siklosporin A

İnf-Alfa

İnfliximab

Etanercept

S. Pay ve ark EULAR-2004

Treatment of the patients with AOSD

Tedavi

Sulfasalazin ile tedavide yüksek toksisite sıklığı

• Sulfapyridine hidroksilasyonu sitokrom p450

• İL-1 sitokrom p450 düzeyini azaltır

Jung JH ve ark Clinical and Experimental Rheumatology 2000

Sulfasalazine-induced angioimmunoblastic

Lymphadenopathy developing in a patient with juvenile

chronic arthritis.

Pay S, Dinc A, Simsek I, Can C, Erdem H.

Rheumatol Int. 2000

Tedavi