Post on 21-Feb-2021
Colorectalis tumorok laparoszkópos sebészete. A nyirokutakon való
terjedés jelentősége és a sentinel biopszia szerepe a colorectalis
daganatok laparoszkópos sebészi kezelésében.
Doktori (PhD)–Értekezés
Dr.Sikorszki László
Doktori Iskola Vezetője: Prof. Dr. Komoly Sámuel
Programvezető: Prof. Dr. Horváth Örs Péter
Témavezető: Prof. Dr. Vereczkei András
Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar
Pécs
2013
CORE Metadata, citation and similar papers at core.ac.uk
Provided by Pécsi Egyetemi Archívum
2
Tartalomjegyzék
I. Rövidítések jegyzéke...……………………………………………… 3. oldal
II. Bevezetés, általános áttekintés..……………………........................... 5. oldal
II.1. Epidemiológia.………………………………………………….. 5. oldal
II.2. Colorectalis tumorok stádiumai, terjedése, prognózisa.………. 10. oldal
II.3. Colorectalis tumorok kezelése..……………………………….. 19. oldal
II.3.1. Sebészi kezelés..…………………………......................... 19. oldal
II.3.2. Onkológiai kezelés..…..…………………......................... 22. oldal
III. Célkitűzések..…………………….…………………………………. 29. oldal
IV. 100 nyitott és 100 laparoszkópos rectum és rectosigmoidealis műtét rövid
távú eredményeinek és hosszú távú túlélésének összehasonlítása
…………………………………........................................................ 30. oldal
IV.1. Bevezetés..…………………………………………………… 30. oldal
IV.2. Anyag és módszer..……………………..……………………. 32. oldal
IV.3. Eredmények..…………………………………….................... 34. oldal
IV.4. Megbeszélés..…………………………………........................ 44. oldal
IV.5. Konklúzió..…………………………………………………… 50. oldal
V. Nyitott és laparoszkópos úton operált, kemoirradiált rectum tumorok rövid-
és hosszútávú műtéti eredményeinek összehasonlítása..……………52. oldal
V.1. Bevezetés..……………………………………………………...52. oldal
V.2. Anyag és módszer..………………………………......................52. oldal
V.3. Eredmények..…………………………………………………...54. oldal
V.4. Megbeszélés..…………………………………………………...67. oldal
VI. Sentinel biopszia szerepe a colorectalis tumorok laparoszkópos és nyitott
műtéti kezelésében ...………………………………………………...70. oldal
VI.1. Bevezetés..………………………………………......................70. oldal
VI.2. Beteganyag és módszer..………………………………………75. oldal
VI.3. Eredmények..……………………………………......................77. oldal
VI.4. Megbeszélés..…………………………...………......................86. oldal
VII. A disszertációban megfogalmazott új megállapítások.......................91. oldal
VIII. Irodalomjegyzék..……………………………………………………92. oldal
IX. Köszönetnyilvánítás..………………………………………………..112.oldal
X. Saját közlemények, előadások jegyzéke.…………….......................113. oldal
3
I. Rövidítések jegyzéke
a.: arteria
AJCC: American Joint Cancer Committee
AMI: arteria mesenterica inferior
AMS: arteria mesenterica superior
APC: adenomatosus polyposis coli
APR: abdominoperinealis resectio
ASA: American Society of Anesthesiologists
BCL-2: B-cell lymphoma 2
BMI: body mass index
CEA: carcinoembryonic antigen
CK: cytokeratin
cm.: centiméter
CME: Complete Mesocolic Excision
CRM: circumferential resection margin
CRC: colorectalis carcinoma
CT: computed tomography
CVL: centralis vascularis ligatura
DCC: deleted in colorectal carcinoma
DFS: disease-free survival
EGFR: epidermal growth factor receptor
FAP: familiaris adenomatosus polyposis
ffp: friss fagyasztott plazma
G: grade
GSK: glycogen synthase kinase
HE: hematoxylin eosin
HIA: hepatic intraarterial
HNPCC: Herediter Nonpolyposis Colon Cancer
HTC: hematocrit
IBD: inflammatory bowel disease
IHC: immunhistochemistry
ITC: isolated tumor cells
LOH: loss of heterozygozity
LX: laparoszkópos
4
MCV: mean cell volume
MMR: mismatch repair
MOF: multiple organ failure
MRI: magnetic resonance imaging
MSI: microsatellite instability
N: nyitott
NSAID: nonsteroid antiinflammatory drug
OS: overall survival
RCT: Randomised Controlled Trial
RDW: red blood cell distribution width
RFA: radiofrequency ablation
RT-PCR: Reverse Transcription Polimerase Chain Reaction
SLNB: Sentinel Lymph Node Biopsy
TEM: transanal endoscopic microsurgery
TME: Total Mesorectal Excision
TNM: tumor node metastasis
TRUH: transrectalis ultrahang
UICC: Union Internationale Contre le Cancer
VEGF: vascular endothelial growth factor
VMI: vena mesenterica inferior
vvt: vörösvérsejt
WNT: „wringless” = szárny nélküli (a név egy Drosophilában leírt mutációból
származik)
5
II. Bevezetés, általános áttekintés
II.1. Epidemiológia
A colorectalis carcinoma a harmadik leggyakoribb rákos megbetegedés a világon. Az
USA-ban a szívbetegségek szerepelnek az első helyen a halálozási statisztikákban, a
halálozások 28,5%-ért felelősek. Ezt követik a rákos betegségek 22,8%-kal. A harmadik
helyen 6,7%-kal a cerebrovascularis betegségek állnak. Míg a szívbetegségek,
cerebrovascularis betegségek mortalitása az elmúlt 50 évben jelentősen csökkent, addig
a rákos halálozás tekintetében stagnálás mutatható ki (1). Az USA-ban 2006-ban
148 610 új esetet diagnosztizáltak. A colorectalis carcinoma incidenciája mindkét
nemben növekszik. Az American Cancer Society 2005 évi felmérése alapján férfiaknál
a becsült rákhalálozás tekintetében a tüdőrák szerepel első helyen 31%-kal, majd
második helyen a colorectalis carcinoma a prosztata carcinomával karöltve 10-10%-kal.
Nőknél első helyen szintén a tüdőrák szerepel 27%-kal, majd második helyen az emlő
carcinoma 15%-kal és ezt követi a colon és rectum carcinoma harmadikként 10%-os
gyakorisággal (2). Megoszlásának tekintetében alacsony és magas incidenciájú
területeket különböztetnek meg. Az alacsony incidenciájú területeken gyakorisága
emelkedik, míg a magas incidenciájú területeken stagnálás mutatkozik. Nyugat-
Európában évente 100000 ember haláláért felelős, a felfedezett új betegségek 25%-a
már áttétes formában kerül felismerésre, évente 200000 új esetet fedeznek fel. Az
újonnan felfedezett betegek körében a későbbiekben 40-50%-ban metasztázisok
fejlődnek ki. Nyugat-Európában a rosszindulatú betegségek incidenciája a következő:
tüdő 16%, CRC 14%, emlő 14%, prosztata 9%, testis 9%, nőgyógyászati daganatok 8%,
vérképzőszervi daganatok 8%, gyomor 6%, fej-nyak 6%, húgyhólyag 5%, vese 3%,
egyéb 5% (3). A CRC a fejlett országokban, így Magyarországon is a nemdohányzók
körében az első, míg a dohányzók körében a második leggyakoribb daganatos halálozási
ok. Évente kb. 5000 beteg hal meg colorectalis carcinoma miatt. Az európai viszonyok
között is magas morbiditás és mortalitást jelez. Hazánkban a colorectalis carcinoma
incidenciáját tekintve pontos adatok nem állnak rendelkezésre, de egyes felmérések
szerint napjainkban 7500-8000 új megbetegedéssel kell számolni évente, melyet városi,
ipari körzetekben találtak magasabbnak. Egyes foglalkozások, így az azbesztmunkások,
gumiipari dolgozók, vegyipari munkások, nyomdászok és az ülőmunkát végzők körében
írták le nagyobb számban. Világszerte, így Magyarországon is a colon tumor valamivel
gyakrabban fordul elő nőknél, míg a rectum tumor férfiaknál. Életkor tekintetében
6
elsősorban idősebb korban fordul elő, míg az öröklődő vastagbéldaganatok döntően
fiatal korban jelentkeznek. A colorectalis rák rizikója az életkorral exponenciálisan nő.
Előfordulása 40 évnél idősebb egyénekben 10 évente megduplázódik. Az összes
colorectalis daganat kb. 3%-a jelentkezik 40 éves életkor előtt. Az esetek 90%-a 50 éves
korban, vagy azután jelentkezik. A CRC 70%-ban a bal colonfelet és a rectumot érinti,
míg 30 %-ban a jobb colonfelet. Egyes irodalmi adatok szerint az utóbbi években
lokalizáció tekintetében egyfajta jobbra tolódás figyelhető meg. Ennek oka pontosan
nem tisztázott, de feltételezhetően a táplálkozási szokások uniformalizálódásának lehet
szerepe (4). A humán vastagbélrák az onkogénekben és a tumorszupresszor génekben
bekövetkező mutációk akkumulációjának eredményeként alakul ki. A colorectalis
rákokban kb. 80 DNS mutáció változtatja meg az aminosavszekvenciát, de statisztikai
elemzések azt mutatják, hogy ennek nagyobb része veszélytelen és kb. 15 mutáció
tehető felelőssé az iniciációért, progresszióért és a daganatos folyamat fennmaradásáért.
A genetikai eltéréseken kívül egyéb molekuláris elváltozások szerepét is igazolták.
Kimutatták, hogy a tumorok genetikailag heterogének, tehát a carcinogenesis több
egymástól független úton is kialakulhat bármelyik szervben, így a colorectumban is (5).
Etiológiájuk szerint két nagy csoportba sorolhatjuk a colorectalis tumorokat. Az egyik a
családi halmozódású, genetikailag prediszponált betegcsoport. A másik az ún.
sporadikus csoport, amikor az öröklődésnek nincs szerepe, de számos külső környezeti
tényező hatással van a kialakulására. A pozitív családi halmozódás az esetek 20-25%-
ban figyelhető meg, míg 75-80%-ban sporadikus a CRC. A pozitív családi
halmozódásos csoportba tartozik a HNPCC 0,8-2,7%-os, a FAP 0,5-1%-os és a
gyulladásos bélbetegségek (IBD) következtében kialakult CRC 1%-os előfordulási
valószínűséggel (6). A sporadikus vastagbélrák kialakulásában szoros összefüggés
mutatható ki az 50 évnél idősebb életkor, elhízás, fokozott zsírfogyasztás, magas
kalóriabevitel, jelentősebb mennyiségű vörös húsfogyasztás között. A táplálékkal
bekerülő zsírok, húsok abnormális bélhámsejt proliferációt indíthatnak el. Fokozott
rizikót jelent a dohányzás, cukorbetegség, a környezeti rákkeltő, mutagén anyagokkal
való érintkezés, a csökkent szelén bevitel. A kialakulással szembeni védő hatást
tulajdonítanak az Aspirinnek, a NSAID szedésének, coxiboknak (cyclo-oxygenáz -2
gátlók az NSAID új csoportja), kalciumnak, a hormonpótlásra használt ösztrogénnek.
Szintén védelmet biztosíthat a fokozott testmozgás, csökkentett kalória bevitel, az
alacsonyabb testtömeg-index, rostdús étrend, zöldség- és gyümölcsfogyasztás,
karotinban gazdag étrend, a C, D, és E vitamin fogyasztása (7, 8, 9). A sporadikus
7
formánál a betegség kialakulásáért felelős géneket a táplálkozás és életvitel
nagymértékben befolyásolhatja, ezért a kialakulás esélye csökkenthető rostdús
táplákozással, megfelelő vitamin- és mikroelem bevitellel, zöldség-,
gyümölcsfogyasztással (10).
A pozitív családi halmozódású betegek közé tartozik a genetikailag örökletes
szindrómák körébe sorolt herediter non-polyposisos colorectalis carcinoma (HNPCC),
melynek diagnosztikus kritériuma, hogy a családban legalább két generációhoz tartozó,
legalább három családtagban igazolható legyen a CRC és közülük egyben 50 évesnél
fiatalabb korban alakuljon ki. Az érintett génektől függően két fomája van; Lynch I.
szindróma, amikor csak a colorectalis carcinoma kialakulásának veszélye áll fenn és a
Lynch II szindróma, amikor petefészek és méhrák kialakulására is számítani lehet.
Incidenciája 0,8-2,7%, megközelítőleg 50% az esély, hogy az élet során colorecatalis
carcinoma alakul ki, az átlagos életkor a colon carcinoma kezdetekor 45 év. HNPCC-
ben történt vizsgálatok során a vastagbélrák kialakulásában a DNS mismatch repair
(MMR) gének hibája okozta mikroszatellita instabilitást (MSI) fedezték fel, ez a
sporadikus vastagbél daganatok 15%-ban jelen van (11). Szintén genetikailag örökletes
szindróma a familiaris adenomatosus polyposis (FAP). Az összes CRC 1%-át adja, az
örökletes szindrómák közül a legismertebb. Az APC (adenomatosus polyposis coli) gén
mutációjának következtében alakul ki, így számos adenomatosus vastagbélpolyp
fejlődik ki, s a betegek élete során 100%-ban alakul ki CRC általában a 40. életévünk
környékén. Az APC gén az 5-ös kromoszóma rövid karján elhelyezkedő szuppresszor
gén, ennek felfedezésével kezdődött a colorectalis daganatok molekularis
diagnosztikája. A gén inaktivitásához, az adenoma kialakulásához a gén hibája
szükséges. Az APC mutációja alapvető lépése az adenoma-carcinoma átalakulásnak. Az
APC mutációja esetén a beta-catenin degradáció nem történik meg, a felhalmozódott
beta-catenin a sejtmagba kerülve TCF-4 nevű T-sejt faktorhoz kötődve transzkripciós
faktorok segítségével onkogéneket aktivál, melyek serkentik a proliferációt, a
dedifferenciációt és gátolják az apoptózist. Az APC mutációja korán bekövetkezik,
majd ezt további gének, mint pl. a proto-onkogén K-ras gén, ezen kívűl a sejtciklust
reguláló p53 gén mutációja követi és egyéb epigenetikus eltérések következhetnek be
(12). Ezek következtében a kromoszóma instabillá válik, kromoszómális eltérések
jönnek létre (egyes kromoszóma részletek vagy teljes kromoszómák elveszhetnek, vagy
többletként jelentkezhetnek), melyek már a premalignus állapotokban is kimutathatóak
8
(13). Az APC gén mutáció nemcsak FAP-ban, hanem sporadikus vastagbélrákok 70-
80%-ban jelen van (14).
A tumorszupresszor gének hibái az öröklődő és sporadikus daganatok kialakulásában
egyaránt szerepet játszanak. Normál sejtekben a tumorszupresszor gének által kódolt
fehérjék a sejtciklus szabályozásában, növekedés szabályozásában ezen felül jelátviteli
utak, DNS javítás, átíródás és a citoszkeleton állandóságának biztosításában vesznek
részt. A tumorszupresszor gének tanulmányozása során fedezték fel az ún. WNT
jelátviteli utat, mely ősi, embrionális fejlődési út, amely néhány, az egyedfejlődés során
fontos gén expresszióját regulálja a beta-cateninnel együtt. Felnőttkorban ez a folyamat
inaktív, azonban az APC vagy beta-catenin mutációja esetén reaktiválódhat, mivel a
normal APC, a GSK 3 béta és Axin faktorokkal, a beta-catenin felbomlását elősegítő
komplexet képezi. A sejtekben növekedett beta-catenin szint a TCF átíró
(transzkripciós) faktor aktivitását, és ezen keresztül a WNT jelátviteli út célgénjeinek
aktivitását fokozza. APC hiánya vagy mutációja esetén a felbomlást elősegítő komplex
nem tudja lebontani a beta-catenint és ez folyamatosan WNT jel nélkül is aktiválja a
WNT célgénjeit. A colorectalis rákok kialakulásában további fontos szerepe van a
tumorszupresszor p53 gén mutációjának. A p53 fehérje egy átíró, azaz transzkripciós
faktor, legfőbb szerepe a sejtciklus felfüggesztésében, DNS javításában, az apoptózis
segítésében és a sejtöregedésben van. Az egészséges sejtekben a p53 fehérje az MDM2
fehérjéhez kötődve folyamatosan lebomlik. Mutagén hatásokra és DNS károsodásra a
p53 az MDM-ről leválik, állandósul és átíró faktorként aktiválódik, így a DNS
kijavítása, a sejtciklus megállítása nem lehetséges, a károsodott sejt ellenőrizetlen
sejtproliferációja daganat kialakulásához vezet (15).
A sporadikus colorectalis rákok kialakulásában fontos szerepe van az olyan
epigenetikus, azaz olyan génkifejeződést befolyásoló változásoknak, melyek nem
változtatják meg a DNS szekvenciát. Ilyen fontos epigenetikus génkifejeződés például a
DNS metiláció. Valamilyen tumorszupresszor gén hipermetilációja a sporadikus
tumorok közel 30%-ban kimutatható (16).
További ritka örökletes szindrómák még a Gardner-szindróma (vastagbél polyposis,
osteomák, ciszták, lágyrész tumorok), Turcot-szindróma (polyposis, központi
idegrendszeri daganatok), Peutz-Jeghers-szindróma (juvenilis polypok, mucocutan
melanin pigmentfoltok, emlő, ovarium, endometrium, hasnyálmirigy tumorok),
Cowden–szindróma (vastagbél és egyéb elhelyezkedésű hamartomák, pajzsmirigy, emlő
fibrocystás elváltozásai), Cronkhite-Canada-szindróma (polyposis, hasmenés,
9
fehérjevesztés, alopecia, macularis hiperpigmentáció, körömdisztrófia), Torre-Muir–
szindróma (CRC és sebaceus adenomák) (17).
A genetikailag öröklődő betegségek esetében a genetikai diagnózis lehetőséget nyújt az
érintett családok preszimptomatikus diagnózisára, így a betegség megelőzésére.
Jellegzetes génmutációk jelentik a specifikus tesztek alapját. A mutáns gének a lelökődő
tumorsejtek miatt detektálhatóak a székletmintából is, de a genetikai diagnózis akár in
utero is elvégezhető. A genetikai elváltozások analízise prognosztikai értékű lehet a
colon tumorokban, illetve egyénre szóló kezelési terv felállításában segíthet (18).
A CRC kialakulásának vonatkozásában a gyulladásos bélbetegségben (IBD) szenvedő
betegek is fokozott rizikójú csoportba tartoznak. A CRC prevalenciája 4%, colitis
ulcerosa és a Crohn colitis azonos kockázatot jelent. IBD-ben a kockázat növekszik, a
betegség hosszabb fenállása esetén az első 10 évben még csekély a kockázat, de a
második, majd harmadik évtizedben 10 illetve 20%-ra emelkedik. Szintén magasabb a
kockázat akkor, ha a folyamatnál előrehaladottabb szövettani és endoszkópos aktivitás
jelei észlelhetőek, ha egyúttal primer sclerotizáló cholangitis is jelen van, ha a betegség
fiatalabb életkorban jelentkezik és a családban előfordult már colorectalis carcinoma
(19).
A colorectalis rák patofiziológiáját az jellemzi, hogy a normális colon epitelsejtekben
különféle hisztopatológiai és molekularis hatások következtében transzformáció
következik be, adenomatózus polypok alakulnak ki, melyek a karcinogenezis
folyamatának átmeneti stádiumai. Az átlagpopuláció 33%-ban 50 éves korban
megtalálhatóak, 70 éves korban az incidencia 50%-os. Az adenoma-colorectalis rák
transzformációjának genetikai alapja korai stádiumban az APC, K-ras mutáció, majd a
p53 mutációja, mely a malignus folyamat kialakulását triggereli. A változások proto-
onkogéneket, tumorszupresszor géneket egyaránt érintenek (20).
Colorectalis rák kialakulásának tünetei a testsúly csökkenése, a HTC, MCV és szérum
vas csökkenése, étvágytalanság, emellett a vérsüllyedés emelkedése, RDW növekedése,
véres széklet előfordulása és a széklet habitus megváltozása. Mind az öröklődő, mind a
sporadikus CRC esetén fontos szerepe van a kolonoszkópos szűrésnek, mely időben
felfedheti a daganat megjelenését. A rákszűrés előnye a precancerosus polypok
eltávolítása, mely megelőzi a rák kialakulását, ami a vastagbélrák szűrés tekintetében
egyedülálló. Emellet a korai felismerés javítja a hosszútávú túlélés esélyét. A
kolonoszkópos szűrés mellett Guaiac-teszttel vagy immunokemikal teszttel a széklet
okkult vér vizsgálatnak, mint szűrő módszernek igazolt a hatékonysága, ilyen irányú
10
randomizált, kontrollált vizsgálatok történtek az USA ban, az UK-ban és Dániában.
Ezek kimutatták, hogy az évente vagy kétévente történő szűrés esetében a túlélés 15%-
ról 33%-ra nő. A kolonoszkópos szűrés segítségével a bél teljes szakaszát vizsgálhatjuk,
azonban költséges, a hozzáférés korlátozott, a logisztikája nehéz, előkészületet igényel,
szövődmények keletkezhetnek (vérzés, perforáció, szedáció…stb.) és a szignifikáns
elváltozások kb. 10%-át elnézik. A jövőt a CRC szűrésben a CT-colonographia, azaz a
virtuális kolonoszkópia jelenthetné, emellett széklet DNS teszt, mely az adenomák és
vastagbéltumorok kialakulásában szerepet játszó gének és DNS szegmentek mutációit
detektálja (21, 22, 23).
A szűrés bizonyítottan hatékony, azonban hazánkban ez nem működik, így a CRC
mortalitása európai viszonyok között is rossznak mondható, az ötéves túlélés
megközelítőleg 45% (24). A CRC-ben szenvedő betegek kezelését multidiszciplináris
teamek által meghatározott, komplex onkoterápiás tervek szerint kell végeznünk,
mellyel a betegek legjobb túlélését biztosíthatjuk. Ennek egyik fontos része a sebészi
megoldás, de rendkívül fontos a korrekt, mindenre kiterjedő patológiai lelet, az adekvát
onkoterápia mellett az intervenciós radiológia széles eszköztára és az endoszkópia
nyújtotta lehetőségek is.
II. 2. Colorectalis tumorok stádiumai, terjedése, prognózisa
A colorectalis tumorok túlélése stádiumfüggő, tehát a stádiumbeosztás meghatározza a
betegség prognózisát, illetve a kezelési stratégiát. A stádiumot a tumor lokális terjedése,
nyirokcsomó áttét képződése, illetve távoli metasztázis kialakulása alapján állapíthatjuk
meg (25). A CRC kórjóslatát alapvetően a primer tumor bélfali infiltrációján,
kiterjedésén, a környező szövetek érintettségén, környező érintett nyirokcsomók
számán, távoli áttétek jelenlétén alapuló stádium beosztás szerint prognosztizálhatjuk. A
klinikumban, a betegek kezelése során az Union Internationale Contre le
Cancer/American Joint Cancer Committee (UICC/AJCC) a tumor, nyirokcsomó-,
metasztázis (TNM) által javasolt TNM szerinti stádiumbeosztást alkalmazzuk. Míg a
III. stádiumú betegségben az adjuváns terápia széleskörben elfogadott, addig a II.
stádiumú betegségben e protokoll azt nem javasolja (26). A CRC kimenetelét egyéb
fontos tényezők is befolyásolhatják. Fontos a daganat differenciáltsági foka és a
szövettani megjelenési formája (27). Rosszabb a prognózis, ha szövődményként rectalis
vérzés, vagy bélelzáródás, bélperforáció képében nyilvánul meg. Akkor is rosszabb a
prognózis, ha intravasalis-, perineuralis-, vagy nyirokérterjedés figyelhető meg, ha a
11
műtét előtt emelkedett illetve a műtét után növekszik a CEA értéke (28, 29, 30, 31, 32).
A colorectalis tumorok kezelése alapvetően sebészi. A sebészi specimen feldolgozását
követően, korrekt patológiai lelet birtokában lehet a műtét utáni kezelési tervet
felállítani. A műtét előtti, a képalkotó vizsgálatok (CT, MRI, TRUH) segítségével
felállított stádium különösen rectum tumoroknál fontos a neoadjuváns kezelés
elbírálása, illetve a TEM elvégezhetőségének megítélése miatt is. A preoperatív
diagnosztika részeként történt CT- vagy MRI vizsgálat a kiterjesztett rectum vagy colon
műtétek szükségességére hívhatja fel a figyelmet, így a beteg az ezzel foglalkozó
centrumokba kerülhet. A műtét alatt felállított klinikai stádium pontosabb, azonban a
nyirokcsomók makroszkóposan nem látható érintettsége, a tumor környéki
desmoplasticus reakció vagy tumoros infiltráció megítélése csak a hisztológiai lelettől
várható. Sebészileg a szakmai szabályoknak megfelelően kivitelezett műtét után, a jó
minőségű korrekt specimen, a patológiai szakmai irányelveknek megfelelően indított és
feldolgozott, majd mindenre kiterjedő szövettani lelet birtokában lehet dönteni a beteg
műtét utáni sorsáról, a további onkológiai kezelés mikéntjéről. Ez interdiszciplináris
feladat, magasan képzett szakemberek multidiszciplinális team-ben végzett közös
döntése kell, hogy legyen.
A colorectalis tumorok T, N és M stádiumait az I., II. és III. táblázatokban tüntettük fel
(33).
TX primer tumor nem értékelhető
T0 nincs bizonyíték az elsődleges tumorra
Tis carcinoma in situ:intraepithelialis vagy a mucosalis lamina propria inváziója
T1 tumor betör a submucosába
T2 tumor infiltrálja a muscularis propriát
T3 tumor a muscularis proprián keresztül betör a pericolorectalis zsírszövetbe
T4a tumor penetrál a visceralis peritonealis felszínre
T4b tumor direkt módon ráterjed más szervekre vagy a környező structurákra
I. táblázat: Colorectalis tumorok T stádium beosztása. TNM 7.
12
NX regionális nyirokcsomó nem értékelhető
N0 regionális nyirokcsomó metasztázis nincs
N1 metasztázis 1-3 regionális nyirokcsomóban
N1a metasztázis 1 regionális nyirokcsomóban
N1b metasztázis 2-3 regionális nyirokcsomóban
N1c tumor depozit(ok) a mesenterialis subserosális régióban vagy a peritoneummal
nem fedett pericolicus vagy perirectalis szövetekben regionális nyirokcsomó
metasztázisok nélkül
N2 metasztázis 4 vagy több nyirokcsomóban
N2a metasztázis 4-6 regionális nyirokcsomóban
N2b metasztázis 7 vagy több regionális nyirokcsomóban
II. táblázat. Regionális nyirokcsomók beosztás. TNM 7.
M0 nincs távoli áttét
M1 távoli áttét
M1a az áttét egy szervre vagy területre lokalizálódik (például máj, tüdő, petefészek,
nem regionális nyirokcsomók)
M1b áttét egynél több szervben vagy területen illetve a peritoneumon
III. táblázat. Távoli áttétek osztályozása. TNM 7.
A colorectalis carcinoma regionális nyirokcsomói három régióra oszthatóak. Az első
közvetlenül a colon mellett a mesocolonban található, az ún. pericolicus, perirectalis
nyirokcsomók. A második a colonnal párhuzamosan futó marginalis arteriák által
alkotott vascularis árkádokban helyezkedik el. A harmadik régió a colont és rectumot
ellátó főerek mentén lokalizálódik, azaz az a. ileocolica, a. colica dextra, a. colica
media, a. mesenterica inferior, a. rectalis superior és az a. iliaca interna mellett. Egy
bizonyos colon szakaszon kialakult colorectalis carcinoma műtéti ellátásában szabály,
hogy az anatómiai régió két szomszédos ellátó fő arteriája centralisan ellátásra kerüljön.
Ennek megfelelően alakul a colon tumorok regionális nyirokcsomó beosztása. Coecum
tumor esetén a pericolicus (anterior, posterior), az a. ileocolica és az a. colica dextra
körüli nyirokcsomók adják a regionális nyirokcsomókat. A felszálló vastagbél
regionális nyirokcsomói a pericolicus, az a. ileocolica, az a.colica dextra és az a colica
13
media menti nyirokcsomók. A flexura hepatica tumorai a pericolicus, jobb arteria colica
és az arteria colica media nyirokcsomói mentén képeznek áttéteket. A haránt vastagbél
nyirokmetasztázisai az a. colica mediára lokalizálódnak. A flexura lienalis daganatainál
az a. colica media és az a. colica sinistra, illetve az a. mesenterica inferior nyirokrégiója
lehet érintett. A leszálló vastagbél tumorainál az a. colica sinistra, az a. mesenterica
inferior és aa.sigmoideae menti nyirokcsomók képezhetik a metasztázisok helyeit. A
colon sigmoideum tumora aa. pericolicae, az a. mesenterica inferior, az.a.rectalis
superior és az aa. sigmoidae felé adhat metasztazist. A rectosigmoidealis tumorok
esetén az aa. pericolicae, aa. perirectalae, az a. colica sinistra, az aa. sigmoideae, az a.
mesenterica inferior, az a. rectalis superior és media környéki nyirokcsomók lehetnek
érintettek. Rectum tumorok esetén az aa. perirectalae, az aa.sigmoideae, az a.
mesenterica inferior, az a. lateralis sacralis, az aa. praesacralae régió artériái, az a. iliaca
interna, az a. rectalis superior, media és inferior régiója válhat nyirokcsomó metasztázis
helyévé (34).
Napjainkban az irodalom és a szakmai közvélemény az AJCC által felállított tumor
stádiumbeosztást fogadja el alapul. A társaság 2012-ben a colorectalis carcinoma
stádiumbeosztását bizonyos szempontok alapján ismételten módosította. A módosítást
az AJCC által kiadott irányelvek hetedik kiadása foglalja össze (34).
A hatodik kiadásban a II. stádiumon belül megkülönböztettek IIA és IIB csoportot
aszerint, hogy T3N0 vagy T4N0 tumorról van-e szó. A hetedik, legújabb beosztás
szerint a T4 két csoportra oszlik. Ha a daganat infiltrálja a viscerális peritoneumot T4a,
ha más szervet direkt módon infiltrál T4b a besorolása. Ez alapján megkülönböztetünk
IIA (T3N0), IIB (T4aN0) és IIC (T4bN0) stádiumokat.
A III. stádiumon belül megkülönböztetünk IIIA (T1-2N1M0), IIIB (T3-4N1M0), IIIC
(bármelyTN2M0) alcsoportot. A hetedik kiadás ezt is tovább kategorizálja és módosítja.
Az N1 kategóriát N1a és N1b csoportra, az N2 kategóriát N2a és N2b csoportra osztja.
Az N1a csoportban metasztázis 1 regionális nyirokcsomóban, N1b-ben 2-3 regionális
nyirokcsomóban van. N2a kategóriában metasztázis 4-6 nyirokcsomóban van, míg N2b
a besorolás, ha minimum hét regionális nyirokcsomóban van metasztazis. Ez alapján a
T4bN1, ami eddig a III/B csoportba volt osztva, most magasabb kategóriába a III/C be
került, tekintve a rosszabb túlélési esélyeket. Az eddigi III/C kategóriából pedig a jobb
túlélési esélyek miatt a T1N2a a III/A csoportba került, a T1N2b, a T2N2a-b és a
T3N2a a III/B kategóriába.
14
Az M1 beosztás is két csoportra osztódott, az úgynevezett M1a, amikor csak egy
szervben észlelhető távoli áttét és az M1b, amikor több szervben is kimutatható az áttét.
A N1 kategóriában megkülönböztetünk egy új N1c csoportot is, melyet T1-2 tumor
stádiumban, negatív nyirokcsomók esetén a tumor környezetében fellelhető
mesenterialis vagy mesorectalis tumor depositumok (TD) megléte alapján definiáltak.
Jelentősége azért van, mert ennek jelenlétekor a prognózis kedvezőtlenebb.
A tumor depozitumok eredete vitatott, fontossága azonban kétségtelen. Az irodalmi
adatok alapján prognosztikai faktorként kell tekinteni (site-specific factor). Ezek az
általában nyirokcsómónak gondolt struktúrák a hisztológiai feldolgozás során már nem
tartalmaznak nyirokszövetet. Lehetnek teljesen átépült nyirokcsomók, diszkontinuus
gócok, perineuralis, perivascularis, vagy intravascularis terjedés eredményei (35, 36, 37,
38). A TNM 5. kiadása szerint ha a gócok 3 mm-nél kisebbek, akkor diszkontinuus
terjedésnek kell venni és a tumor kategóriába kell beszámítani. A 3 mm-nél
nagyobbakat átépült nyirokcsomóként kell kezelni (39). A TNM 6. kiadása szerint az
osztályozást a góc kontúrja szerint kell elvégezni. A sima kontúrral bírót
nyirokcsomónak, a szabálytalant extramuralis érinváziónak kell tekinteni és mérettől
függetlenül a T stádiumba kell beszámolni. A mikroszkópikusat V1-el kell jelölni a
makroszkóposat V2-vel (33). A TNM 6. verzióját sok kritika illette, mert a
radioszenzitív rectum tumorok esetében a neoadjuváns kezelés hatására visszamaradó
tumoros depozitumok miatt is kedvezőtlen prognózist jelez előre, holott ezeket inkább a
jó terápiás válasz jeleként kell értékelni (40).
A TNM stádiumokkal párhuzamosan a klinikai gyakorlatban jelenleg is használatban
vannak az egyszerűségük miatt könnyen alkalmazható Dukes és Astler-Coller
stádiumok (IV. Táblázat).
15
stadium T N M Dukes MAC
0 Tis N0 M0 - -
I T1 N0 M0 A A
I T2 N0 M0 A B1
IIA T3 N0 M0 B B2
IIB T4a N0 M0 B B2
IIC T4b N0 M0 B B3
IIIA T1-T2 N1/N1c M0 C C1
IIIA T1 N2a M0 C C1
IIIB T3-T4a N1/N1c M0 C C2
IIIB T2-T3 N2a M0 C C1/C2
IIIB T1-T2 N2b M0 C C1
IIIC T4a N2a M0 C C2
IIIC T3-T4a N2b M0 C C2
IIIC T4b N1-N2 M0 C C3
IVA bármely T bármely N M1a - -
IVB bármely T bármely N M1b - -
IV. táblázat. Colorectalis tumorok TNM, Dukes és Astler-Coller beosztásának
összehasonlítása.
A túlélés stádiumfüggő és a nyirokcsomó metasztázisok megléte egyértelműen és nagy
százalékban rontja az 5 éves túlélést. A vastagbélrákok 5 éves túlélése az I. stádiumban
R0 reszekciót követően 80% a colon tumor, míg 74% rectum carcinoma esetén. A IV.
stádiumban colon tumor esetén 24%, míg rectum tumor esetén 9% öt éves túléléssel
számolhatunk (41). A patológiai N stádium rendkívül fontos, a beteg sorsát
meghatározza, a stádiumbeosztást alapjaiban befolyásolja. Ezért lényeges, hogy azoknál
a radikális colon és rectum műtéteknél ahol nem történt neoadjuváns terápia legalább
12-14 nyirokcsomó kerüljön korrekt patológiai feldolgozásra. Elfogadott, hogy
minimum 12 kinyert és feldolgozott nyirokcsomószám felett lehet nyilatkozni a korrekt
N stádiumról (42, 43, 44). Ennek sok buktatója van. A patológus 12 kinyert
nyirokcsomó után már nem vizsgál több nyirokcsomót, N0 stádium kerülhet leadásra,
amikor esetlegesen érintett nyirokcsomók még lehetnek, vagy egyáltalán nem talál
megfelelő számú beazonosítható nyirokcsomót, így nyirokcsomó negativitás esetén is
16
az onkológusnak nyirokcsomó pozitívként kell kezelnie a beteget. A sebészi specimen
minősége döntő lehet, mivel csak megfelelő minőségű műtéti specimen után várható el
a megfelelő minőségű patológiai feldolgozás. Ez a jelenleg érvényben lévő sebészeti
szakmai elvek szerint colon tumor esetén a széles, total mesocolon excisiót, rectum
tumorok esetén a total mesorectalis excisiót jelenti, az érintett daganatos szakaszok
arteriás és vénás ellátó ereinek centrális (CVL), azaz eredésénél való dissectiójával.
Számos irodalmi állásfoglalás található a korrekt műtét elvégzésének fontosságáról.
Rectum tumoroknál Heald munkássága nyomán a TME korrekt elvégzése, míg colon
tumoroknál a Hohenberger nevével fémjelzett CME kivitelezése vált rendkivül fontossá
a CRC sebészetében. A sebészi technika tanítható és tanulható, melyből a beteg a
legtöbbet tud profitálni, mivel a sebész is önálló prognosztikai faktor. Mindezek
ellenére a pontos paraméterei egy optimálisan elvárható reszekciónak szegényesen
definiáltak, a nyirokcsomószám számos sebészi és nem sebészi faktortól is függ, mind
rectum, mind colon carcinománál. A centrális érlekötés szerepe továbbra is
bizonyítatlan, s a betegség lokális kiújálása a legnagyobb probléma a colorectalis
carcinomáknál. Mind a TME, mind a CME és CVL is tanítható és a megfelelő training
vezethet a megfelelő műtéti eredményekhez. Nagyon fontos, hogy napjainkban a
rendszeres és megfelelő minőségű training-ek által a betegek a legmagasabb szintű
sebészi ellátás lehetőségét kaphassák meg (45). A daganat TNM stádiumán kívül több
egyéb prognosztikai faktor is van. Ezek közül a legjelentősebbek a műtét előtti CEA
szint (46, 47, 48), a tumor depozitok, -amennyiben neoadjuváns terápia történt- a tumor
regressziós gradus, a körkörös reszekciós szél (CRM) -mely a sebészi reszekciós szél és
a tumor széle közötti távolságot jelenti milliméterben-, a microsatellita instabilitás
(MSI), -mely fontos de vitatott prognosztikai marker különösen colon carcinománál-
(49, 50), a perineuralis és lymphovascularis invázió (51, 52), mindemellett fontos
prognosztikai marker a KRAS mutációs státusz (53). Fontosnak tartják még a 18q LOH
vizsgálatát és amennyiben ez igazolódik, akkor javasolt a II. stádiumú CRC adjuváns
terápiája (34, 54, 55). A tumor regressziós gradus nem más, mint patológiai válasz a
preoperatív neoadjuváns terápiára. Rectum carcinoma esetén kemoirradiációt követően
gyakran találkozunk szignifikáns tumor válasszal és down staging-gel. A tumor
regresszió foka korrelál a túléléssel. Azok a betegek, ahol kezelés után minimális
tumorszövet marad vissza, sokkal jobb prognózissal bírnak, mint akikben nagy
tumormassza marad vissza. Amikor viabilis tumor szövet már patológiai vizsgálattal
nem bizonyítható, Grade 0-nak mondjuk, Ryan és mtsai által felállított 4 fokú skálát
17
alkalmazzuk. A körkörös reszekciós szél, a tumoros bélszakasz nem peritonizált
régióját, sebészi dissectiós felszínét jelenti. Rendkívül fontos, hogy a patológus precíz
vizsgálatnak vesse alá ezt a területet és a tumor terjedésének mélységét, esetlegesen a
felszín érintettségét meghatározza. Ennek érintettsége korrelál a túléléssel. A felszálló
és leszálló vastagbél valamint a felső harmadi rectum szakasz esetén a nem peritonizált
és peritonizált szakasz határát patológiai feldolgozás során nem mindig könnyű
beazonosítani, ezért lehet fontos, hogy a sebész azt a területetet ahol a nem peritonizált
felszínen a tumor a legmélyebben terjed, illetve a peritonealis áthajlást klipp vagy fonal
jelöléssel a patológus számára a vizsgálat korrekt kivitelezése érdekében megjelölje.
Középső és alsó harmadi rectum tumorok esetén a teljes körkörös, azaz anterior,
posterior, mindkét oldali lateralis sebészi reszekciós felszín felel meg a CRM-nek az
infraperitonealis lokalizáció miatt. A CRM megítélése azért fontos, mert amikor a tumor
a bél anatómiai határait átlépi, akkor kiterjeszett sebészi reszekcióra van szükség,
amennyiben arra lehetőség van. Ellenkező esetben R2-es sebészi reszekciót fogunk
végezni, amivel a beteg sorsát megpecsételjük. A colon transversum és sigmabél teljes
egészében peritonizált bélszakasz, a tumor esetlegesen környező szerveket involválhat,
mesenteriumba beterjedhet. Ilyen esetekben a körkörös reszekciós szél negativitásának
biztosítása érdekében akár sokszervi reszekciókat is elvégezhetünk, a mesenterium
széles, komplett excisiójával, az érintett bélszakasz ereinek centrális dissectiójával.
Rectum tumorok esetén a precíz sebészi technika, a TME elvégzése a betegség lokális
kiújulásával szoros korrelációt mutat, ezt számos tanulmány bizonyítja. Negatívnak
vehetjük a CRM–t, ha a tumor és a sebészi reszekciós felszín között több, mint 1 mm
zónát igazol a szövettani vizsgálat. Amennyiben ez nem így van, a lokális kiújulás
szignifikánsan magasabb, a sebészi felszínt tumorosnak, pozitívnak kell értékelnünk. A
CRM minősége, mikroszkópikus vagy makroszkópikus érintettsége megszabja a
reszekció minőségét, úgy, mint a környező, a transversalis dissectiós felszín és a más
szerv érintettsége is. Ezek alapján a reszekciót R0, R1, R2 kóddal minősíthetjük. R0: ha
teljes tumor reszekció történt és szövettanilag minden reszekciós határ tumormentes.
R1: inkomplett tumor reszekciót jelent, mikroszkópikusan kimutatható tumoros
érintettséggel a reszekciós felszíneken. R2: szintén inkomplett reszekciót jelent, de az
R1-el ellentétben itt jelentősebb, makroszkóposan is észlelhető tumorszövet maradt
vissza, ami nem került eltávolításra. Ez lehet a primer tumorból, lehet a regionális
nyirokcsomóknak megfelelően, vagy a reszekciós felszínek területén (34).
18
Metasztatizáló colorectalis carcinomáknál több korszerű klinikai vizsgálat bizonyította,
hogy a 12-es vagy 13-as kodonban történő KRAS mutáció szorosan korrelál az anti-
EGFR kezelésre adott válasszal. Amennyiben a KRAS gén mutálódott, azaz nem az
eredeti “vad” típusú, akkor az anti-EGFR kezelés nem hatékony, a beteg túlélést nem
javítja (56, 57, 58). A hisztológiai típuson, a tumor grádusán és esetlegesen
visszamaradt tumorszöveten, a szérum carcinoembrionális antigénjén kívül szerepe van
a szérum citokin szintjének is (59, 60). Fontos az extramuralis vénás invázió hiánya
vagy megléte, vagy az eltávolított adenomában talált carcinoma esetén a submucosalis
vascularis invázió kimutatása, mivel ilyenkor a nyirokcsomók érintettsége lényegesen
nagyobb. A nyirokút-, véna- és perineuralis érintettség is rossz prognosztikai marker. A
medullaris szövettani megjelenésű carcinoma jobb prognózisú mint a kissejtes,
pecsétgyűrűsejtes vagy nem differenciált forma. A jelenlegi TNM beosztás, mely
egyébként a túlélléssel korrelál, egyelőre nem tartalmazza ezeket a független
prognosztikai faktorokat, illetve nem számol az intratumorálisan kimutatható egyéb
prognózis specifikus molekuláris markerekkel sem, úgy mint “Deleted Colorectal
Cancer” (DCC), vagy a 18 q “loss of heterozygosity (LOH), p27Kip1
, DNS
mikroszatellita instabilitás (MSI) (30, 31, 54, 55) KRAS mutáció jelenléte, melyek
korrelálnak a prognózissal és a kezelések hatékonyságával (31, 49, 61). Végül
számolnunk kell még a prognózis terén olyannal is mint a nemek közötti különbség, a
kor-, faj- és etnikai különbségek, melyek szintén befolyásolhatják a kezelés
hatékonyságát és a betegség kimenetelét (34).
A sebészeti beavatkozás során “eltávolítandó”, illetve szövettani feldolgozás során
megvizsgálandó minimális nyirokcsomószám tekintetében az irodalom többnyire
egységes, azonban a mikrometasztázisok és a sentinel nyirokcsomók kérdésében az
infomációk szerteágazóak. A mikrometasztázisok kimutatása időigényesebb és
költségesebb, de a vizsgálatukkal egyes irodalmi adatok szerint 30%-os upstaging-et is
okozhat, így a betegség prognózisát módosíthatja. A sentinel nyirokcsomók szerepe
vitatott, egyelőre nincs ajánlás és evidencia emellett, sőt egyes irodalmi adatok szerint
colorectalis tumoroknál nincs haszna, nem használható. Vannak azonban ezzel
ellentétes vélemények is, így egyéb eljárások mellett a sentinel nyirokcsomó biopszia is
biztonságossá válhat a colon és rectum sebészeténél, s mivel a szövettani feldolgozás,
tumorsejtek kimutathatósága is fejlődik, nagyon kis mennyiségű tumor is detektálhatóvá
válik a regionális nyirokcsomókban. A pN0 terminológia egysége is kérdésessé válhat a
jövőben. Az izolált tumor sejtek (ITC) kimutatása esetén, amikor egy vagy néhány
19
tumorsejt figyelhető meg zárványokban, vita tárgyát képezi, hogy N0 kategóriáról van-e
szó. Ezeket a hagyományos HE festéssel nem lehet kimutatni, csak speciális
immunhisztokémiai vagy molekuláris vizsgálattal. Mindenesetre ITC kimutatása a
prognózissal korrelál, így egyes irodalmi adatok szerint ilyen esetekben célszerű lenne
egy un. pN0(i+) “i”= izolált tumor sejt kategória felállítása (34, 62, 63).
II. 3. Colorectalis tumorok kezelése
II. 3. 1. Sebészi kezelés
A colorectalis tumorok kezelése elsősorban sebészi, műtét nélkül a betegség nem
gyógyítható. A sikeres, szakmai szabályok szerint korrektül kivitelezett műtét
alapvetően meghatározza a rövid- és hosszútávú eredményeket. A sebész, mint önálló
prognosztikai faktor szerepel a CRC kórjóslatában. A hagyományos nyitott műtétek
mellett, egyre jobban teret hódít a laparoszkópos módszer, mely onkológiai
kompromisszum nélkül a minimálisan invazív technika révén a beteg számára számos
előnyt nyújt. Mindezek ellenére a sebészi beavatkozás a CRC kezelésében egy komplex
onkoterápia részeként értelmezendő, melyben a neoadjuváns terápia és adjuváns terápia
mellett az invazív radiológia számos lehetősége áll rendelkezésünkre, különösen
metasztatizáló colorectalis carcinoma esetén.
A colorectalis reszekciós műtétek alapja a colon és a rectum vérellátásának ismerete.
Alapvetően az arteria mesenterica superior (AMS), és az arteria mesenterica inferior
(AMI) arteriák ellátási területeiről van szó, kivételt képez a rectum alsó és középső
harmada, melyet az a.iliaca interna két ága, az a. rectalis inferior és media lát el. Az
arteriákat kíséri a colorectalis területet draináló vénás és nyirok rendszer. Ennek
megfelelően végezzük a reszekciós műtéteket, mivel a nyirok metasztázisok eltávolítása
kuratív és egyben prognosztikai faktor is. Tekintve, hogy a felső rectalis harmadtól a
coecummal bezárólag a vénás drainage a máj felé a v.portae rendszerébe folyik, ezen
lokalizációjú tumoroknál gyakoribb a máj metasztázis, míg a rectum alsó és kp
harmadában a tüdő metasztázis dominálhat. A tumor lokalizáció és ennek a
bélszakasznak az artériás ellátása meghatározza a reszekciós tervet. Az AMS ága az
a.ileocolica, a.colica dextra és a colica media, mely az arcus Riolanin keresztül
anasztomizál az AMI ágrendszerével, az a.colica sinistra, aa.sigmoideae és a.rectalis
superior ágrendszerével. A bal oldali colon tumoroknál a centrális érlekötés elve
könnyen kivitelezhető, mert az AMI egyéb szervet nem lát el, de az AMS esetén a
vékonybélrendszer ellátása is ezen az éren múlik, ráadásul anatómiai lokalizációja, a
20
pancreas alóli eredése, a truncus coeliacushoz való közelsége az ér feltárását nagyon
nehézzé teszi. A centrális érlekötés sebészi elve a jobb oldali colon tumoroknál
nehezebben megvalósítható, a technika nehezebb. Erre dolgozta ki Hohenberger a CME
technikáját, mellyel -adatai szerint- szignifikánsan jobb túlélést értek el az általuk
operált betegeknél. A coecum és colon ascendens tumoroknál az a. ileocolica és a.
colica dextra centrális ligatúrája, az a.colica media jobb ágának eredésénél való
lekötésével végzendő. A flexura hepatica és a transversum jobb felén elhelyezkedő
tumoroknál ezen felül a colica media bal ága is ellátásra kell, hogy kerüljön, az a. colica
media eredésénél való lekötése szükséges. Sokat vitatott kérdése a colon sebészetének
az AMI magas vagy alacsonyabb ligatúrája. Jelen sebészi onkológiai elvek értelmében
bizonyos műtéti típusok megkérdőjelezhetőek, úgy mint a bal flexura segment vagy a
sigmabél segment reszekciója. A transversum bal felén, a bal flexurán, a colon
descendensen és sigmán végzett reszekciók esetén az AMI centralis ellátásra kell, hogy
kerüljön. Ennek megfelelően a bal flexura tumorainál, a colon descendens tumoroknál -
amennyiben a colon transversum jobb fele a rectosigmoideummal a bél csökkent hossza
miatt nem anasztomizálható, az esetek jelentős részében subtotális colectomia
végzésével állítható helyre a tápcsatorna folytonossága. A sigma tumorainál,
rectosigmoidealis és rectum tumoroknál a flexura és a leszálló vastagbél megmaradhat
és colorectalis, coloanalis anasztomózis készíthető. Olyan esetekben, amikor szinkron
tumor van jelen vagy a későbbikeben metakrón tumor nagy valószínűséggel kialakulhat
és a rectum nem érintett, colectomia végzendő. Ilyen például a HNPCC vagy a FAP. Ha
a rectum is érintett, ami FAP-os betegeknél nagyon gyakori akkor proctocolectomiát
végzünk ileoanalis anasztomózissal, pouch képzéssel.
A rectum tumorok gyógyítása, hasonlóan a colon tumorokhoz elsődlegesen sebészi. A
rectum műtétei komplikáltabbak az anatómiai és funcionális okok miatt. A kismedence
csontos váza, a szűk, keskeny medence a bél mobilizációját, a műtét korrekt
kivitelezhetőségét nagyban megnehezítheti. Két fő cél, az adekvát onkológiai reszekció
és a sphincter prezervációja szabja meg a lehetőségeket, különösen az alsó harmadi
rectum tumoroknál. A sebésznek számos faktorral kell számolnia a műtét során,
melyeket a tumor lokalizációja, nagysága és a páciens habitusa determinál. Ezek alapján
aktuálisan a hagyományos radikális eljárások, mint anterior reszekció, vagy
abdominoperinealis reszekció mellett, lokális excisio mellett is dönthetünk. Az első
rectum exstirpatiot Miles írta le 1908-ban, ennek során a rectum és az anus, a levator
izomzat és a kétoldali ischiorectalis zsír is eltávolításra került. A későbbiekben a
21
varrógépek és a lokális excisio technikájának fejlődésével az APR indikációs köre
jelentősen szűkült, azon esetekre amikor a tumor sphinctert infiltrálja, vagy elégtelen
sphincter funkció maradna vissza, vagy alacsony rectum tumoroknál, ahol a lokális
excisio kritériumai nem érvényesülnek. Az anterior reszekciót 1939-ben Dixon közölte,
az analis csatorna felett legalább két cm-rel lévő szabad bélszakasz megtartása mellett,
amiután a bélrekonstrukciót, colorectalis vagy coloanalis anasztomózist képezve el tudta
végezni. Minél mélyebbre kerül az anasztomózis, annál nagyobb a varratelégtelenség
lehetősége, ezért ultramély anasztomózisok esetén vagy kemoirradiáció után az
anasztomózis védelmére átmenetei tehermentesítő ileostomát készítünk (64). Több
tanulmány bizonyította, hogy a nem kemoirradiált rectum tumoroknál az intramuralis
tumor terjedés miatt minimálisan 2 cm-rel a tumor alá kell reszekálnunk, a lokális
kiújulás lehetősége miatt (65). A körkörös reszekciós margo, vagy másnéven radiális
reszekciós szél egy független prognosztikai faktor, mely nagyon lényeges a lokális
kiújulás és túlélés szempontjából (66). Ennek megfelelően dolgozta ki Heald 1982-ben
a total mesorectal excision (TME) technikáját, mely a mesorectum éles, en block
eltávolítását jelenti a fascia propria recti sérülése nélkül (67). A kidolgozott, majd
standarddá vált technika segítségével a lokális kiújulás 15-35%-ról 7% alá volt
csökkenthető (68). A rectum radikális sebészete, a TME kivitelezése azonban a
morbiditás növekedését okozza, növekedhet a záróizom elégtelenség, magasabb
varratelégtelenség aránnyal kell számolnunk, a sympathicus idegek sérülése miatt
szexuális problémák és húgyhólyag működési zavarok alakulhatnak ki (69,70). A tumor
helyi kimetszése kezdetben csak a radikális műtétre nem alkalmas betegek esetén jött
szóba, vagy ha a beteg a radikális műtétet visszautasította. Napjainkban azonban a
kemoirradiáció és az egyre hatékonyabb adjuváns kezelések tükrében a lokális excisio
az érdeklődés középpontjába került. A TEM technika kidolgozásával a teljes
falvastagságú rectum excisiok elvégezhetőek, bár a nyirokcsomók dissectiója nem
történik meg (71). T1-es stadium tumoroknál a nyirokcsomó pozitivitás 6-14% körül,
míg T2 stádiumú tumoroknál 17-23%, T3 stádiumnál 49-66% lehet (72, 73). Jelenleg a
legtöbb ezzel foglalkozó sebész a kuratív lokális kimetszést akkor ajánlja, ha T1
tumorról van szó és az jól differenciált. Ha a rectum lumenét kevesebb mint
egyharmadára szűkíti, mérete kisebb, mint 3-4 cm és az analis csatorna felett maximum
10 cm-rel helyezkedik el. Azon esetekben, amikor a tumor nem jól differenciált, a
végleges stádium nagyobb, mint T1 stádiumú, lymphovascularis invázió kerül leírásra,
pozitív vagy nem egyértelmű reszekciós szél igazolódik, akkor adjuváns kemoterápia,
22
sugárterápia, vagy radikális műtét javasolt (71, 74). Napjainkban -bár a rectum
laparoszkópos sebészete nehezebb, mint a colon sebészete- egyre terjedőben van a
laparoszkópos rectum sebészet is. Jó funkcionális és onkológiai eredmények kerülnek
multicentrikus randomizált vizsgálatok kereteiben leírásra. Azonban a tanulmányok
zöme a rectum felső harmadára vonatkozik, mivel ez könnyebb, de középső és alsó
harmadi kemoirradiált rectum tumorokkal is egyre több tapasztalat és eredmény van, sőt
a laparoszkópos intersphincterikus reszekciókról is jó eredményeket közöltek.
II. 3. 2. Onkológiai kezelés
Kuratív reszekciók után II. és III. stádiumú CRC esetén a későbbikeben 25-60%-ban
számíthatunk a betegség kiújulására, azaz helyi recidívára, illetve távoli áttétek
megjelenésére (75). Ezt redukálhatja a neoadjuváns és adjuváns kezelés, mely
kemoterápia és sugárterápia lehet, vagy mindkettő a betegekre adaptálva. Az
alkalmazott neoadjuváns kezelés a sebészi reszekció sikerességét segítheti elő, míg az
adjuváns terápia a mikrometasztázisok elpusztítása miatt hosszabb túlélést biztosíthat a
betegek számára. A lehetőségek colon és rectum tumorok esetén különbözőek és
számos faktor befolyásolhatja, úgymint a tumor lokalizációja, távoli áttétek jelenléte, és
a beteg fizikális állapota.
Colon carcinománál a jelenlegi standard kuratív reszekciót követően III. stádium esetén
fluoropyrimidine bázisú kemoterápia jön szóba orális vagy infúziós terápia formájában
kombinálva leucovorinnal (76, 77). Kemoterápia szükségessége II. stádiumú
tumoroknál vitatott, statisztikailag nem igazolható a túlélésre gyakorolt előnyös hatása
(78). Bizonyos esetekben, mint a lymphovascularis invázió megléte, T4 stádium,
obstrukció, vagy rosszul differenciált carcinoma esetén adása azonban javasolt. III.
stádiumú carcinománál oxaliplatin hozzáadása, azaz FOLFOX (5-FU/LV plus
oxaliplatin) előnyös a túlélés szempontjából. Ez II. stádiumban nem bizonyított.
Rectum carcinoma esetén II. vagy III. stádiumban (T3/T4 vagy nyirokcsomó pozitív)
fluoropyrimidin bázisú neoadjuváns kemo-radioterápia után javasolt a kuratív reszekció.
Az adjuváns kemoterápiára nincsenek olyan szintű evidenciák, mint colon tumor esetén,
azonban a végleges patológiai lelet alapján a colonhoz hasonlóan 6 hónapig tartó
kemoterápia jön szóba. Rectum reszekció vagy exstirpáció esetén, azok a betegek akik
preoperatív neoadjuváns radiokemoterápiát nem kaptak és végleges szövettani
leletükben pT3, pT4 tumor stádium vagy nyirokcsomó pozitivitás igazolódott, műtét
utáni kemoirradiációt kapnak. Ez vonatkozik azon lokális excision átesett betegekre is,
23
akiknek a végleges szövettan szerint pT2 stádiumban vannak vagy high-risk faktorokkal
rendelkeznek (76).
A colorectalis tumorok adjuváns kezelése FOLFOX és FOLFIRI protokollok szerint
történik. A FOLFOX egy mozaik szó, melyből a FOL- folinic acidot azaz a leucovorint
jelenti, mely B-vitamin derivatum révén a nagy dózisú citostatikum hatás ellen véd. Az
F- a fluorouracil (5-FU) pyrimidin analóg és antimetabolit, fluorinate pyrimidin, ami
metabolizálódik a sejtben és a thymidilát szintetáz gátlása révén a DNS szintézist
akadályozza. Az OX- az oxaliplatint (eloxatin), mely egy platina alapú alkalizáló
anyag, gátolja a DNS szintézist. Előnye az 5-Fu/LV kombinációban bizonyított CRC
adjuváns kezelésére III. stádiumban. Mellékhatásként gyakran okoz neutropéniát,
neurotoxicitást (79). A FOLFIRI protokollnál a FOL- a folinic acid (leucovorin)
rövidítése, az F- a fluorouracil (5-FU). Az IRI- az irinotecan (Campto) rövidítése, mely
egy szemiszintetikus analógja a növényi eredetű alkaloidának, a camptothecinnek. A
topoizomeráz I enzim gátlása révén a DNS replikációját és transzkripcióját gátolja (80).
Hatásosságát metasztatizáló CRC-ben bizonyították (76, 81), bár RCT-k azt mutatták,
hogy 5-FU/leucovorinnal való kombinációban nincs előnye az adjuváns kezelésben (82,
83). Az adjuváns kezelés III. stádiumú colon carcinómák esetén 12 cikluson át javasolt,
minden második héten, két napon keresztül.
Az 5 FU hatékonyságát a CRC adjuváns kezelésben több mint 22 éve igazolták, azóta
elsődleges alkotója ezeknek a protokolloknak (84). Az adjuváns kezelésben az elmúlt
években előtérbe kerültek a monoklonális antitestek, melyek között elsősorban az anti
EGFR (epidermal growth factor receptor) és az antiangiogenetikus antitest szerepel,
mely a VEGF azaz vascular endothelial growth factor gátlása révén rendelkezik
daganatgátló potenciállal. Az anti-EGFR készítmények közé tartozik a kiméra
antitestként létrehozott cetuximab és a humanizált antitest készítmény a panitumumab.
A legtöbb vizsgálat ezekkel a készítményekkel történt CRC esetén (85, 86). Cetuximab
gyakran szerepel a FOLFIRI regimennel kombinációban (87). Ezek a monoklonális
antitestek az extracellularis domain, az EGFR funkciójának gátlása révén a tumor
proliferációját és az áttétek képződését gátolják. A másik monoklonális antitest a
bevacizumab, mely a VEGF működését célozza meg, ennek gátlása révén az új
érképződés a tumorokban megszűnik (84). Mindhárom ágens ígéretesnek mutatkozik
metasztatizáló CRC adjuváns kezelésében és számos multicentrikus tanulmány zajlik ez
irányban a világon.
24
Colon carcinoma esetén - tekintve, hogy nem állnak rendelkezésre erős evidenciával
bíró adatok - jelenleg a radioterápia nem része a rutin terápiának, azonban ha T4
tumorok esetén a retroperitonealis terület infiltrált, vannak adatok a radioterápia
előnyéről, a túlélés javulásáról, a lokális kiújulás csökkenéséről. Mindemellett a
sugárterápia komplikációi jelentősek, tehát gyakori a vékonybél obstrukció, enteritis és
strictura (89).
Rectum tumorok esetén a radioterápia szükségessége azonban nem kétséges, erről
magas szintű evidencia áll rendelkezésre. Több multicentrikus vizsgálat is bizonyította,
hogy a pre- vagy posztoperatív besugárzás reszekábilis rectum carcinoma esetén
csökkenti a helyi kiújulási arányt szemben a besugárzás nélküli reszekált esetekkel (90).
Amennyiben a hagyományos rectum sebészettel szemben a sebészi terápiát TME-vel
egészítjük ki, és az irradiáció is megtörténik, még jobb eredményeket kapunk a lokális
kiújulás szempontjából, amit a Holland TME vizsgálat (Duch TME trial) bizonyított
(91). A műtét előtti radioterápia előnyösebb, mint a műtét utáni, mert a lokális kiújulás
kisebb a műtét előtti sugárterápia alkalmazásakor (92, 93). Ennek oka, hogy a
besugárzás dózisfüggő hatása nagyobb a műtét előtt, mivel ilyenkor még az intakt, jó
vérellátású szöveteket éri a sugár hatása (92). A műtét előtti sugárterápiánál a túlélés
tekintetében is jobb eredményeket írtak le, illetve a vizsgálatok azt mutatták, hogy
minden tumor stádiumban szignifikáns down staging érhető el (90). A posztoperatív
radioterápia toxikusabb, mivel magasabb dózisban kell alkalmazni és besugárzás után
jelentősebb mennyiségű irradiált toxikus szövet maradhat vissza, szemben a műtét előtti
besugárzással, melyet kuratív reszekcióval fejezünk be (92). Sugárterápiával bizonyos
határesetekben nő a sphincter megtartások száma és az eredetileg nem reszekálható
tumorok is reszekábilissé válnak. Amennyiben kemoterápiával kombináljuk az
irradiációt, a hatékonyság még tovább növelhető. Több tanulmány bizonyította, hogy II.
és III. stádiumú rectum carcinomáknál szignifikánsan csökken a helyi kiújulás és
szignifikánsan nő a patológiai komplett remisszió kemoirradiáció esetén, szemben a
kizárólagos irradiációval, bár nem találtak különbséget a sphincter megtartás lehetősége
és az 5 éves átlagos túlélés között. A posztoperatív morbiditást, beleértve az
anasztomózis elégtelenséget mindkét csoportban hasonlónak találták (94). A
neoadjuváns kezelés hátránya a beteg túlkezelése lehet, a kemoirradiáció toxicitásának
tesszük ki azokat a betegeket, akik ebből csak annak hátrányait szenvednék el. Ezért
rendkívül fontos a korrekt kivizsgálás, a rectalis UH és MRI vizsgálat, melyek a műtét
25
előtt nagy pontossággal mutathatják ki a T3 stádiumot, a patológiásnak tűnő
nyirokcsomókat, melyek a kemoirradiáció indikációi (93).
Az operált és onkoterápiában részesített betegek onko-sebészeti gondozása, ellenőrzése
rendkívül fontos. A szakmai szabályok szerint kezelt betegekben is 50%-ban jelenhet
meg a későbbiekben a betegség kiújulása. A legtöbb kiújulás az első 2-3 évre tehető, az
áttétek főleg a májban, tüdőben, peritoneumon jelennek meg és rectum tumorok esetén a
helyi kiújulással, mint az egyik leglényegesebb faktorral is számolni kell, sőt a primer
tumorok után nagyobb eséllyel kell számítani második tumor kialakulására (95, 96).
Randomizált vizsgálatok bizonyítják a követés fontosságát. Kiújulás és metakrón
tumorok esetén a korai beavatkozás révén a túlélés javulása figyelhető meg (97, 98). A
legtöbb irányelv egyetért abban, hogy a betegség kiújulása az első 3 évben gyakoribb,
tehát alapos követés szükséges, 5 év elteltével a beteget gyógyultnak tekinthetjük és
csak tünetek esetén kell vizsgálni. A követésben a műtét előtti, majd rendszeresen
ellenőrzött szérum CEA szint fontos lehet, melynek emelkedése korai recidívára utalhat,
fontos a rendszeres hasi és mellkasi képalkotók és colonoscópia végzése is (99).
A reszekált CRC-s betegek felében fejlődik ki áttét a későbbiekben és amikor a
betegség felfedezésre kerül, már 25%-nál észlelhető távoli áttét. Az áttétek legtöbbször
a májban, tüdőben és a peritoneumon észlelhetőek, de érintettek lehetnek az ovariumok,
a csontrendszer, az agy is. Korábban a disseminált betegséget inkurábilisnek tartottuk.
A sebészi technika fejlődése, a modern onkológiai terápiák, az intervenciós radiológia
fejlődése oda vezetett, hogy a betegek egy részénél, ahol limitált máj- és tüdő
metasztázis található, a reszekciót követően az 5 éves túlélés akár 40-50% is lehet
(100,101). Amennyiben a betegnek a primer tumor mellett reszekábilis pulmonalis vagy
hepatikus metasztázisa van és jó általános állapotú, megfontolandónak tartják akár az
együlésben végzett műtétet is (76). Amennyiben a colon tumor jobb oldali és máj
metasztazis észlelhető, illetve ennek eltávolítása minor hepatectomiával megoldható,
akkor együléses műtétet javasolnak, mivel az együléses műtét során alacsonyabb
morbiditást mutattak ki és az adjuváns kezeléshez a beteg hamarabb hozzájuthat (102).
A kiterjesztett colon reszekciók és májreszekciók esetén magasabb komplikációs rátát
mutattak ki, így a legtöbben egyetértenek a kétszakaszos műtéttel, azaz először a primer
tumor, majd 4-6 héttel később a májműtét elvégzésével, a közti intervallumban
esetlegesen kemoterápia adásával (103, 104). Amennyiben az elsődleges tumor
reszekálható, de a májmetasztázis nem, jelenleg elsősorban a primer tumor eltávolítása
jelenti a kezelés bevezetését, azonban ez vita tárgyát képezi bizonyos esetekben (105).
26
A beteg sorsát az áttétek határozzák meg, s ha a primer tumor szövődményt nem okoz,
nincs vérzés, perforáció vagy obstrukció, akkor érdemes először a metasztázissal
foglalkozni. A metasztázisra alkalmazott kemoterápia a betegek 50%-ban csökkenti a
metasztázis méretét és a primer tumorra is hatással van. A betegek közel 30%-ban a
nem reszekábilis metasztázis reszekábilissá válhat (87, 106, 107). Mindemellett érvként
hozzák még fel hogy a colorectalis sebészet során bekövetkező szövődmény esetén
késik a kemoterápia és a metasztázis progrediálhat. Másrészt egy klinikai marker is
lehet, hogy a betegség reagál-e a kemoterápiára, a későbbikben érdemes-e sebészileg
kezelni, mert ha nem reagál, azok a betegek sebészileg már nagy valószínűséggel nem
gyógyíthatóak (108, 109). Amennyiben a CRC fenyegető komplikációkat okozhat, a
műtét az első választandó. Bizonyos esetekben, amikor a rectum carcinoma tüneteket
okoz ugyan, de ezek nem okoznak éleveszélyt és néhány kisebb, egyébként operábilis
májmetasztázis is fellelhető, neoadjuvans terápia lehet az első lépés a kezelési
stratégiában (76). A kezelési protokollok kiválasztása és hatásossága a neoadjuváns
kezelésben nincsenek egyértelműen definiálva. Bizonyos készítmények hatásossága
önmagában nem túl jó, de kombinációkban rendkívül fontos szerepük lehet. Vannak
olyanok amelyek önmagukban is hatásosak, de kombinációkban a hatásuk tovább
fokozható. A fluoropyrimidinek és a cetuximab monoterápiában is hatásos, de jobb
túlélési eredmények várhatóak, ha más ágensekkel is kombináljuk, az oxaliplatin,
bevacizumab monoterápiában nem nyújt túlélési előnyt a többihez képest (76). A
legelterjedtebb és legtöbbet használt kombináció a FOLFOX (5-FU/LV plus oxaliplatin)
és a FOLFIRI (5FU/LV plus irinotecan). Mindkét kombináció hasonló szignifikáns
túlélési előnyt produkált metasztatizáló CRC-ban (79, 100). A capecitabine hatásos és
biztonságos per os alternatívája az 5-FU-nak, lehet kombinálni oxaliplatinnal (CAPOX
vagy XELOX) (91). Kevésbé gyakran alkalmazott, de újabban elfogadott hármas
kombináció, az 5-FU/LV kombinálása oxaliplatinnal és irinotecannal (FOLFOXIRI),
mely a többivel szemben túlélési előnyt nem nyújt, de sebészileg nem reszekálható
májmetasztázisok ennek hatására reszekábilissé válhatnak (102). Palliatív kemoterápia
során a túlélési esélyek tovább javíthatóak, ha a konvencionális kemoterápiát
bevacizumabbal, vagy cetuximabbal egészítjük ki (83, 98, 99). Nem minden beteg
profitál a monoklonális antitest terápiából. A cetuximab kezelésre való rossz válasz
annak köszönhető, hogy a K-RAS onkogén mutációja vezetett kontroll nélküli
sejtproliferációhoz és a sejtek differenciálatlanságához (100). Azok a betegek
profitálnak csak a cetuximab kezelésből, akiknél a K-RAS gén ún. “vad”, azaz mutáció
27
nélküli (58). A legtöbb irányelv javasolja a K-RAS verifikációját a cetuximab terápia
előtt (58). Sajnos, bizonyos betegek esetén az anti-EGFR terápia akkor is sikertelen
maradhat, ha a K-RAS vad típusát igazoltuk, ilyenkor egy másik proto-onkogén az un.
BRAF mutációja tehető felelőssé ezért (116). Ezek alapján azt mondhatjuk, hogy a
biológiai terápiák indításakor célszerű a beteg molekuláris markereit feltérképezni és
egy betegre szabott, egyéni terápiát indítani. Közismert például, hogy a tumor
mikroszatellita instabilitása az 5-FU bázisú kemoterápiák hatástalanságát okozza az
adjuváns kezelés során (117). A CRC operábilis metasztázisainak műtéte után
alkalmazott adjuváns kezelés növeli a túlélést (118). Egyes szerzők azt ajánlják, hogy
metasztatikus esetben a beteg kapjon neoadjuváns kezelést és csak az után legyen
operálva. Arra hivatkoznak, hogy amennyiben a metasztázis reagál, úgy kisebb
sebészeti beavatkozás jöhet szóba, ha pedig nem reagál és eleve irreszekábilis volt,
akkor a felesleges exploráció elkerülhető. Veszélye ugyanakkor, hogy az eleve
operábilis metasztázis a kezelés alatt, mivel nem reagál, irreszekábilissá válhat (119).
További hátránya, hogy a költségeket növeli, a készítményeknek mellékhatásai vannak,
és a radiológiai és nem patológiai komplett válasz a metasztázis felkeresését a műtét
során nagyban megnehezíti (120). Májreszekciók esetén adásuk megfontolandó, mivel a
májtoxicitás révén számos szövődményt okozhatnak. Az oxaliplatin a máj vascularis
károsodását okozza, melynek eredménye a perioperatív időszak fokozott
vérzékenységében nyilvánul meg (121). Az irinotecan és 5-FU adása során a máj zsíros
degenerációja figyelhető meg (122, 123). Ezen rizikófaktorok a perioperatív morbiditást
nagyban növelik, általánosságban azt mondják, hogy 6 ciklus neoadjuváns kemoterápia
még elfogadható a cost-benefit tekintetében (124). A bevacizumab szintén jelentős
mértékben fokozza az intraoperatív vérzést és rontja a sebgyógyulás esélyét, így a
szerzők azt ajánlják, hogy a sebészi beavatkozás előtt 6-8 héttel adását fel kell
függeszteni (125).
Tekintve, hogy a CRC az esetek zömében a májban képez áttéteket, a szisztémás
kemoterápia mellett a regionális kemoterápia is fókuszba került. Az intraarterialis (HIA,
hepatic intra-arterial) kemoterápia teoretikus előnye az lenne, hogy a célszervben
maximális dózis mellett minimális szisztémás mellékhatások jelentkeznek. Lehet
alkalmazni neoadjuváns és adjuváns formában is, de úgy találták, hogy ha csak
önmagában kerül bevetésre, akkor kevésbe hatásos, mintha szisztémás kezelést is kap a
beteg. A két módszer együttes alkalmazása a betegség túlélését tovább növeli (126).
28
Sajnos, a CRC metasztázisaiban szenvedő betegek csak kis részét lehet műtéttel
meggyógyítani. Az inoperábilis esetek kezelése egyet jelent a túlélés megnyújtása
mellett a minőségi élet biztosításával. Disszeminált CRC-ban csak szisztémás
kemoterápia jön szóba. A leghosszabb túlélést a palliatív terápia során a
fluropyrimidinekkel, oxaliplatinnal és irinotecannal érték el, irodalmi adatok szerint ez 2
évnél is több lehet (127). A legjobb eredményeket FOLFOX és FOLFIRI
kombinációkkal érték el, bevacizumabbal kombinálva a túlélés tovább növelhető. A
bevacizumabbal ellentétben, ami első vonalbeli kezelésként is használatos a standard
kombinációkban és jó túlélési eredményeket igazol, a cetuximab kevésbé hatásos és
rendszerint az első vonalbeli kezelés során fellépő progressziókor használatos (128).
Amikor limitált nagyságú és számú metasztázis csak a májban észlelhető, lokális ablatív
terápia is szóba jön, nevezetesen a rádiófrekvenciás abláció (RFA). Képalkotó
segítségével elektródát juttatnak a tumorba, amin keresztül rádiófrekvenciás generátor
hőt gerjeszt és a tumor destrukcióját okozza. Jelenleg a beavatkozást olyan betegek
esetén javasolják ahol néhány, a modern kritériumok alapján nem reszekálható
metasztázis észlelhető, ha egyébként a beteg valamilyen más oknál fogva műtétre nem
alkalmas, például súlyos társbetegségek vagy májbetegség miatt a műtét nem végezhető
el, vagy ha a beteg elutasítja a műtétet, illetve kevés májállomány maradna vissza (121,
128).
Mindezek birtokában azt mondhatjuk, hogy az elmúlt két évtizedben a CRC kezelési
stratégiája módosult. Köszönhető ez a sebészi technika, intenzív terápia, az onkológia és
az intervenciós radiológia fejlődésének. Mindezek ellenére a betegség lokális vagy
távoli kiújulása esetén a gyógyulás nem minden beteg esetén érhető el. A jövőben nagy
szerepe lehet az őssejt kutatásnak mind a korai, mind pedig az előrehaladottabb rákok
kezelésében. A kezelési stratégiákban a molekularis markerekre fókuszálva, egyénre
szabva egy individuális terápiával biztosíthatjuk talán a betegeknek a legtöbb kezelési
előnyt.
29
III. Célkitűzések
1. A colon tumorok laparoszkópos sebészetében számos I/a szintű evidencia
támasztja alá, hogy a módszer onkológiailag biztonságos. A rectum tumorok
sebészetében kevés az ilyen irodalmi állásfoglalás. Célunk volt az általunk
végzett rectum és rectosigmoidealis tumorok hosszú távú onkológiai
eredményeinek elemzése, a laparoszkópos és nyitott műtétek összehasonlítása.
2. A rectum alsó és középső harmadában lévő tumorok nyitott és laparoszkópos
sebészete nagyobb felkészülést és kihívást jelent a sebészek számára mint a felső
harmadi rectum és colon tumorok sebészete. Rendkívül fontos a TME elvégzése
és az autonóm idegek megőrzése, mert csak így érhetünk el megfelelő
onkológiai és jó funkcionális eredményeket. Különösen igaz ez a
kemoirradiációt igénylő, előrehaladottabb esetek kapcsán. Célunk volt a
laparoszkópos és nyitott módszerrel operált és megelőzően kemoirradiált
középső és alsó harmadi tumorok rövid távú kezelési eredményeinek és hosszú
távú túlélésének az összehasonlítása.
3. Nincs irodalmi állásfoglalás a colorectalis sentinel nyirokcsomók szerepét
illetően. Klinikai hasznát illetően a vélemények megoszlanak, az erős
evidenciával bíró tanulmányok száma szerény. Célunk volt a mindennapi
klinikai gyakorlatban vizsgálni a colorectalis tumorok sentinel nyirokcsomó
jelölésének kivitelezhetőségét, különös tekintettel a laparoszkópos sebészetre.
Arra kerestünk választ, hogy patentkék festékkel elvégzett tumor jelölés és a
festődött sentinel nyirokcsomó eldöntheti-e a lymphadenectomia szintjét, így
egy kevésbé kiterjesztett bélreszekció kivitelezhetőségét?
4. Célunk volt olyan, a sebészeti gyakorlatban használható, a sentinel technika
során felkereshető marker nyirokcsomó meghatározása, mely a sebészi
reszekciót, a lymphadenectomia szintjét meghatározhatja. Célunk volt továbbá
ezen módszer során olyan nyirokcsomó marker meghatározása, mely a túlélés
szempontjából jelentősséggel bír, prognosztikai szerepe van.
5. Célunk volt a sentinel technika alkalmazásával a nyirokcsomó jelölés során, a
megfestődött nyirokcsomók könnyebb kimutathatóságának bizonyítása, mely
magasabb vizsgált nyirokcsomó számhoz vezethet, így prognosztikai szerepe
lehet, illetve a műtét utáni terápiát befolyásolhatja.
6. Célunk volt a sentinel technika biztonságát, kockázatát, kivitelezhetőségét
vizsgálni.
30
IV. 100 nyitott és 100 laparoszkópos rectum és rectosigmoidealis műtét rövid távú
eredményeinek és hosszú távú túlélésének az összehasonlítása
IV.1. Bevezetés
Az első laparoszkópos cholecystectomiát 1985-ben Erich Mühe Böblingenben végezte
el. Azóta a laparoszkópia gold standard lett számos szerv sebészetében. A colorectalis
sebészetben az első 1991-ben Jacobs által közölt cikk után, mely a colorectalis sebészet
szerepét elemzi, a laparoszkópia gyors fejlődésnek indult a vastagbél sebészetben (129).
A módszer negatívumaként 1994-ben port site metasztázisokról szóló közlemények
jelentek meg, melyek a későbbiekben nem igazolódtak, így a fejlődés töretlen maradt
(130, 131, 132). Ezt követően újabb és újabb tanulmányok zajlottak, amelyek azt
kutatták, hogy miért is lehetnek jobbak az eredmények. A laparoszkópos colorectalis
sebészet a minimál invazivitás révén a beteg számára számos előnyt nyújt. Rövid távú
előnyei a redukált posztoperatív morbiditás, gyorsabb felépülés, korai
passzázsrendeződés (133, 134, 135). A sebészi eredmények és a túlélés elemzésében a
laparoszkópos colorectalis sebészet rövid távú előnyei bizonyítottá váltak, s
mindemellett bizonyos esetekben a túlélés javulása is megfigyelhető volt (136). Aziz és
munkatársai 1993-2004 között publikált 20 study alapján, 909 laparoszkópos és 1162
nyílt CRC műtét összehasonlítása után azt találták, hogy laparoszkópos beavatkozás
után kisebb volt a vérvesztés, a posztoperatív fájdalom és sebészi trauma csökkent,
rövidebb volt a kórházi ápolás és kevesebb szövődményt találtak (137). Egyes
munkacsoportok vizsgálatai szerint, a vér transzfúzió növeli a tumor angiogenesis
faktorának effektusát, mely a betegség kiújulása szempontjából a beteg számára
hátrányt jelenthet (138). Ennek kapcsán a laparoszkópos műtétek csökkent transzfúziós
igényét erősítette meg Kiran, Delaney és munkacsoportjuk. 147 laparoszkópos és 147
nyitott műtét elemzése után szignifikáns különbséget találtak a laparoszkópos műtétek
javára (139). További onkológiai előnyöket nyújtó evidenciák láttak napvilágot a
minimál invazív módszer javára. Egyes irodalmi adatok szerint a nyitott műtét során a
celluláris immunitás jobban csökken (140, 141), fokozódik a tumor növekedési faktor
képződése (142), kisebb mértékű citokin választ találtak a laparoszkópos műtét után
(143). Széleskörű bizonyítékok vannak a sebészi manipuláció miatt létrejött tumorsejt
szóródására, azonban irányított study (pilot-study) nem mutatott különbséget a két
eljárás intraoperatív tumorsejt szóródása között azon esetekben, amikor a no-touch
31
technika érvényesült (144). Az angiogenesis és tumor növekedési faktorok akut fázis
válasza nyitott és a laparoszkópos műtéteknél különbözik. Műtét után a szérumban az
IL-6 és a VEGF szignifikánsan magasabb volt a laparotomiás csoportban (145). A nagy
hasi beavatkozások emelik a plazma vascularis endothel növekedési faktor szintjét, a
nyitott jobban mint a minimalisan invazív (146). Hosszú távú feltételezett előnyei még
további kutatások tárgyát képezik, de a betegek életminősége javul, mivel kevesebb
hasűri adhaesio és kevesebb hegsérv kialakulásával kell számolni. Taylor 211
laparoszkópos és 505 nyitott műtét 2,5 éves követése során 2,4%-ban talált sérvet a
laparoszkópos és 12,9%-ban a nyitott csoportban, mely szignifikáns különbséget
mutatott (p<0,05) (147). Több RCT igazolta, hogy onkológiai kompromisszum nincs, a
laparoszkópos colon sebészet onkológiailag biztonságos, a nyitott műtéttel egyenlő
(136, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157). Mindezek ellenére a
laparoszkópos sebészeti megoldást nem szabad minden áron erőltetni. Egy módszer,
mely a beteg számára megfelelő lehetőségek birtokában, így képzettség, technikai
felszereltség, korrekt indikáció mellett feltétlen előnyöket biztosít. Az erőltetett
laparoszkópos műtét, a többszörös szövődmény után kikényszerített konverzió a beteg
számára káros, a rövid távú eredmények mellett, a hosszú távú túlélést is rontja.
Bizonyos szintű betegszelekció, a megfelelő időben hozott döntés a konverzióra az
eredményeket nem rontja (149). A sebész, mint önálló prognosztikai faktor szerepel a
colorectalis sebészetben, így a sebészi tapasztalat birtokában az eredmények javulnak
(135, 149, 153, 155, 158, 159, 160). Előrehaladottabb tumor stádiumokban a
feltételezett immunológiai előnyök révén a túlélés még kedvezőbb is lehet (150).
Kezdetben a colon, majd később a rectum laparoszkópos sebészete is nagyító alá került.
A rectum sebészetét nehezebbnek találva az eredmények csak később láttak napvilágot.
A CLASSIC trial, mint nagy RCT a rectum tumor laparoszkópos sebészetét
rutinszerűen nem javasolta, rövid távú előnyeit sem tudta igazolni a nyitott műtétekkel
szemben (149). A laparoszkópos rectum sebészet kulcskérdése, hogy a nyitott műtét
során precízen elvégzett, megfelelő TME és minőségi specimen eltávolítás
laparoszkóposan reprodukálható-e (67)? Obes beteg, férfiak keskeny medencéje, bulky
tumorok esetén az optika nyújtotta nagyítás és jobb láthatóság ellenére a laparoszkópos
sebészet nehéz lehet, azonban ezen betegek nyitott műtétei sem egyszerűek. APR
eseteiben a laparoszkópos módszer előnye egyértelmű. Rectum tumorok eseteiben a
betegség kiújulása a beteg sorsát megpecsételi, ebben a minőségi műtét, a minőségi
onkológiai specimen a mérvadó. Több tanulmány foglalkozik a rectum laparoszkópos
32
sebészetével, ezek kedvező tapasztalatokról biztosítottak bennünket, de további
vizsgálatokra tesznek javaslatot (158, 159, 161, 162, 163, 164). Munkacsoportunk,
kezdetben az irodalmi ajánlásoknak megfelelően benignus betegségek, endoszkóposan
nem eltávolítható polypok eseteiben végzett műtéteket. A 2004-ben megjelent COST
study után a laparoszkópos colorectalis sebészetünket megfelelő jártasság birtokában
malignus betegségekre is kiterjesztettük (148). Tanulmányunk célja az volt, hogy
hasonló tumor stádiumú rectum és rectosigmoidealis lokalizációjú carcinoma 100
nyitott és 100 laparoszkópos eljárással operált esetének a hosszú távú túlélését, mint az
egyik legfontosabb minőségi mutatót összahasonlítsuk, elemezzük, ezzel is támogatva
vagy éppen támadva a laparoszkópos módszert.
IV.2. Anyag és módszer
Betegszelekció: A vizsgált betegcsoportokba csak elektív, kuratív műtéteket
válogattunk be, ahol nem volt máj- vagy távoli áttét, így biztosítva a két csoport
homogenitását, a tumor stádiumok nagymértékű egyezését. A B-A-Z Megyei Kórház és
Egyetemi Oktató Kórház Általános Sebészeti Osztályán 2007.01.01. és 2008.12.31
között végzett 100 nyitott és 2005.02.01 és 2009.12.31 között végzett 100
laparoszkópos rectum és rectosigmoidealis műtétet vizsgáltunk. Retrospektív elemzést
végeztünk, melyben a vizsgált időszak a betegszám elérésének függvénye volt.
Betegeinket 2012.04.01-ig követtük. Az elemzésbe rectum és rectosigmoidealis
tumorokat vettünk be. A műtéteket magas érlekötéssel, az esetek zömében a bal flexura
mobilizálásával végeztük, melyeket rectum tumorok eseteiben TME-vel egészítettük ki,
kettős gépi anasztomózis készítési technikával, T3-T4 rectum tumoroknál előzetes
kemoirradiáció után, mely esetekben protektív ileostomát is képeztünk. A carcinomákat
az anus nyílástól 22 cm-ig vizsgáltuk. Tekintve, hogy a nyirokcsomó pozitivitás esetén
a betegség túlélése lényegesen rosszabb, a beteganyag összehasonlítási alapját a Dukes
stádium beosztás képezte. Ennek alapján történt a nyitott és laparoszkópos csoportok
összehasonlítása. Kizáró kritérium volt a távoli áttéten kívül, ha sürgős műtét történt
stenosis, ileus, vagy vérzés miatt. Szintén kizáró kritérium volt, ha lokális recidíva miatt
végeztük a műtétet és transanalisan reszekáltuk a tumort. A preoperatív kivizsgálás
magában foglalta a merev rectoscopiát, kolonoszkópiát, transanalis UH vizsgálatot,
hasi- kismedencei CT vizsgálatot. Amennyiben a CT kontraindikált volt, vagy a tumor
stádium nem volt egyértelmű és a preoperatív kemoirradiáció kérdésessé vált, úgy MRI
vizsgálattal tisztáztuk a tumor stádiumot, a nyirokcsomók MRI státuszát. Kontrasztos
33
irrigoszkópiás vizsgálat történt, ha a proximális bélszakasz a stenosis miatt
endoszkóppal nem volt tisztázható. Amennyiben T3 vagy T4 tumor igazolódott, illetve
a CT- vagy MRI vizsgálattal a mesorectumban nagyobb nyirokcsomók igazolódtak,
melyekben radiomorfológia alapján felmerült a metasztázis lehetősége, úgy
kemoirradiáció történt, majd 6-8 hét múlva radikális műtét. A klinikai adatokat
esetkontrolláltan gyűjtöttük. A tanulmány elsődleges célja az átlagos túlélés vizsgálata a
két csoportban, illetve a betegség specifikus túlélés, a betegség helyi kiújulása és távoli
metasztázisok vizsgálata volt. Ezen felül vizsgáltuk az intra- és posztoperatív
szövődményeket, a műtéti időt, a specimenek onkológia szempontok szerinti
hisztológiai minőségét, a kórházi ápolást. A laparoszkópos műtéteket két sebész
végezte, akik a nyitott műtétek terén is járatosak voltak, a nyitott műtéteket pedig 6
sebész végezte. A nyitott műtéteknél a median follow-up 39,8 hónap volt, a minimális
követési idő 36 hónap volt. A laparoszkópos műtéteknél a median follow-up 41,6 hónap
volt, a minimális követési idő pedig 24 hónap volt. Posztoperatív onkológiai kezelés
T3N0-2 vagy bármely TN1-2 esetekben 12 ciklus kemoterápiát jelentett, FOLFOX vagy
FOLFIRI protokoll szerint Az onkológiai és sebészi gondozást a szakmai kollégiumok
által javasolt elvek alapján végeztük. Az első évben 3 havonta labor, tumormarker,
mellkas röntgen és hasi ultrahang vizsgálat történt. A második évtől félévente végeztük
ezeket a vizsgálatokat. Műtét után fél év múlva, majd évente kolonoszkópiát
indikáltunk. Onkológiai kezelést követően, amennyiben a betegség kiújulására volt
gyanú PET-CT vizsgálat történt. Az ötödik évtől évente kontrolláltuk betegeinket.
Műtéti technika:
A laparoszkópos technika 4 portos módszer szerint történt, a köldök felett ejtett
metszésen át insufflálás, majd portolás és kamera bevezetése után még két 10 mm-es és
egy 12 mm-es portot használtunk. A triangularis pozíció biztosításához a kamerát a jobb
medioclavicularis (MC) portba helyeztük el, majd Trendelenburg-helyzetben és jobbra
fordított pozícióban operáltunk. Munkacsoportunk a medialról lateral felé való
preparálást alkalmazta, első lépésként az AMI, majd a VMI ligaturájával, a plexus
hypogastrikus respectálásával. Az AMI-t az aorta felett 1 cm-rel, a VMI-t a pancreas
síkja alatt klippeltük. A dissectiohoz sovány betegen diatermiát, kövér betegen
Ultracisiont (Ethicon, US) alkalmaztunk. A Toldt-fascia mentén mobilizáltuk a bal
colonfelet és a feszülésmentes anasztomózis biztosítása érdekében a bal flexurát is az
esetek zömében mobilizáltuk. A distalis bélvég átvágására EndoGIA-t (Ethicon
34
Endosurgery, US) használtunk, az anasztomózist kettős gépi technikával készítettük,
melyet minden esetben levegő-próbával ellenőriztünk. A speciment minilaparotomiás
metszésen át távolítottuk el, speciális a hasfalat védő izoláló fólia behelyezése után. A
minilaparotomiát vagy suprapubicusan végeztük, vagy a köldök felett, bal oldalon
haránt minilaparotomia történt. A kismedencét a has felől draináltuk. A nyitott módszer
alsó-középső, vagy total medián laparotomiából hasonló onkológiai elvek szerint
történt, azzal a különbséggel, hogy az esetek egy részében a laterálról mediál felé való
mobilizálást végeztünk.
Statisztikai elemzés:
Az elemzés az SPSS 13-as programmal történt (Chicago, Illinois).
A túlélés vizsgálatokat Kaplan-Meier eljárással végeztük, és ezen belül az egyes
csoportokat a Logrank teszttel vetettük össze. Szignifikánsnak tekintettük az
eredményt, ha a p értéke ≤ 0,05.
A két műtéti csoportban a specimen hossza, reszekciós szélek, az eltávolított és pozitív
nyirokcsomószám összehasonlítására és a kórházi ápolási napok számának és a műtéti
idő összehasonlítására Mann-Whitney próbát alkalmaztunk, mert a változók nem
normális eloszlásúak voltak. Szignifikánsnak tekintettük az eredményt, ha a p értéke ≤
0,05.
Ugyanezen két csoportot az olyan indikátor változók tekintetében, mint a sérv,
sebfertőzés, anasztomózis elégtelenség khi-négyzet próbával és Fisher féle exact teszttel
vetettük össze. Ugyanezt tettük a műtéti idő bináris változatával, ahol a 180 perc alatti
és feletti időket különböztettük meg. Szignifikánsnak tekintettük az eredményt, ha a p
értéke ≤ 0,05.
IV.3. Eredmények
A betegek átlagéletkora, demográfiai adatai hasonlóak voltak a két csoportban. A
laparoszkóposan (LX) operált betegek átlagéletkora 63 év volt (32-83), míg a nyitott
(N) csoportban 65 év volt (31-80). Az LX csoportban 31 nő és 69 férfi, az N csoportban
27 nő és 73 férfi szerepelt. Dukes A stádium 43 volt az LX-ban, 34 az N csoportban.
Dukes B stádium 23 az LX csoportban, 31 az N csoportban. Dukes C az LX-ban 34, az
N csoportban 35. Neoadjuváns kezelés a laparoszkópos csoportban 40%-ban történt,
míg a nyitott csoportban 57%-ban. Adjuváns kezelést mindkét csoportban 60%-ban
kaptak a betegek. A különbségek nem mutattak szignifikáns eltérést. (V. táblázat)
35
Műtét n=200 Laparoszkópos n=100 Nyitott n=100 p (Khi2)
Átlagéletkor (év) 63 (32-83) 65 (31-80) ns
Férfi n=142 n=69 n=73 ns
Nő n=58 n=31 n=27 ns
Dukes A n=77 n=43 n=34 ns
Dukes B n=54 n=23 n=31 ns
Dukes C n=69 n=34 n=35 ns
Neoadjuváns terápia n=97 n=40 n=57 ns
Adjuváns terápia n=120 n=60 n=60 ns
V. táblázat. Demográfiai adatok és onkológiai kezelés.
Az intraoperatív szövődményeket a VI. táblázat részletezi. Innen kiemelendő a tumor
megnyílása, mely a beteg sorsát a tumorsejt szóródás révén megpecsételheti. Ez a
laparoszkópos csoportban 4 esetben fordult elő, míg a nyitott csoportban 7 esetben.
Pozitív levegő próba az LX csoportban 1 betegnél, míg az N csoportban 3 betegnél
fordult elő. Ilyenkor rutinszerűen protektív ileostomát képeztünk. A proximális bélvég
vérellátási zavara az LX csoportban 1 esetben, míg az N csoportban 3 esetben fordult
elő.
Intraoperatív szövődmények n=27 LX
n=10
Nyitott
n=17
Fisher’s
exact teszt
Tumor megnyílása n=11 n=4 n=7 ns
Pozitív levegő teszt n=4 n=1 n=3 ns
Vérellátási zavar miatt rereszekció n=4 n=1 n=3 ns
Hüvely sérülése n=1 n=1 n=0 ns
Csipesz, fogó általi érsérülés n=3 n=3 n=0 ns
Varrógép hiba n=2 n=0 n=2 ns
Lép sérülés n=1 n=0 n=1 ns
Makroszkóposan pozitív reszekciós szél-
exstirpáció n=1
n=0 n=1 ns
VI. táblázat. Intraoperatív szövődmények.
A műtét típusát a VII. táblázatban tüntettük fel. Nem volt szignifikáns eltérés a
reszekciók és az exstirpatiok arányában. Mindkét csoportban a betegek több mint
36
kétharmadánál történt reszekció. Protektív ileostoma az LX csoportban 12 esetben, az N
csoportban 22 esetben történt.
Műtét típusa n=200 Laparoszkópos
n=100
Nyitott
n=100
Khi2 teszt:
Rectosigmoidealis reszekció n=115 n=60 n=55 ns
Rectosigmoidealis reszekció+ileostoma:
n=34
n=12 n=22 ns
Abdominoperinealis reszekció: n=47 n=27 n=20 ns
Proctocolectomia n=4 n=1 n=3 ns
VII. táblázat. Műtét típusa.
A két műtéti csoportban összehasonlítottunk több mutatót is Mann-Whitney próbával,
de sem a specimen hossz, sem az oralis illetve aboralis reszekciós szélek tekintetében
nem találtunk szignifikáns eltérést (VIII. táblázat).
Laparoszkópos Nyitott Mann-Whitney
Specimen hossz (átlag cm) 21,15 24,20 ns
Aboralis reszekciós szél (átlag cm) 3,83 3,64 ns
Oralis reszekciós szél (átlag cm) 14,06 16,45 ns
Megvizsgált (átlag eltávolított)
nyirokcsomó szám
7,33 7,07 ns
Pozitív nyirokcsomó szám (átlag) 1,2 1,26 ns
Ápolási nap (átlag) 9,7 12,4 <0,001
Műtéti idő (átlag perc) 165 171,7 ns
VIII. táblázat. Specimen hossz, proximális és disztális reszekciós szélek, megvizsgált
nyirokcsomó szám és pozitív nyirokcsomók, ápolási napok és a műtéti idők
összehasonlítása a két csoportban Mann-Whitney teszttel.
Az eltávolított nyirokcsomók száma illetve a pozitív nyirokcsomó szám tekintetében
sem találtunk szignifikáns különbséget (VIII. táblázat).
Az ápolási napok számát és a műtéti időt tekintve szintén összevetettük a két csoportot
Mann-Whitney próbával és az első esetben szignifikáns eltérést találtunk: a
37
laparoszkópos csoport tagjai lényegesen rövidebb ideig tartózkodtak a kórházban (VIII.
táblázat).
Bár a műtéti idők esetén nem volt szignifikáns az eltérés a hisztogrammok alapján,
érdekes különbség vált láthatóvá. A laparoszkópos műtétek esetén a 3 óra fontos
vízválasztó, e felett drasztikusan lecsökken a műtétek száma (1. ábra).
1. ábra. Műtéti idők
Ezután összevetettük a 3 óránál rövidebb illetve ennél hosszabb műtétek arányát a két
műtéti csoportban azon betegeknél, akiket követtünk. A Fisher-féle exact teszt alapján
szignifikáns eltérést kaptunk (IX. táblázat).
Műtéti idő Laparoszkópos Nyitott Fisher’s exact teszt
<180 perc n=69 n=56 p=0,045
IX. táblázat. 180 perc alatti műtéti idők.
A posztoperatív nem sebészi szövődményeket a X. táblázatban részletezzük. Nem
találtunk szignifikáns különbséget a két csoportban.
38
Posztoperatív nem sebészi
szövődmények n=17/200 műtét
Laparoszkópos
n=6/100 műtét
Nyitott
n=11/100 műtét
Fisher's exact
teszt
Tüdőgyulladás: n=6 n=2 n=4 ns
Légzési elégtelenség n=1 n=1 n=0 ns
Vese elégtelenség n=1 n=0 n=1 ns
Húgyúti fertőzés n=1 n=1 n=0 ns
Vizelet elakadás n=2 n=0 n=2 ns
Vizelet-visszatartási
képtelenség n=1
n=0 n=1 ns
Közvetlen műtét utáni halál n=5 n=2 n=3 ns
X. táblázat. Posztoperatív nem sebészi szövődmények.
Varratelégtelenség a laparoszkópos csoportban 2 betegnél, a nyitott csoportban 5
betegnél fordult elő, a különbség nem szignifikáns. Sebsuppuratio a laparoszkópos
csoportban 5, míg a nyitott csoportban 9 volt, a különbség itt sem szignifikáns (XI.
táblázat). A későbbi hegsérv képződés terén viszont jelentős szignifikáns különbség
mutatkozott. A laparoszkópos csoportban 4 esetben, míg a nyitott csoportban 18 esetben
találtunk sérvet a gondozás során (p=0,001) (XII. táblázat).
Műtét típus Laparoszkópos: n=100 Nyitott: n=100 Fisher's exact teszt
Anasztomózis
insufficientia n=7
n=2 n=5 ns
Sebsuppuratio n=14 n=5 n=9 ns
XI. táblázat. Műtét utáni korai sebészeti szövődmények.
Laparoszkópos n=98 Nyitott n=97 Fisher’s exact teszt
Posztoperatív hegsérv n=4 n=18 p=0,001
XII. táblázat. Hegsérv képződés.
A követési idő az LX csoportban átlagosan 41,6 hónap az N csoportban 39,8 hó volt. Ez
alatt az idő alatt a betegség hasonló kiújulását és túlélését találtuk. Lokális recidíva a
39
laparoszkópos csoportban egy esetben fordult elő, míg a nyitott csoportban 4 esetben.
Ezt az XIII. számú táblázatban részletezzük.
n=195
(követett betegek száma)
Laparoszkópos
n=98
Nyitott
n=97
Fisher’s exact
teszt
Betegség kiújulása n=47 n=21 n=26 ns
Helyi kiújulás n=5 n=1 n=4 ns
Távoli áttét n=42 n=20 n=22 ns
XIII. táblázat. A betegség kiújulása.
A betegség távoli kiújulása a laparoszkópos csoportban 18 esetben, míg a nyitott
csoportban 26 esetben fordult elő. A távoli áttétek jellegét a XIV. táblázatban
részletezzük.
Betegség távoli kiújulása
n=44
Laparoszkópos
n=18
Nyitott
n=26
Fisher’s exact
teszt
Máj áttét n=15 n=8 n=7 ns
Tüdő áttét n=6 n=2 n=4 ns
Agyi áttét n=3 n=2 n=1 ns
Nyirokcsomó áttét n=2 n=0 n=2 ns
Máj áttét és bőr áttét n=1 n=1 n=0 ns
Hashártya áttét n=2 n=2 n=0 ns
Helyi kiújulás + tüdő áttét n=3 n=1 n=2 ns
Helyi kiújulás+ máj áttét n=1 n=0 n=1 ns
Máj áttét+ tüdő áttét n=2 n=2 n=0 ns
Helyi kiújulás+máj+ tüdő áttét n=1 n=0 n=1 ns
Máj áttét + nyirokcsomó áttét n=1 n=0 n=1 ns
Tüdő áttét és nyirokcsomó áttét n=1 n=0 n=1 ns
Tüdő áttét + csont áttét n=2 n=0 n=2 ns
Máj áttét + nyirokcsomó áttét n=1 n=0 n=1 ns
Tüdő áttét + nyirok áttét n=1 n=0 n=1 ns
Tüdő áttét + csont áttét n=2 n=0 n=2 ns
XIV. táblázat. Távoli áttétek típusai.
40
A követési idő alatt 13 beteg halt meg a laparoszkópos csoportban a rectum tumor
kiújulása miatt, míg a nyitott csoportban 19 beteg. Az átlagos 3 éves túlélés a
laparoszkópos csoportban 76%, míg a nyitott csoportban 69 % volt. (XV. táblázat)
Laparoszkópos Nyitott Fisher’s exact teszt
Rákhoz kapcsolt halál n= 32 n=13 n=19 ns
Nem rákhoz kapcsolt halál n=18 n=9 n=9 ns
Átlagos 3 éves túlélés % 76% 69% ns
XV. táblázat. Átlagos túlélés a két vizsgált csoportban.
Összehasonlítottuk a két műtéti technikát az egyes Dukes stádiumokban külön külön is
és összesítve is, a 3 éves kiújulási arány és a túlélési arány tekintetében. Az eredmények
összegzése az alábbi két táblázatban látható (XVI. táblázat, XVII. táblázat).
Követett betegek
n=195
Laparoszkópos
n=98
Nyitott
n=97
Kaplan-Meier,
Logrank teszt
szignifikancia
Dukes A n=76 n=43 n=33
Dukes B n=53 n=22 n=31
Dukes C n=66 n=33 n=33
Dukes A stádiumban a kiújulás-
mentes betegek százalékos aránya
90,7% 87,9% ns
Dukes B stádiumban a kiújulás-
mentes betegek százalékos aránya
81,8% 87,1% ns
Dukes C stádiumban a kiújulás-
mentes betegek százalákos aránya
60,6% 45,5% ns
Mindhárom Dukes stádiumban a
kiújulás-mentes betegek összesített,
százalékos aránya
78,6% 73,2% ns
XVI. táblázat. Az egyes Dukes stádiumokban, a két műtéti csoportban, a
kiújulásmentes, követett betegek aránya.
41
A követett betegek száma
n= 195
Laparoszkópos
n=98
Nyitott
n=97
Kaplan-Meier, Logrank
teszt szignifikancia
Dukes A n=76 n=43 n=33
Dukes B n=53 n=22 n=31
Dukes C n=66 n=33 n=33
Dukes A stádiumban a
követett betegek tumorhoz
kapcsolt túlélésének
százalékos aránya
95,3% 90,9% ns
Dukes B stádiumban a
követett betegek tumorhoz
kapcsolt túlélésének
százalékos aránya
86,4% 87,1% ns
Dukes C stádiumban a
követett betegek tumorhoz
kapcsolt túlélésének
százalékos aránya
75,8% 63,6% ns
Mindhárom Dukes
stádiumban a követett
betegek tumorhoz kapcsolt
túlélésének összesített
százalékos aránya
86,7% 80,4% ns
XVII. táblázat. A követett betegeknél, az egyes Dukes stádiumokban a két műtéti
csoportban a tumorhoz kapcsolt túlélők aránya.
A Dukes C stádiumban jobbak a túlélési idők a laparoszkópos műtétek esetén, de ez az
eltérés nem szignifikáns (p=0,24). 2. ábra
42
2. ábra. Kaplan-Meier grafikon, Dukes C stádiumban
Ugyanennek a ténynek egy másik megnyilvánulása szintén említést érdemel. Amíg a
laparoszkópos műtétek esetén a három Dukes csoport kiújulási idői nem térnek el
szignifikánsan, addig a nyílt műtétek esetén igen, mégpedig – értelemszerűen – a
harmadik stádium kárára (XVIII. táblázat, 3. ábra).
43
A követett laparoszkópos és
nyitott műtétek Dukes stádium
szerinti megoszlása: n= 195
Dukes A
n=76
Dukes B
n=53
Dukes C
n=66
Kaplan-Meier
szignifikancia,
Logrank teszt
A követett laparoszkópos
műtétek száma és ezeknek
Dukes stádium szerinti
megoszlása: n= 98
n=43 n=22 n=33
A követett nyitott műtétek
száma és Dukes stádium szerinti
megoszlása: n= 97
n=33 n=31 n=33
A követett laparoszkópos
műtétek Dukes stádium szerinti,
kiújulás mentes betegeinek
százalékos aránya
90,7% 81,8% 60,6% ns
A követett nyitott műtétek
Dukes stádium szerinti, kiújulás
mentes betegeinek százalékos
aránya
87,9% 87,1% 45,5% p<0,001
A követett laparoszkópos és
nyitott műtétek összesített,
kiújulás mentes betegeinek
százalékos aránya az egyes
Dukes stádiumokban
89,5% 84,9% 53,0% p<0,001
XVIII. táblázat. Kiújulási idők összehasonlítása a különböző Dukes stádiumokban az
azonos műtéti típuson belül.
44
3.ábra. Kaplan-Meier grafikon, laparoszkópos és nyitott csoportban a betegség
kiújulása.
IV.4. Megbeszélés
Mint mindenhol, a sebészetben is egyértelmű és kimutatott, hogy az eredményeket a
betegszám és a szakmai tapasztalat befolyásolja (165). A kórházi ápolás időtartama és
az operatív mortalitás nagyban függ a tapasztalattól (166). Egy nagy multicentrikus
randomizált tanulmány szerint laparoszkópos colon műtét hatékonysága és a rövid távú
eredménye a kórházi esetszám növekedésével párhuzamosan javul (167). A konverziós
ráta százalékos megoszlása a különböző munkacsoportok között széles spektrumban
mozog, ezt 0-46,4% között adják meg. (168). Egyes közlemények szerint a
laparoszkópos műtét után, előrehaladottabb tumor stádiumban a túlélés jobb lehet a
feltételezett immunológiai előnyök révén (150). A 2004-ben publikált COST study,
mely 1994-2001 között zajlott, multicentrikus, randomizált tanulmányként 66 sebész és
48 intézet bevonásával, 863 beteg adatait elemezte, 435 laparoszkópos és 428 nyitott
módszerrel végezett colon tumor műtétéről számolt be. Az átlagos követési idő 4,4 év
volt. Eredményei alapján a kiújulás és a túlélés tekintetében hasonló eredmények voltak
kimutathatóak a laparoszkópos és nyitott műtét során. Ez volt az első nagy
multicentrikus randomizált vizsgálat, amely malignus betegségekben is elismerően
nyilatkozott a laparoszkópos vastagbélsebészetről (148). Ezt követően multicentrikus
randomizált vizsgálatok zajlottak, melyek a pozitív kicsengésű eredményeket
megerősítették (149, 167). A COST study 2007 ben publikált eredményei, 8 éves
átlagos követés után nem mutattak onkológiai hátrányt a minimál invazív technikánál, a
rövid távú előnyei pedig ismertek voltak. Az 5 éves betegségmentes túlélés (DFS) a
nyitott csoportban 68,4%, a laparoszkóposban 69,2% volt. Az 5 éves összesített túlélés
45
(OS) a nyitott csoportban 74,6% volt, a laparoszkópos csoportban 76,4% (p=0,93).
Kiújulás a nyitott csoportban 21,8%, míg a laparoszkóposban 19,4% volt (p=0,25). A
seb áttét sem mutatott szignifikáns különbséget, a nyitott csoportban 0,9%, míg a
laparoszkóposban 0,5% volt (152). Egy másik nagy RCT, a CLASSIC 2007-ben
publikált eredményei is hasonlóak voltak (153). Ezek birtokában elmondhatjuk, hogy a
laparoszkópos colorectalis sebészet biztonságos, onkológiai kompromisszum nincs.
Stulberg és munkacsoportja NSQIP adatbázis alapján 8660 elektív laparoszkópos és
nyitott colorectalis műtét 30 napon belüli komplikációit elemezte. Azt mutatták ki, hogy
a laparoszkópia csökkenti a teljes és az egyéni komplikációkat, így a költségeket is
(170). Az utóbbi években a colorectalis sebészetben, így a rectum sebészetében is
jelentős térhódítás figyelhető meg világszerte a laparoszkópos módszer irányában. Az
onkológiai elvek nem sérülnek, a minimál invazív módszer nyújtotta előnyök a beteg
számára kedvezőek, de a közvetlen műtéti költségei magasabbak, amit a rövidebb
ápolási idő és a kevesebb késői szövődmény ellensúlyoz, így összességében
költséghatékonyan tudunk gyógyítani. Prospektív vizsgálatok bizonyítják a
laparoszkópos colorectalis sebészet rövid távú előnyeit (148, 149, 150, 167, 181, 182,
183). A minimál invazivitás előnyei, mint a kisebb fájdalom, gyorsabb mobilizálás,
kedvezőbb kozmetikai eredmények a módszer feltétlen előnyei (149, 159, 160, 161,
163, 174, 182, 184, 185, 186). A jelenleg is érvényben lévő, a colorectalis tumorok
sebészetének alapjait meghatározó Turnbull elvek, a bélkirekesztés, a no-touch
technika, a magas érlekötés mellett elvégzett nyirokcsomó dissectio a laparoszkópos
sebészetben is teljes mértékben kivitelezhetők (171, 172). A colon sebészetben
alkalmazott Turnbull kritérumok mellett a rectum sebészet, a középső és alsó harmadi
tumorok esetén kötelezően magába foglalja a TME elvégzését, tekintve, hogy a precízen
kivitelezett TME T1-T2 tumoroknál kemoirradiáció nélkül biztosítani tudja azt a
túlélési eredményt, ami kemoirradiáció mellett elérhető lenne. A rectum tumorok
sebészetében a TME elvégzése kardinális szempont (67). Quirke evidencia értékű
tanulmánya bizonyítja, hogy a sebészi beavatkozás minősége ugyanúgy jelentős
mértékben befolyásolja a helyi kiújulást, a túlélést, mint a műtét előtti vagy utáni
onkológiai kezelés (172). A TME a laparoszkópos rectum-sebészetben a négyszeres
nagyítás révén precízen elvégezhető (157, 179, 191, 192, 193). A laparoszkópos colon
sebészet széles körben elfogadott és egyre több onkológiai evidencia áll rendelkezésre
(148, 150, 153, 173, 181). A rectum és rectosigmoidealis tumorok hosszú távú
onkológiai eredményeiről limitált adatok találhatóak az irodalomban. Leung és mtsa-i
46
felső harmadi rectum és sigma tumorokat vizsgált, megállapították, hogy a
laparoszkópos sebészet rövid távú előnyökkel bírt és hasonló onkológiai eredményeket
mutatott (181). A laparoszkópos rectum sebészet nehezebb és nagyobb kihívás a
sebészet számára, mert a TME és az autonóm idegek megkímélése előfeltétele a jó
funkcionális és onkológiai eredményeknek. Több tanulmány mutatta, hogy a
laparoszkópos sebészet technikailag biztonságos, a négyszeres nagyítás nyújtotta
előnyök jobb preparálást tesznek lehetővé (174, 175, 176, 177, 178). Az obesitas, az
idős kor és a cardiopulmonalis co-morbiditás nem jelenti kontraindikációját a
módszernek (158, 161). Dolgozatunkban, melynek célja a hosszú távú túlélés elemzése
volt, csak laparoszkóposan befejezett műtéteket vizsgáltunk és azon konvertált eseteket,
ahol nem szövődmény miatt konvertáltunk, a nyitott csoportba soroltuk. Az
összehasonlításban sem a laparoszkópos, sem a nyitott csoportban távoli metasztázisos
esetek nem voltak, a két csoportban a betegek tumor stádiuma, a betegek epidemiológiai
jellemzői hasonlóak voltak. A konverziós rátát az irodalom széles határértékeken közli,
0-34%-ig adja meg. (157, 191, 192). Abraham és munkatársai által közölt metaanalízis
6438 betegnél 13,3%-nak írja (156), Breukink Cochrane review-ja 0-23% között adta
meg (193). A CLASSIC trial, mely RCT volt és 27 centrumban 32 sebész műtéteit
elemezte, a tapasztalat növekedésével a konverziós ráta jelentős csökkenését észlelte,
34%-os konverziós rátát és 59%-os morbiditást közölt a laparoszkópos sebészet utáni 30
napon belül. Megállapítják, hogy a kikényszerített konverzió nem jó, de a józan
konverzió nem rontja az eredményeket. Kevés tapasztalat, kiterjedt invázió, anatómiai
rendellenességek, bulky tumorok esetén (tumor átmérő > 6 cm) időben tanácsos
konvertálni (149). Más irodalmi adatok is azt támasztják alá, hogy a tapasztalat
növekedésével az intraoperatív komplikációk csökkennek, kevesebb lesz a konverzió,
csökken a morbiditás és mortalitás (189). A mi tanulmányunkban a laparoszkópos
műtéteknél a morbiditás 11%-os, míg a mortalitás 2% volt. A nyitott műtéteinknél a
morbiditás 22%-os volt, a mortalitás pedig 3%. A különbség nem szignifikáns. Ez az
irodalmi adatokkal korrelál (135, 158, 193). Egyes szerzők szerint a laparoszkópos
műtéteknél a morbiditást, az anasztomózis elégtelenséget a férfi nem, a kövérség és a
mély anasztomózis értelemszerűen növeli (159, 162, 194, 196). Zhou és munkatársai
6,1%-os morbiditást találtak a laparoszkóposan operált rectum és 12,4%-os morbiditást
a nyitott csoportban, mely szignifikánsan jobb volt (174), más tanulmányok a minimál
invaziv technika előnyei mellett a morbiditási mutatókban nem találtak szignifikáns
eltérést (149, 160). Kim és munkatársai 21,1%-os morbiditást találtak (186) egy másik
47
tanulmány, mely egy nagy meta-analízis, 6438 rectum reszekciót vizsgált 24%-os
morbiditást írt le, 1,2%-os mortalitással (156). Más tanulmányok a morbiditási mutatók
javulását irták le a laparoszkópos műtéteknél (156, 157, 185, 190, 191, 192). Az
anasztomózis elégtelenség igen fontos szempont. Számos tanulmány foglakozik a
kérdéssel, 0 és 27% között találhatók adatok (155, 159, 162, 163, 181, 186, 196). Az
irodalmi adatok szerint a laparoszkópos és nyílt csoportban azonos az anasztomózis
elégtelenség (149, 195). Munkacsoportunk anyagában a laparoszkópos csoportban 2%-
os, míg a nyitott csoprtban 5%-os varratelégtelenségi ráta volt tapasztalható, a
különbség nem szignifikáns (p=0,20). Akiyoshi 5 év alatt 363 laparoszkópos rectum
reszekció során 3,6%-os varratelégtelenséget talált, s a korábbi tanulmányokban leírt,
double stapler technikánál a rectum átvágására használt 2 vagy több cartrige nem
bizonyult szignifikáns tényezőnek (197). Nagyon fontos szempont a betegség helyi
kiújulási aránya, mely a sebészeti beavatkozás minőségét jelzi. A rectum T3, T4 és N+
tumorai esetén is preoperatív kemoirradiáció ajánlott, amennyiben ez nem történt meg
és a szövettani feldolgozás a körkörös reszekciós szél 2 mm-en belüli érinttségét
igazolja, akkor posztoperatív irradiáció szükséges. A preoperatív kemoirradiációval
jobbak az eredmények, mint azt Sauer tanulmánya is mutatja, 3 éves követés után a
műtét előtti kemoirradiációval 4% lokális recidíva arányt igazoltak, míg a műtét
utánival ennek dupláját 8%-ot (93). Ez a tanulmány főleg nyitott műtétekre vontakozott,
de más szerzők tollából a nyitott és laparoszkópos rectum műtéteknél is hasonló
eredmények mutatkoztak. A German Rectal Cancer Study Group vizsgálata szerint a
preoperatív kemoirradiáció javítja az 5 éves lokoregionális kiújulás és a sphincter
prezerváció arányát T3, T4 és nyirokcsomó pozitív esetekben (93). Kemoirradiált
rectum tumorok esetén a tehermentesítő ileostoma ajánlott, tekintve, hogy a
varratelégtelenség közel 30%-os is lehet. Egyes munkacsoportok ezt rutinszerűen
ajánlják. A tehermentesítő ileostoma nem előzi meg az anasztomózis elégtelenséget, de
az ennek következtében kialakult hasűri katasztrófát igen (159). Egyes irodalmi adatok,
az alsó és középső harmadi kemoirradiált rectum tumorok nyitott és laparoszkóposan
operált eseteinél, a már ismert rövid távú előnyöket igazolták és nem találtak onkológiai
kompromisszumra utaló jelet, sem a specimen minőségében, sem a kiújulás és túlélés
tekintetében a nyitott és laparoszkópos módszer között. Hátrányként a hosszabb műtéti
idő mutatkozott (179, 180). Mi a műtéti időt jobbnak találtuk, azonban az irodalomban
ezt hosszabbnak közlik (183, 198). Amennyiben a műtéti időket hisztogram képében
demonstráltuk, láthatóvá vált, hogy a műtétek zöme 3 óránál befejeződik (3. ábra).
48
Ennek megfelelően megvizsgáltuk a két csoportban a 3 óra alatti műtéti időket és
statisztikailag is szignifikáns különbséget kaptunk a laparoszkópos módszer javára
(p=0,045) (XVIII. táblázat). Az intraoperatív sérülések, műtéti komplikációk a két
csoportban nem voltak számottevők, a különbség nem volt szignifikáns. A
laparoszkópos csoportban 10%-os volt, míg a nyitott csoportban 17%-os. Egyik sem
major, fatális kimenetelű és nem ellátható sérülés, szövődmény volt. Ez korrelál az
irodalmi adatokkal, mely 5-20%-ban közli ezeket (137, 149, 154, 183, 185, 186, 187,
193, 199, 200, 201). Posztoperatív sérvképződés tekintetében szignifikánsan jobb
eredményeket kaptunk a laparoszkópos csoport javára (p=0,001). Ezen előnye mellett
az irodalom, a sebgennyedés, késői anasztomózis szűkületek, bélelzáródások, adhaesiók
tekintetében is pozitívan értékeli a laparoszkópos módszert (137, 199). Sebfertőzés
tekintetében különösen szembetűnő a különbség APR esetén. Aziz anyagában ez a
laparoszkópos csoportban 0%, míg a nyitott csoportban 13,9%-nak bizonyult (137). Az
onkológiai-sebészi radikalitást minősíti az eltávolított nyirokcsomók száma és a
specimen minősége, a fascia propria recti épsége. Az onkológiailag elvárt nyirokcsomó
szám minimálisan 12 darab, de kemoirradiáció után számtalan esetben ezt nem lehet
elérni. A minőség biztosításában a patológia szerepe is rendkívül fontos. A
cirkumferenciális reszekciós szél minősége szintén nagyon fontos onkológiai paraméter,
bár a prospektív randomizált CLASSIC vizsgálat nem talált szignifikáns kapcsolatot a
reszekciós szél és a helyi kiújulás között (153). Az irodalomban viszonyitási pontként a
CLASSIC trial szerepel, mely átlagosan 12 nyirokcsomót és 16%-ban pozitív
cirkumferenciális szélt írt le (149). Larson és munkatársai ettől jobb eredményeket
közöltek, átlagosan 16 nyirokcsomót talált a patológus (range 0-84), anyagukban az
átlagos distalis reszekciós szél a tumortól 3,4 cm volt és csak 1% volt a pozitív
mikroszkópikus reszekciós szél aránya. Nem találtak az átlagos 1,8 éves követés alatt
helyi kiújulást, a 3 éves OS 94,5%, a DFS 86,2% volt (157). Kuhry anyagában, mely
Cochrane review az eltávolított átlagos nyirokcsomó szám tapasztalt centrumokban
átlagosan 18 db volt és a specimen distalis reszekciós széle átlagosan 2,6 cm volt (194).
Az irodalmi adatok az eltávolított nyirokcsomók számát laparoszkópos módszernél 6,9
és 25,4 között, míg nyitott műtétnél 6,7 és 25 között adják meg (150, 158, 181, 201,
202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210). Az eltávolított nyirokcsomók száma, a
reszekált bélszakasz hossza, a reszekciós felszínek érintettsége nem különbözik,
laparoszkópos reszekciónál is radikálisnak tartható (137, 182, 211, 212). Anyagunkban
csak 2 esetben volt érintett a cirkumferenciális reszekciós szél a laparoszkóposan
49
operáltaknál, a nyitott csoportban pedig 3 betegnél. Minden esetben műtét előtt
kemoirradiáció történt és T4 tumorokról volt szó. A laparoszkópos csoportban a
műtétek 98%-a kuratív volt a szabad cirkumferenciális szél tekintetében. Nem találtunk
szignifikáns különbséget a nyitott és laparoszkópos műtéteknél az eltávolított
nyirokcsomó szám és a műtéti specimen hossza tekintetében. Laparoszkópos
módszerrel az átlagosan eltávolított nyirokcsomó szám 7,33 db volt, míg nyitott
műtéttel 7,07 db volt. Az átlagos distalis reszekciós szél laparoszkóposan 3,83 cm volt,
míg nyitott technikával 3,64 cm volt. A lokális recidíva a mi anyagunkban a
laparoszkópos műtéteknél 1% volt, míg a nyitott műtéteknél 4%. Ez is alátámasztja
azon irodalmi állásfoglalást, hogy a laparoszkóposan operált betegek lokális recidíva
aránya a nyitott műtétekkel összevethető, hasonló (202, 203). A helyi kiújulás az
irodalmi adatok szerint 3%-tól 7,6%-ig terjed (154, 183, 185, 213, 214). Leroy
anyagában 36 hónapos követés után ez 6%-os 90 laparoszkópos rectum műtét után
(159). Scheidbach és munkacsoportja 25 hónapos követés után 6,6% lokális recidíva
arányt talált laparoszkópos rectum reszekciók után (162). Ptok és munkatársai
multicentrikus vizsgálatukban, kizárva a UICC IV. stádiumot 34 hónapos követési idő
után 150 laparoszkópos rectum műtét esetén 2% lokális recidívát írt le. Ez nagyon jó
eredmény, azonban a betegek 46%-a UICC stádium I-stádiumba, míg 25,7 % a II.
stádiumba. A nyitott műtéteknél 33 hónapos átlagos követés után 6,8% lokális recidívát
írtak le 4611 nyitott reszekció esetén (200). Hasegawa 42 hónapos átlagos követés után,
laparoszkóposan operált rectum és rectosigmoidealis tumoroknál 6%-os lokális
recidívát írt le (163). Ayman és munkacsoportjuk 46 hónapos követés után 5,8% helyi
kiújulási arányt írt le 225 laparoszkóposan operált rectum carcinoma után (201). A
túlélés tekintetében az irodalomban főleg monocentrikus case control study-k
találhatóak, melyek hasonló eredményeket mutatnak a nyitott műtétekkel (155, 159,
162, 184, 201, 204, 205, 206). Scheidbach 24,8 hónapos követés után 86,6%-os átlagos
túlélést és 62,4% betegségmentes túlélést írt le a laparoszkópos APR-nál, laparoszkópos
rectum reszekcióknál ez 71,7% illetve 54,8% volt. Aziz 20 tanulmányt felölelő
metaanalízise amely 909 laparoszkópos és 1162 nyitott rectum műtét eredményeit
elemzi, nem talált szignifikáns eltérést a kiújulás és túlélés tekintetében a két csoport
között, bár csak 4 tanulmány hasonlította össze a kiújulást és túlélést összesen 166
laparoszkópos és 179 nyitott műtét esetén (162). Ayman és munkatársai 76,1%-os 3
éves átlagos túlélést írtak le (201). Scheidback és munkacsoportja azt találta, hogy
UICC III. stádiumban a laparoszkópos módszer technikailag bonyolult, a dissectio
50
korlátozott, így ebben a stádiumban nem ajánlja (215), míg a CLASSIC vizsgálat a
magasabb CRM pozitivitás mellett, nem talált különbséget az összesített túlélés, átlagos
tumormentes túlélés és lokális recidíva között (153). T3, T4 tumoroknál a műtét előtti
kemoirradiáció javítja az eredményeket, növeli a betegségmentes túlélést (92, 216).
Tanulmányunkban a laparoszkópos rectum és rectosigmoidealis műtétek
biztonságosnak bizonyultak és bizonyos előnyöket biztosítottak a beteg számára.
Anyagunkban a 3 éves túlélési idő a laparoszkópos csoportban 76%-os volt, míg a
nyitott csoportban 69%-os. A különbség nem szignifikáns. Az eredmények az irodalmi
adatokhoz hasonlóak mind laparoszkópos (159, 161, 163, 164), mind nyitott műtétek
után (202).
IV.5. Konklúzió
A laparoszkópos rectum és rectosigmoidealis műtéteket a nyitott műtétekkel
összehasonlítva onkológiai kompromisszum nincs. Előnyei miatt, úgy-mint a kisebb
műtéti stressz reakció, kisebb műtéti fájdalom és gyorsabb mobilizálás, gyorsabb
felépülés, immunológiai előnyök, kozmetikai előnyök, kevesebb hasűri összenövés,
rövidebb kórházi ápolás, esetünkben rövidebb műtéti idők, kevesebb posztoperatív
hegsérv képződés,- inkább ajánlható módszer a colorectalis daganatok kezelésében,
mint a nyitott műtétekkel végzett reszekciós eljárás. A tanulmányunk egy szigorú
értelemben vett összehasonlítása a nyitott és laparoszkópos rectum és rectosigmoidealis
műtéteknek, mely hasonló tumor stádiumú beteganyagot ölel fel. Legfőbb célunk a
hasonló tumor stádiumú betegek onkológiai eredményeinek az értékelése volt.
Eredményeink bizonyítják, hogy a laparoszkópos módszerrel megoldott rectum és
rectosigmoideális tumorok esetén a rövid távú eredmények jók, a technika biztonságos
és effektív, a hosszabb távú onkológiai eredmények előrehaladottabb tumor
stadiumokban (Dukes C), a feltételezett immunológiai előnyök miatt, ha nem is
szignifikánsan, de említésre méltóan jobbak. Mindezek ellenére a hosszú távú
eredmények és a feltételezett előnyök bizonyítása végett további kontrollált randomizált
vizsgálatok szükségesek, mint pl. a folyamatban lévő COLOR-II study. A jelenleg
elérhető vizsgálatok zöme retrospektív study és meta-analízis. Saját eredményeink és az
irodalmi ajánlások alapján is elmondhatjuk, hogy laparoszkópos onkológiai colorectalis
sebészet centrumokba való, ahol a nyitott műtéteket is tökéletesen végzik. Olyan
centrumokba, ahol a laparoszkópos jártasság mellett az eszközpark is megfelelően jelen
van és megfelelő esetszám biztosíthatja a gyakorlat szinten tartását. Mindemellett a
51
társszakmák is tapasztaltak, a műtét előtti kivizsgálás a szakmai szabályoknak
megfelelően zajlik, majd tapasztalt onkoterápiás szakbizottságok dönthetnek a
továbbiakról. Úgy gondoljuk, hogy a sebészeti szakma összefogására, a centrumok
közötti szoros együttműködésre van szükség a módszer széleskörű elfogadtatásához. Az
eddigi eredmények kedvezőek, de további erőfeszítések szükségesek.
52
V. Nyitott és laparoszkópos úton operált, kemoirradiált rectum tumorok rövid- és
hosszútávú műtéti eredményeinek összehasonlítása
V.1. Bevezetés
A laparoszkópos colontumor-sebészet létjogosultságát több I/a szintű evidencia
támasztja alá (148, 153, 173). A sigma tumorok és felső harmadi rectum tumorok esetén
is kiváló korai és késői eredményekről számoltak be a laparoszkópos sebészet javára
(153, 181). A kemoirradiált rectum tumorok sebészetében kevés az ilyen szintű irodalmi
állásfoglalás (176, 179). A rectum tumorok laparoszkópos sebészete nagyobb kihívást
jelenthet a sebész számára, mivel a TME és az autonóm idegek megkímélése vezethet jó
funkcionális és onkológiai eredményekhez (217). A German Rectal Study Group
vizsgálata azt mutatta, hogy T3, T4 és nyirokcsomó pozitív esetekben, a preoperatív
kemoirradiációt összehasonlítva a posztoperatívval, a preoperatív esetén kevesebb a
betegség öt éven belüli lokoregionális kiújulása és emelkedik a sphincter megtartás
lehetősége (93). A National Comprehensive Cancer Network ennek megfelelően azt
ajánlja, hogy cT3N0 vagy bármelyik cTN1-2 elváltozás esetén műtét előtt
kemoirradiáció szükséges (218). Célunk volt, hogy megvizsgáljuk és összehasonlítsuk
a kemoirradiáció utáni alsó-középső harmadi rectum tumorok nyitott és laparoszkópos
ellátását. Megvizsgáljuk és elemezzük a műtétek minőségét, a specimen patológiai
jellemzőit, a perioperatív időszakot, illetve a betegek műtét utáni túlélését, a betegség
kiújulását.
V.2. Anyag és módszer
2006. január 1. és 2011. december 31. között 378 betegnél történt alsó és középső
harmadi rectum tumor miatt műtét. Ezen betegek közül 182 nem kapott neoadjuváns
kezelést, 24 betegünknél csak exploráció vagy sztóma képzés történt. A 378 beteg közül
62 betegnek volt távoli áttéte, 15 esetben szinkron tumora is volt a betegnek, 12
betegünk anamnézisében más tumor is szerepelt. A 378 beteg közül 196 beteg kapott
neoadjuváns kezelést. A 196 beteg közül 12 beteg nem volt követhető, így 184 beteg
adatait elemeztük. Azon betegeket vizsgáltuk, akiknél a tumor 10 cm-en belül
helyezkedett el az analis csatorna felett. A kivizsgálás során rektoszkópia,
kolonoszkópia, mellkas-, has-, kismedencei CT vizsgálat történt. Azon esetekben,
amikor a tumorstádium bizonytalan volt és a kemoirradiáció nélküli műtét jött volna
szóba kismedencei MRI és transanalis UH vizsgálat szolgáltatta a bizonyítékot.
53
Betegeink fluoropyrimidin-alapú radiokemoterápiában részesültek műtét előtt, majd
műtét után adjuváns kemoterápia történt. A műtétet a kemoirradiációt követően 6-8
héttel végeztük el. A laparoszkópos műtéteket két sebész végezte, akik nyitott műtéteket
is végeztek. A nyitott műtéteket 8 sebész végezte. Műtéteink során törekedtünk az
arteria mesenterica inferior eredésénél való lekötésére, az autonóm idegek
megkímélésével és a TME precíz elvégzésére. A laparoszkópos technika során
medialról lateral felé preparáltunk a mesocolon dissectioja során, nyitott műtétnél a
lateralról medial felé illetve a medialról lateral felé való módszert is alkalmaztunk. A
reszekciós műtétek zömében a flexura lienalist is mobilizáltuk, mivel a feszülésmentes,
jó vérellátású anasztomózist csak így tudtuk biztosítani. Mind nyitott, mind
laparoszkópos műtéteinknél, amikor anasztomózis készült kettős gépi technikát
alkalmaztunk. Az anasztomózis elkészítése előtt a rectum csonkot Betadine oldattal
mostuk tisztára az esetleges tumor szóródás kiküszöbölése végett. A laparoszkópos
műtéteinket többnyire 4 port behelyezése mellett végeztük, az optika a jobb
medioclavicularis vonalban a köldök nívójának szintjében volt behelyezve, a jobb alsó
port pedig a műtét végén elkészített tehermentesítő ileostoma helyének megfelelően.
Amennyiben rectum exstirpáció történt, úgy a bal alsó port behelyezésének megfelelően
készítettük el a definitív anus sigmoideust. Ezen portok helyét műtét előtt
sztómaterápiás nővér segítségével jelöltük ki. Szűk medencéjű, többnyire férfi
betegeinknél, ahol közvetlenül a sphincter felett helyezkedett el a tumor, néhány esetben
a nyitott műtéteknél is használatos vágó-varrógépet használtunk, mivel a kifejezetten
szűk medence anatómiája az endoszkópos vágó-varrógépek megfelelő pozícionálását
nem tette lehetővé. Ennek felhelyezését a specimen eltávolításra kijelölt
minilaparotomián, egy suprapubicusan ejtett metszésen át végeztük. Minden egyéb
esetben a jobb oldali porton át behelyezett endoszkópos vágó-varrógépekkel végeztük a
rectum átvágását egy vagy két tárral, majd körkörös varrógép segítségével elkészítettük
az anasztomózist. A specimeneket minden esetben speciális védőfólia használatával
távolítottuk el vagy suprapubicus vagy bal haránt minilaparotomia segítségével, attól
függően, hogy a mesosigma sceletizálását intra- vagy extracorporalisan végeztük el. A
proximális bélszakasz dissectióját és a bél átvágását minden esetben igyekeztünk hideg
technikával, diatermia nélkül elvégezni, ezzel is kontrollálva a megfelelő vérellátást a
proximális bélcsonkban. A kettős gépi anasztomózisok e vizsgált periódus első részében
vég a véghez készültek, újabban az oldal a véghez módszert preferáljuk. Az
anasztomózisok ellenőrzésére levegőpróbát végeztünk. Minden betegünk epidurális
54
fájdalomcsillapításban részesült. Műtétet követő napon folyadékot, majd szilárd
táplálékot fogyasztottak, illetve esetleges társbetegségeik miatti speciális diétával láttuk
el őket.
Betegeinket átlagosan 31 hónapig követtük (1-73 hó).
Statisztikai elemzés:
Az elemzés az SPSS 13-as programmal történt (Chicago, Illinois).
A túlélés vizsgálatokat Kaplan-Meier eljárással végeztük, és ezen belül az egyes
csoportokat a Logrank teszttel vetettük össze. Szignifikánsnak tekintettük az eredményt,
ha a p értéke ≤ 0,05.
A két műtéti csoportot a specimenhossz, az oralis és aboralis reszekciós távolságok, az
eltávolított nyirokcsomók száma és az ápolási idők, műtéti idő tekintetében Mann-
Whitney próbával hasonlítottuk össze, mert a változók nem voltak normális eloszlásúak.
Szignifikánsnak tekintettük az eredményt, ha a p értéke ≤ 0,05.
Ugyanezen két csoportot az olyan indikátorváltozók tekintetében, mint a hernia,
sebfertőzés, anasztomózis-elégtelenség khi-négyzet próbával és Fisher’s exact teszttel
vetettük össze. Szignifikánsnak tekintettük az eredményt, ha a p értéke ≤ 0,05.
V.3. Eredmények
Az elemzett 184 beteg közül 132 férfi volt, 52 nő. A betegek átlagéletkora 62 év volt, a
legfiatalabb betegünk 32 éves volt, míg a legidősebb 85 éves volt. A betegek általános
állapota, műtéti rizikója hasonló volt a két csoportban. Ezt az ASA beosztással
hasonlítottuk össze. A laparoszkópos és nyitott csoport hasonlóan alakult, a konvertált
csoportban volt valamelyest nagyobb arányban az ASA III beteg csoport. Ez
valószínűleg a konverzió döntésének meghozásában is szerepet játszott (XIX. táblázat).
A három műtéti csoport között az ASA beosztásban nem találtunk szignifikáns eltérést
(khi-négyzet teszt, p=0.37).
Laparoszkópos n=52 Nyitott n=117 Konvertált n=15
ASA I n=7 (13%) n=15 (13%) n=3 (20%)
ASA II n=40 (77%) n=80 (69%) n=8 (53%)
ASA III n=5 (10%) n=22 (18%) n=4 (27%)
XIX. táblázat. ASA beosztás. khi-négyzet teszt, p=0.37
55
A betegek testtömegindexét is megvizsgáltuk (XX. táblázat), ez hasonlóképpen alakult a
két csoportban.
laparoszkópos n=52 nyitott n=117 konvertált n=15
Átlag BMI 26 27,5 27,8
XX. táblázat. BMI értékek.
Laparoszkóposan operáltunk 67 beteget, ebből 15 esetben konverzió történt. Nyitott
műtétet végeztünk 117 betegnél. A 184 beteg közül 39 esetben történt reszekció
ileostoma képzés nélkül. Ebből laparoszkópos 11 műtét volt, melyből 3 betegnél
konverzió történt. 28 betegnél nyitott műtétet végeztünk. Reszekciót végeztünk
tehermentesítő ileostomával 70 betegnél. Ebből 36 laparoszkópos volt, melyből 11
esetet konvertáltunk, 34 betegnél pedig nyitott műtétet végeztünk. A betegek 38,6%-nál
történt rectum exstirpáció, ez 71 beteget jelentett. Laparoszkópos rectum exstirpációt 20
alkalommal végeztünk, ebből 1 beteget konvertáltunk, nyitott műtét 51 betegünknél
volt. Hartmann szerinti reszekció 2 esetben volt, 1 betegnél nyitott proctocolectomia
történt, 1 betegnél pedig exenterációt végeztünk (XXI. táblázat).
Neoadjuvánsan kezelt rectum tumorok
n=184
Laparoszkópos
műtét
n=52
Konverzió
n=15
Nyitott
műtét
n=117
Reszekció ileostoma nélkül n=39 n=8 n=3 n=28
Reszekció ileostomával n=70 n=25 n=11 n=34
Exstirpáció n=71 n=19 n=1 n=51
Hartmann reszekció n=2 n=0 n=0 n=2
Proctocolectomia n=1 n=0 n=0 n=1
Exenteráció n=1 n=0 n=0 n=1
XXI. táblázat. Műtét típusai. A különbség nem szignifikáns. (khi-négyzet teszt, p=0.07).
Az intraoperatív szövődményeket a XXII. táblázatban részletezzük. Ezen betegek nem
tartalmazzák a konvertált csoportot, mivel a konverzió okait a következő táblázatban
fogjuk ismertetni.
56
Intraoperatív szövődmények Laparoszkópos
műtéti szám: n=52
Nyitott műtéti
szám: n=117
Khi 2
teszt
Bélsérülés n=1 n=1 ns
Tumor megnyílása n=5 n=6 ns
Hüvely megnyílása n=1 n=1 ns
Húgyhólyagsérülés n=1 n=0 ns
Lépsérülés n=1 n=0 ns
A.epigastrica sérülés n=1 n=0 ns
Fogó általi bélsérülés n=2 n=0 ns
Proximális bélvég keringési zavar n=1 n=1 ns
Rectum megnyílása n=1 n=0 ns
Sacralis vénasérülés n=0 n=1 ns
Vesicula sérülés n=0 n=1 ns
Gáti sebvérzés n=0 n=1 ns
Levegő próba pozitivitás n=0 n=3 ns
Varrógép hiba n=0 n=2 ns
Tumor a reszekciós vonalban n=0 n=4 ns
XXII. táblázat. Intraoperatív szövődmények.
Konverzióra 15 betegünknél kényszerültünk, az esetek közel felében a kismedencét
kitöltő nagy tumor miatt. Egy-egy esetben lépsérülés, hüvelysérülés, vesicula sérülés,
identifikálási nehézség, vagy a colon descendens vérellátási zavara, az arcus Riolani
elégtelensége vezetett konverzióhoz (XXIII. táblázat).
Konverzió okai n= 15
Lépsérülés n=1
Colon descendens vérellátási zavara n=1
Tumor alá nem fér gép n=2
Nagy tumor n=7
Identifikálási nehézség n=1
Hüvelysérülés n=1
Vesicula sérülés n=1
Bal ureter izolálási nehézség n=1
XXIII. táblázat. Konverzió okai.
57
A műtéti típusokra lebontott reoperációs okokat a XXIV. táblázatban részletezzük. Itt
külön tárgyaljuk a konvertált műtéteket. A nyitott csoportban több reoperáció volt, mint
a laparoszkópos csoportban, de a különbség nem szignifikáns.
Műtét típusa és
szövődmény típusa
Reoperáció
laparoszkóp
n=1 (1,9%)
Reoperáció
konvertált
n=1 (6,66%)
Reoperáció
nyitott
n=12 (10,25%)
Khi2
teszt
Reszekció recti +
ileostoma:
varratelégte-lenség
n=1
lavage+drain
n=0 n=1
lavage+drain
ns
Reszekció recti
ileostoma nélkül:
varratelégte-lenség
n=0 n=1
ileostoma
+lavage
n=3
ileostoma
+lavage
ns
Perinealis seb
suppuratioja
n=0 n=0 n=1 ns
Ileostomát a beteg
kitépte
n=0 n=0 n=1 ns
Peptikus duodenalis
ulcus perforáció
n=0 n=0 n=1 ns
Steril sebszétválás n=0 n=0 n=4 ns
Ileus n=0 n=0 n=1 ns
XXIV. táblázat. Reoperációk okai.
A műtéti beavatkozás onkológiai minőségét több szempont szerint vizsgáltuk. A műtéti
leírások szerint az arteria mesenterica inferior magas vagy alacsony lekötését elemeztük
(XXV. táblázat). A khi-négyzet teszt szerint (p=0.002) az egyes műtéti típusoknál nem
azonos az AMI magas vagy alacsony lekötésének a megoszlása. Amíg laparoszkópos
műtéteknél az AMI magas lekötése gyakoribb, addig nyitott műtéteknél az AMI
alacsony lekötése a jellemzőbb.
58
Műtéti típus és szám Laparoszkópos n=52 Nyitott n=117 Konvertált n=15
AMI magas lekötése n=32 (62%) n=48 (41%) n=13 (87%)
AMI alacsony lekötése n=20 (38%) n=61 (52%) n=1 (6.5%)
Az operatőr nem nyilatkozik n=0 n=8 (7%) n=1 (6.5%)
XXV. táblázat. Az arteria mesenterica inferior magas és alacsony lekötése a két
csoportban. A különbség szignifikáns a khi-négyzet teszt szerint (p=0.002)
A korrekt onkológiai műtét legfőbb bizonyítéka alsó és középső harmadi rectum
tumoroknál a TME precíz kivitelezése, melyet az intakt fascia propria recti jelent.
Tekintve, hogy a TME minősége a szövettani leleteken nem szerepelt, ezt csak a műtéti
leírások elemzésével tudtuk vizsgálni, a TME minőségét az operáló sebész véleménye
alapján, utólagosan minősítettük. Ennek hibája, hogy teljesen szubjektív, de egyéb adat
utólagosan nem állt rendelkezésünkre. Megvizsgálva a következő adatokat kaptuk
(XXVI. táblázat). A sebészi ellátás minősége szerinti megoszlása nem tér el
szignifikánsan a három műtéti csoport esetén (khi-négyzet teszt, p=0.6).
TME minősége Laparoszkópos
műtéti szám: n=52
Nyitott műtéti
szám n=117
Konvertált műtéti
szám n=15
Jó n=46 (88,5%) n=98 (83,8%) n=12 (80%)
Nem jó n=4 n=13 n=3
Nem nyilatkozik n=2 n=6 n=0
XXVI. táblázat. TME minősége a sebész szerint. Khi-négyzet teszt, p=0.6.
A betegség kiújulásának szempontjából és így a túlélés vonatkozásában is rendkívül
fontos a körkörös reszekciós szél (CRM) épsége, érintettsége. Ezt a szövettani leletek
feldolgozása alapján a következőképpen csoportosítottuk (XXVII. táblázat). A három
műtéti típus között nem találtunk szignifikáns eltérést (khi-négyzet teszt, p=0.94).
59
Körkörös reszekciós
szél patológus szerint
Laparoszkópos
műtéti szám n=52
Nyitott műtéti
szám n=117
Konvertált műtéti
szám n=15
A tumor a CRM-t
eléri
n=2 n=5 n=1
Megközelíti n=4 n=7 n=1
A CRM koagulált n=1 n=0 n=0
Szakadozott, roncsolt n=1 n=1 n=0
Dezmoplasztikus n=2 n=4 n=0
Egyik sem 42 100 13
XXVII. táblázat. Körkörös reszekciós szél patológiai leírása. Khi-négyzet teszt, p=0.94.
Megvizsgáltuk a kemoirradiált alsó és középső harmadi rectum tumorok műtéti
típusként patológiai stádiumát, melyet a Dukes beosztás szerint osztályoztunk (XXVIII.
táblázat), ennek megoszlása nem tér el szignifikánsan a három műtéti csoport esetén
(khi-négyzet teszt, p=0,3).
Dukes (ypTNM) Laparoszkópos
műtéti szám n=52
Nyitott műtét
szám n=117
Konvertált műtéti
szám=15
Dukes A n=12 (23%) n=28 (24%) n=1 (7%)
Dukes B n=18 (34%) n=38 (32%) n=4 (26%)
Dukes C1 n=12 (23%) n=23 (20%) n=3 (20%)
Dukes C2 n=5 (10%) n=11 (9%) n=1 (7%)
X (nem nyilatkozott) n=5 (10%) n=17 (15% n=6 (40%)
XXVIII. táblázat. Dukes stádiumok (khi-négyzet teszt, p=0,3).
A beteganyag összehasonlítása végett elemeztük a különböző műtéti csoportokban a
tumor méretét. Mann-Whitney tesztet alkalmazva nem találtunk szignifikáns
különbséget a tumor méret között. A laparoszkópos csoportban az átlagos tumor méret
2,9 cm (0,5-7cm) volt, míg a nyitott csoportban 3,2 cm (0-10 cm), a konvertált
műtéteknél pedig 3 cm (0-6 cm) (4. ábra).
60
4. ábra. Tumor méret az egyes műtéti csoportokban.
Az eltávolított speciment más szempontok szerint, így a distalis reszekciós szél és a
specimen nagysága szerint is megvizsgáltuk (XXIX. táblázat) Ezekben sem kaptunk
szignifikáns különbséget a nyitott és a laparoszkópos csoportban.
laparoszkópos nyitott konvertált Mann-
Whitney
Átlagos distalis reszekciós szél
(cm)
2,8 2,7 1,7 ns
Átlagos proximális reszekciós szél
(cm)
17,2 19,5 24,9 ns
Átlagos tumor méret (cm) 2,9 3,2 3 ns
XXIX. táblázat. Tumor méret és reszekciós szélek távolsága.
Tovább vizsgáltuk a speciment. Megvizsgáltuk a formalinban fixált specimen hosszát,
az eltávolított nyirokcsomók számát és ezek közül a pozitív nyirokcsomók arányát. A
következő adatokat kaptuk, melyek a laparoszkópos és nyitott csoportban nem mutattak
statisztikailag kimutatható eltérést (XXX.táblázat). Ezen adatok grafikus megoszlását
mutatja a 5. és 6. ábra.
61
laparoszkópos nyitott konvertált Mann-
Whitney
Eltávolított, átlag nyirokcsomó
szám
n=9 n=5 n=6 ns
Átlagos bélszakasz hossz (cm) 22,9 25,4 29,5 ns
XXX. táblázat. Átlagos eltávolított nyirokcsomó szám és specimen hossz a különböző
műtéti csoportokban.
5.ábra. A specimen hossz grafikus ábrázolása a laparoszkópos és nyitott csoportban.
6. ábra. Az eltávolított nyirokcsomók számbeli megoszlásának grafikus ábrázolása a két
csoportban.
62
A tumor perineurális terjedését vizsgálva -, mely szintén fontos prognosztikai faktor- azt
kaptuk, hogy a három műtéti típusnál nem azonos a perineuralis terjedés megoszlása
(khi-négyzet teszt, p=0.01) (XXXI.táblázat). Ezt azonban nem vehetjük mérvadónak,
mivel a nyitott és konvertált műtétek közel felénél a patológus a perineuralis terjedésről
nem nyilatkozott. Amennyiben a patológiai leletben azért nem nyilatkoztak a
perineuralis terjedésről, mert az nem volt jelen, akkor hasonló arányokat kapnánk.
Perineuralis terjedés Laparoszkópos
műtéti szám n=52
Nyitott műtéti
szám n=117
Konvertált műtéti
szám n=15
Igen n=5 (9.6%) n=10 (8.5%) n=0 (0%)
Nem n=37 (71.2 %) n=53 (45.3%) n=8 (53.3%)
Nincs adat n=10 (19.2%) n=54 (46.2%) n=7 (46.7%)
XXXI. táblázat. Perineuralis terjedés.
Jelentős különbség mutatkozott a laparoszkópos és nyitott csoport transzfúzió
igényében. A perioperatív időszakban a laparoszkópos csoportban 1 betegnél 2 E
(egység) vörösvértest koncentrátum (vvt) adására került sor, míg a nyitott csoportban 20
betegnél 55 E vvt adása történt, ami jelentős számbeli különbség, illetve ezzel egy
időben 15 E friss fagyasztott plazma beadása is megtörtént (XXXII. táblázat). A két
csoport között a nyitott kárára szignifikáns eltérés mutatkozik (khi-négyzet teszt
p=0,04).
Laparoszkópos
n=52
Nyitott
n=117
Konvertált
n=15
Khi2 teszt
Transzfúzió
műtét alatt
n=0 n=2
(5E vvt,5 E ffp)
n=0 ns
Transzfúzió
műtét után
n=1
(2E vvt)
n=18
(50Evvt,10E ffp)
n=2
(5Evvt,4E ffp)
p= 0.04
XXXII. táblázat. Transzfúziós igény. A khi-négyzet teszt: p=0,04.
Posztoperatív szövődmények szempontjából is hátrány mutatkozott a nyitott csoportnál.
Több láz és sebszövődmény volt megfigyelhető, ami valószínűleg a nagy hasi
feltárásnak tudható be. Ezen felül több volt a vizeletürítéssel kapcsolatos probléma,
aminek oka viszont a kevésbé atraumatikus technikában kereshető. Érdekes módon a
63
hasüreg felfúvásának ellenére kevesebb kardiális szövődményt kaptunk a laparoszkópos
csoportban (XXXIII. táblázat).
Laparoszkópos
műtéti szám
n=52
Nyitott műtéti
szám
n=117
Konvertált
műtéti szám
n=15
Khi2
teszt
Láz n=4 n=36 n=4 p= 0.005
Sebsuppuratio n=1 n=13 n=1 ns
Tüdőgyulladás n=1 n=4 n=0 ns
Tüdőembólia n=0 n=1 n=0 ns
Kardiális szövődmény n=0 n=6 n=1 ns
Vizelési nehézség n=1 n=11 n=1 ns
Hasmenés n=2 n=7 n=1 ns
Széklet inkontinencia n=0 n=1 n=0 ns
XXXIII. táblázat. Műtét utáni szövődmények.
A műtéti idők a laparoszkópos, konvertált és nyitott csoportban hasonlóak voltak, nem
volt szignifikáns különbség. Az ápolási idők a laparoszkópos csoportban valamelyest
rövidebbek voltak, de a Mann-Whitney teszt nem mutatott szignifikáns különbséget (7.
ábra, 8. ábra). A posztoperatív halálozás sem volt szignifikánsan eltérő (XXXIV.
táblázat).
Laparoszkópos
műtét n=52
Konvertált
műtét n=15
Nyitott műtét
n=117
Műtéti idő (perc) 164 (60-270)
perc
184 (75-360)
perc
174 (150-230)
perc
Mann-Whitney:
p=ns
Ápolási idő:
(nap)
11 (5-40) nap 12 (6-48) nap 15 (6-55) nap Mann-Whitney:
p=ns
Posztoperatív
halál
n=0 n=0 n=6 Khi2 teszt: p=ns
XXXIV. táblázat. Műtéti idő, ápolási idő, 1 hónapon belüli posztoperatív halál.
64
7.ábra Műtéti idők grafikus ábrázolása.
8. ábra. Ápolási idők megoszlása.
A nyitott műtéteknél előforduló 6 közvetlen műtéti halálozás oka három esetben
szepszis volt, mely varratelégtelenség következtében lépett fel, a másik 3 betegnél két
kardiális dekompenzáció, és egy stroke okozta a fatális kimenetelt.
Betegeinket átlagosan 31 hónapig követtük (1-73 hó). A laparoszkópos csoportban
17%-os kiújulási arány volt, míg a nyitott/konvertált csoportban 22,7%. A betegség
kiújulásának lokalizációját a lenti táblázat részletezi (XXXV. táblázat).
65
Összes műtéti szám n=178
(184- 6 postop halál)
LX műtéti
szám n=52
Nyitott/konvertált
műtéti szám n=111+15=126
Khi2
teszt:
Összes recidíva n=9 (17%) n=30 (23,8%) ns
Lokális recidíva n=2 n=10
(ebből 3 betegnek később máj
metasztázis is megjelent)
ns
Májmetasztázis n=4 n=4 ns
Tüdőmetasztázis n=2 n=6 ns
Többszervi metasztázis n=1 n=5 ns
Agyi áttét n=0 n=1 ns
Peritonealis áttét n=0 n=2 ns
Nyirokcsomó áttét n=0 n=2 ns
XXXV. táblázat. Recidíva megoszlása, lokalizációja.
A követési idő alatt, bár a nyitott csoportban magasabb százalékos arányban mutatható
ki a tumoros halál, a különbség statisztikailag nem szignifikáns (XXXVI. táblázat).
Követési idő 31 hó
(1-73 hó)
Laparoszkópos
n=52
Nyitott/konvertált
n=111+15=126
Mann-
Whitney:
Összes halálozás n=5 (9.6 %) n=24 (19,04 %) ns
Tumoros halálozás n=4 (7,7%) n=20 (15,87%) ns
Nem tumoros halálozás n=1 (1.9 %) n= 4 (3,17%) ns
XXXVI. táblázat. Halálozási adatok.
A betegség kiújulását Kaplan-Meier eljárással vizsgálva nem találtunk szignifikáns
különbséget a két csoport között. A Logrank teszt: p=0,559 (9. ábra).
66
9.ábra. Kaplan-Meier grafikon, a betegség kiújulását mutatja. A Logrank teszt: p=0,559
A betegek túlélését Kaplan-Meier eljárással vizsgálva nem találtunk szignifikáns
eltérést a laparoszkópos és a nyitott csoport között. A Logrank teszt: p=0,611 (10. ábra).
10. ábra. Kaplan-Meier grafikon, mely a halálozási gyakoriságot mutatja a két
csoportban. A különbség nem szignifikáns. A Logrank teszt: p=0,611
A két csoportban összehasonlítottuk a posztoperatív hasfali sérv kialakulását (XXXVII.
táblázat). A Fischer féle exact teszt nem mutatott szignifikáns különbséget. Az 52
követett laparoszkópos betegnél 1 hasfali sérvet észleltünk, ez 1,9%-nak felelt meg, míg
a nyitott és konvertált betegcsoportot együtt vizsgálva, a követett 126 betegnél 7 műtét
67
utáni sérvet észleltünk, ez 5,6 %-nak felelt meg. A két műtéti csoport közötti eltérés
nem szignifikáns (khi-négyzet teszt, p=0.26).
Laparoszkópos n=52 Nyitott n=126
Nincs sérv 51 (98.1%) 119 (94.4%)
Van sérv 1 (1.9 %) 7 (5.6%)
XXXVII. táblázat. Posztoperatív sérvképződés. khi-négyzet teszt, p=0.26
V.4. Megbeszélés
A rectum tumorok korrekt sebészete mind nyitott, mind laparoszkópos technikával
nehéz feladat. Különösen igaz ez alsó és középső harmadi tumorok esetén
kemoirradiáció után (219, 179). A laparoszkóp nyújtotta négyszeres nagyítás és az
atraumatikus technika előnyei az autonóm idegek és a húgyhólyag kímélése révén a
későbbi hólyag ürítési panaszok elmaradásában és a szexuális funkciók megtartásában
nyilvánulnak meg (177). A COST és CLASSIC vizsgálat szerint legalább 20
laparoszkópos műtét után várhatóak jó eredmények (148, 149). Tanulmányunkban 67
laparoszkópos alsó és középső harmadi rectum tumor szerepelt, melyet két sebész
végzett. Ez a két sebész a colorectalis laparoszkópos sebészetet a rectum felső harmadán
és a colon egyéb szakaszain is végezte. Ennek megfelelően a kellő jártasság műtéti szám
terén megvolt. A műtétekhez kellő elméleti és gyakorlati jártásságot nemzetközi
továbbképző fórumokon (St. Gallen, Strasburg, EAES, IASGO, ESCP) sajátították el. A
laparoszkópos módszer jól begyakorolt módon történt, a nyitott műtétekkel egyetemben.
A beteganyag nem volt válogatott, betegszelekciót nem végeztünk. Talán ennek
köszönhető a viszonylag magas 22,4%-os konverziós ráta. A konverzió legfőbb oka a
nagy tumorméret volt, ami mellett a laparoszkópos eszközpark is nehezen fért el.
Sajnálatos módon a betegeink zöme előrehaladott T3, T4 stádiumban kerül felfedezésre,
ezek aránya meghaladja az 50%-ot. Annak bizonyítéka, hogy a beteganyag nem volt
válogatott és a laparoszkópos eredmények mégis jók, az, hogy a Dukes stádiumok
hasonlóak voltak, az ASA stádium szintén. A betegek BMI-je sem mutatott jelentős
különbséget. Az eltávolított specimenek hossza és a tumor méret is hasonló volt.
Rendkívül fontos a TME komplett kivitelezése (67, 172, 192, 193, 214) mely saját
anyagunkban a laparoszkópos technikánál is az elvárható szinten közel 90%-ban
érvényesült. A TME pontos megítélése a patológus feladata, azonban ennek objektív
leírása, mely a „M.E.R.C.U.R.Y Grade”-del történik, a szövettani leletekben nem volt
68
fellelhető, így a műtéti leírásokra és az eltávolított natív specimenek
fotódokumentációjára voltunk kénytelenek hagyatkozni. Ennek megfelelően adataink a
TME minőségének szempontjából nem tekinthetőek reprezentatívnak. A betegség
kiújulását meghatározó faktor a körkörös reszekciós szél (CRM) érintettsége, mely csak
néhány esetben volt pozitív. Kemoirradiált tumorok esetén nem mindig tudjuk a
megfelelő nyirokcsomó számot biztosítani, mivel a sugárterápia következtében a
nyirokszövet is elpusztul, így ez nem volt mérvadó minőségi jellemző, de azt
mondhatjuk, hogy mindkét csoportban hasonlóan alakult. A nemzetközi irodalom ezen
betegeknél adjuváns kemoterápiát javasol FOLFOX vagy FOLFIRI protokoll szerint
(78, 79, 81, 86, 119). A laparoszkópos csoportban magasabb nyirokcsomó számot
tudtunk elérni. A centrális érlekötés elve is valamivel nagyobb arányban érvényesült a
laparoszkópos csoportban. Ennek oka a medialról lateral felé való preparálásban
keresendő mivel az erek centrális ligálása után a Toldt fascia mentén érmentes területen
haladó dissectio a műtét menetét, a plexus hypogastricus, az ureter és a gonadalis
képletek megkímélését nagyban megkönnyíti. Összefoglalva a laparoszkópos műtétek
onkológiai minősége jó, hasonlóan a nyitott műtétekhez. Az intraoperatív
szövődmények hasonlóképpen alakultak, azonban lényeges eltérés mutatkozott a
perioperatív időszakban adott transzfúzió mennyiségében. A nyitott műtéteknél
lényegesen többször történt vér adása. Ez a kevésbé precíz technika vagy a nyitott
műtétet végző, kevésbé gyakorlott operatőr technikája miatt fordulhatott elő.
Mindenesetre a transzfúzió adása az immunológiai státusz negatív befolyásolása miatt
onkológiai szempontból hátrányt jelent (139). A posztoperatív szövődmények is
jelentős hátrányát képezték a nyitott műtéteknek. Az irodalmi adatokkal összhangban
jóval kevesebb sebszövődményt és ezzel járó infekt állapotot, lázat észleltünk (181). A
laparotómiák 10%-ban lehet később sérvképződésre számítani, infekció esetén ez
hatványozódhat (137, 199). A sebsuppuratiok, egyéb szövődményeknek nemcsak az
ápolási időben és a beteg életminőségének romlásában játszanak szerepet, hanem a
szükséges adjuváns onkoterápia csúszásában is, így ezek a betegek onkológiai hátrányt
szenvedhetnek el. A laparoszkópos csoportban a posztoperatív sérvek száma kevesebb,
de ez nem mutatott szignifikáns különbséget. A műtéti idők és az ápolási napok is
hasonlónak mutatkoztak, sőt a laparoszkópos műtétek ideje rövidebb volt, de nem
szignifikánsan, ezt a laparoszkópos műtéteket végző sebészek nagyobb jártasságával
magyarázzuk. A laparoszkópos műtétek átlagos ideje 164 perc, a nyitottaké 184 perc
volt. Az ápolási napok száma hasonló, tekintve, hogy az esetek zömében, az irodalmi
69
ajánlásoknak megfelelően tehermentesítő ileostoma képzés történt és ennek ápolása,
sztómaterápiája időt vesz igénybe (159). Minden betegünket sztómaterápiás nővér
vezetésével oktatásban és gyakorlati segítségben részesítettünk. A másik problematikája
az ileostoma képzésnek a kezdeti bőséges folyadék- és ionvesztés, melyet sokszor csak
parenteralis folyadék- és ionpótlással tudtunk kompenzálni. Betegeink utánkövetése
során sem a betegség kiújulásában, sem a túlélésben nem találtunk szignifikáns
különbséget, azonban az értékek mindig a laparoszkópos csoportban kedvezőbbek. A
betegség kiújulását a laparoszkópos csoportban 17,3%-ban, míg a nyitott és konvertált
csoportban 22,72%-ban találtuk. A követés alatt a laparoszkóposan operáltaknál 7,69%-
ban, nyitott eseteknél 15,15%-ban halt meg beteg a tumor kiújulása miatt. Mindezek
alapján elmondhatjuk, hogy laparoszkópos műtét rövid távú előnyei mellett
onkológiailag is biztonságos a rectum kemoirradiált tumorainak megoldására. A rectum
tumorok sebészete mind nyitott, mind laparoszkópos eljárással nagyfokú hozzáértést és
képzettséget igényel. A betegség túlélésben a sebész önálló prognosztikai faktorként
szerepel. Bár a laparoszkópos megoldást jelenleg inkább centrumokban és ebben jártas
sebészeknek ajánlják, az eredmények azt sugallják, hogy preferálandó eljárásnak
kellene lennie minden colorectalis sebész számára.
70
VI. Sentinel biopszia szerepe a colorectalis tumorok laparoszkópos és nyitott
sebészi kezelésében
VI.1. Bevezetés
A minimal invazív sebészet a beteg számára számos előnyt nyújt, onkológiai
kompromisszum nélkül. Ezt számos RCT bizonyítja (149, 167). A nyitott műtétnél
elvégezhető onkológiailag korrekt beavatkozás laparoszkóposan is tökéletesen
elvégezhető, sőt az optika által nyújtott négyszeres nagyítás, a no-touch technika
könnyebb betartása, a kisebb műtéti stressz előrehaladottabb tumor stádiumban
onkológiai előnyöket is biztosíthat, tekintve, hogy immunológiailag kedvezőbb hatások
érvényesülnek a laparoszkópos műtét során (139, 140, 141, 144, 145, 146). Ennek
kapcsán merült fel bennünk a kérdés, hogy a kisebb műtéti metszés, a minimal
invazivitás előnyeit kihasználva bizonyos esetekben kevésbé kiterjesztett reszekció
végzhető-e? Ez csak akkor fogadható el, ha onkológiai elveket nem sértünk, kiterjesztett
mesocolon excisioval végzett R0-ra operálható betegnél a csökkentett radikalitású
beavatkozással sem marad vissza tumoros nyirokcsomó. Potenciálisan gyógyítható,
azaz sebészileg a jelenleg érvényben lévő onkosebészeti elveknek megfelelően operált,
R0 reszekcióval eltávolítható colorectalis carcinoma legfontosabb prognosztikai
indikátora a regionális nyirokcsomók státusza. A sentinel nyirokcsomó vizsgálat alapjait
a colorectum szekvenciális limfatikus drenázsa adja, mivel az érintett bélszakasz
nyirokelfolyása periféria felől a centrális szövetek felé irányul, behatárolt collateralis
területtel a domináns vascularis ellátó erek mentén. Az eljárás lényege az, hogy a
peritumoralis területen subserosusan vagy submucosusan bejuttatott patent kék festék
és/vagy radioaktív technécium a nyirokdrenázzsal az első, azaz a tumoros bélszakaszt
drenáló „őrszem nyirokcsomóba” kerül és ennek vizsgálata alapján kellene eldöntenünk,
hogy a nyirokcsomó dissectio terén további kiterjesztésre van-e szükség. Számos
tanulmány javasolja a sentinel nyirokcsomó biopszia elvégzését a pontosabb és
magasabb szintű nyirokcsomó státusz meghatározása végett. A módszer akkor igazán
értékes, ha a mikrometasztázisok detektálására is alkalmas hisztopatológiai eljárásssal
kombináljuk. A hagyományos hisztopatológiai staging esetén, amikor nem mutatható ki
nyirok érintettség a betegek több mint 25%-ban a betegség 5 éven belül kiújul. Ha a
sentinel nyirokcsomóban mikrometasztázist mutatunk ki, upstaging miatt a kemoterápia
szükségessé válhatna és ez a 25% kiújulási arány valószínűleg jelentősen csökkenthető
lenne. A sentinel technika megbízhatóságáról több tanulmány is született, további
71
vizsgálatokat javasoltak, de egyben megegyeznek, hogy az eljárás a mikrometasztázisok
kimutatásával kombinálva a klinikumban jelentőséggel bír, mivel pontosítja a
nyirokcsomó státuszt, ezzel a stádiumot és a stádiumfüggő onkológiai kezelést,
valamint a prognózist (220). Mindez, pedig laparoszkópos technikával kombinálva a
beteg számára jelentős előnyöket biztosíthat. Ennek megfelelően vizsgáltuk a nyitott és
laparoszkópos módszerrel jelölt colorectalis sentinel nyirokcsomókat és ezek klinikai
hasznát. Hazánkban elsőként vizsgáltuk a laparoszkópos colorectalis műtétek során
jelölt sentinel nyirokcsomókat. A beteg túlélését, a betegség prognózisát nagyban
befolyásolja a nyirokcsomók státusza. A Dukes C stádium öt éves túlélése adjuváns
onkológiai kezelés mellett is 30-40% míg a hasonló adat a Dukes A-ban 90%, Dukes B-
ben 70%. A bal colonfél és rectum tumorainál az AMI magas vagy alacsony lekötése
továbbra is vitatott (221, 222), hasonlóképpen a jobb colonfél tumorainál is kérdéses a
kiterjesztés mértéke, bár az erlangeni munkacsoport a total mesocolon excisioval
(TMC) meglepően jó túlélési eredményeket közölt (223, 224). Jelen onkológiai elvek a
centrális érlekötés mellett szólnak (225), mely azonban növelheti az intraoperatív
szövődményeket, a posztoperatív morbiditást, a műtéti idő is hosszabb, mely további
szövődményeket okozhat. Bal oldali colonfél és rectum tumoroknál a plexus
hypogastricus sérülése révén vizeletürítési zavarok, szexuális problémák miatt a beteg
életminősége romolhat. A bal flexura az európai populáció anatómiai viszonyai miatt
az esetek zömében mobilizálásra kerül, ezzel a lépsérülések száma növekedhet. A
kiterjedtebb reszekció révén vérellátási zavarok léphetnek fel különösen idős, dohányos
vagy cukorbeteg pácienseken, melyek fatális varratelégtelenségekhez vezethetnek
(225). Ezen szövődményeket lenne hivatott kiküszöbölni a sentinel nyirokcsomó
technikája. Végezhetünk–e kisebb reszekciós műtétet és mik ennek a feltételei? Nyújt-e
többletinformációt a nyirokcsomó jelölés a műtét alatt illetve a későbbiekben, a beteg
kezelése során a staging pontosításával, vagy lehet-e prognosztikai szerepe? Akkor
lehetne kisebb reszekciós műtétet végezni, ha a beteg nyirokcsomó státusza már a műtét
alatt ismertté válhatna és olyan metasztatikus nyirokcsomó, melyet a jelenleg érvényben
lévő onkológiai szabályok betartása mellett el tudnánk távolítani, nem maradna vissza a
betegben. A nyirokstátusz intraoperatív meghatározására lenne hivatott a sentinel
nyirokcsomó jelölés, mely a melanoma és az emlőrák sebészeti terápiájában jól bevált
(227, 228). A colorectalis sebészetben a sentinel meghatározás szerepe vitatott, az
irodalom inkább ellene foglal állást (229). A sentinel technika hátránya, hogy
időigényes, mivel számos metszetet kell készíteni az őrszem nyirokcsomóból, de a
72
colorectalis sebészetben minimálisan elvárt 12 vizsgált nyirokcsomó feldolgozása is
időigényes (230). Emlő tumoroknál és melanoma esetén a sentinel technika előnye
egyértelmű, számos végtagi lymphoedema előzhető meg. A colorectalis sentinel
technikának ugyanakkor csak abban az esetben lenne értelme, ha a hagyományos
hisztopatológiai eljárások mellett kiegészítő metódusokkal, mikrometasztázis keresésére
alkalmas módszerekkel komplettáljuk, így kb. 10%-os upstaging érhető el (231). Arra
kerestünk választ, hogy a mindennapi munkánk során, klinikai körülmények között, a
szűrés nélküli válogatlan hazai beteganyagon elvégezhető-e a jelölés, van-e szerepe a
sentinel technikának, befolyásolhatja-e a műtét menetét és későbbiekben a beteg sorsát,
különösen laparoszkópos reszekciók során, ahol az esztétikai előnyök előtérbe kerülnek.
Betegeink 50%-a T3-T4 tumor miatt kerül műtétre, kb. 40%-a Dukes C stádiumban van.
Ha a szabályokat betartva operálunk, a centrális érlekötés elvét alkalmazva az erlangeni
munkacsoport által ajánlott CME-t végezzük el, az érintett colon szakaszt ellátó két
szomszédos artériát kötjük le centrálisan, akkor bizonyos műtéteknek el kellene tűnniük
a sebészi palettáról, mivel a vastagbél artériás és vénás érellátása limitált. Jobb oldali
tumoroknál nagyobb probléma nélkül, gondos preparálással ez megoldható és a jobb
oldali hemicolectomia kivitelezhető, még az a. colica media centrális lekötése esetén is
az esetek 97%-ában meglévő arcus Riolani révén, a colon transversum bal felét és a bal
oldali colon felet meg tudjuk őrizni. Így jobb életminőséget tudunk biztosítani. Bal
oldali tumoroknál a helyzet sokszor nem ilyen egyszerű, például colon descendens,
vagy flexura lienalis tumoroknál az AMI és VMI lekötése után a distalis bélszakasz
átvágását a vérellátás hiánya miatt a rectosigmoideumban vagy a rectum felső harmadán
kell elvégeznünk. Az a. colica media bal ágának lekötése után a colon transversum
distalis részének reszekciójával a bél rövidsége miatt bélrekonstrukció vagy csak
colectomiával és ileorectalis anasztomózis készítésével, vagy a colon ascendens
lefordításával érhető el. Ez nagy áldozat és a beteg életminőségét negatív irányba
jelentősen befolyásoló tényező, ha egyébként az erek eredésénél nem volt pozitív
nyirokcsomó. Szükségünk van tehát egy olyan markerre, ami a csökkentett radikalitású
reszekciót lehetővé teszi. Az általunk végzett módszer alkalmasnak tűnik erre.
Mindezen felül, ha a betegek zöme nem előrehaladott T3 és T4 stádiumban kerülne
műtétre és a colorectalis szűrés megvalósulna, a korai tumor stádiumokban a sentinel
technikával, laparoszkópos reszekcióval, kiterjesztett lymphadenectomia nélkül, kisebb
bélszakasz reszekciójával is jó eredményeket tudnánk elérni, hiszen jól ismert, hogy T1
tumoroknál a nyirokcsomó pozitivitás kb. 10%-ban, T2 tumoroknál 20%-ban, T3
73
tumoroknál már 40%-ban várható. Az irodalomban a CRC sentinel biopsziájára két
eljárást javasolnak: a kék festékkel való jelölést, -melynél Európában főleg a Patentblue
V® (Gourbet Roissy), míg Észak-Amerikában Lymphazurin
® (Covidien) került
felhasználásra- és az izotóppal végzett jelölést (232, 233, 234, 235, 236). A radioaktív
izotóppal való jelzés bonyolultabb és drágább eszközparkot is igényel, szükség van
gamma detektorra, mely a nyirokcsomók radioaktivitását jelzi. A kék festékkel való
jelölés egyszerűbb, így könnyebben hozzáférhető és elvégezhető. Az irodalomban főleg
az intraoperatív subserosalis jelölést alkalmazták, de ha endoszkóposan jelöltek, akkor
submucosusan adták a festéket, melyet leginkább rectum tumoroknál végeztek (235,
237). A két módszert összehasonlítva nem találtak szignifikáns különbséget a
szenzitivitásban (238, 239). A kék festék mennyiségét 0,5 ml-től 4x4 ml-ig is
használták, a jelöléstől a sentinel biopsziáig eltelt időt 1 perctől 60 percig adták meg, a
módszert többnyire in vivo, de ex vivo is sikeresen alkalmazták (233, 234, 235, 240,
241, 242). Egy nagy metaanalízis, mely 33 tanulmányt dolgozott fel, a CRC SLNB
diagnosztikus értékét hasonlította össze a hagyományos hisztopatológiai feldolgozással.
Azt állapították meg, hogy az átlagos sentinel nyirokcsomó feltérképezés tévedési ráta
10%-os volt, a szenzitivitás 70%-os és a specificitás 81%-os. Az összesített esély
hányadost 10,7-nek adták meg. Ez azt jelentette, hogy ahol sentinel nyirokcsomó
pozitivitást találtak 10,7-szer veszélyeztetebbek voltak a betegek további nyirokcsomó
pozitivitásra, mint ahol sentinel nyirokcsomó negativitás volt (220). Egy másik,
viszonylag nagy esetszámú és hosszú vizsgálati periódust felölelő tanulmány, mely 10
év alatt 418 beteg adatait elemezte, ugyanezt az összesített esély hányadost 25,8-nak
adta meg, ellentétben az előbb említett nagy metaanalízissel (240). Ezen adatok azt
sugallják, hogy a sentinel technika könnyen alkalmazható colorectalis tumorok esetén és
mikrometasztázis kereséssel kiegészítve hasznos prognosztikai marker lehet. A
colorectalis tumoroknál rendkívüli fontossággal bír a nyirokcsomó státusz precíz
meghatározása. A nyirokcsomó státusz ismerete döntően meghatározza a prognózist és
a műtét utáni kezelést, ezzel a beteg sorsát. Egyes irodalmi adatok a sentinel technika
fals negatív eredményét 9%-ban adják meg (230). Ha ezt összevetjük az egyébként
általánosan elfogadott és alkalmazott emlősebészeti fals negatív százalékkal, ahol ezt
8,4%-nak adták meg, nem kapunk sokkal rosszabb eredményt (243). A sentinel
technikának korai stádiumokban van értelme, ahol makroszkópos nyirokcsomó
pozitivitás kevésbé várható, illetve a tumor stádium önmagában még nem jelentené a
rossz prognózist és az adjuváns kezelés szükségességét. Emlő tumoroknál is kizárólag
74
bizonyos Tis, továbbá T1 és 3 cm alatti T2-es tumoroknál javasolt (243), az irodalomban
lévő adatok azt mutatják, hogy CRC esetén viszont az esetek jelentős részében T3, T4-
es tumoroknál is elvégezték, így a fals negatív eredmények száma növekedhetett, mivel
masszív nyirokcsomó érintettség esetén a jelölés már nem lehet pontos (240, 244, 245).
Amennyiben megvizsgáljuk az összesített T1-T2 és T3-T4 stádiumok fals negatív
eredményeit, azt kapjuk, hogy T3-T4 stádiumokban lévő masszív nyirokcsomó
érintettségnél kapjuk a legtöbb fals negatív eredményt (246). Azt is megvizsgálták,
hogy a colon tumor és rectum tumor között van-e különbség az okkult metasztázisok és
ugró metasztázisok szempontjából, de nem kaptak szignifikáns különbséget, viszont a
jelölést sikeresebbnek írták le colon tumor esetén. Azt találták, hogy a sikeresség
sebészfüggő is volt, tehát fontosnak tartják a learning curve-öt és a sebész motiváltságát
a módszer irányába (233, 247, 248). Ezt bizonyos tanulmányok minimálisan 8 jelölés
elvégzésében adják meg (249). Ezen optimista álláspontot képviselő tanulmányokkal
szemben vannak kevésbé optimisták is, például a Fearden és munkatársai által közölt
tanulmány, mely két centrumban történt és 200 beteget vizsgáltak. A sentinel technika
szenzitivitását 53%-nak írták le és nem észlelték, hogy a technika elősegítette volna a
pontosabb stádium meghatározást (250). Egy másik tanulmány, mely Lim és
munkatársai tollából született, prospektív vizsgálat és 120 beteg adatait közölte. A
módszer szenzitivitását 59%-nak az upstaging-et pedig 7%-nak találták (251).
Mindenesetre a sentinel technika mikrometasztázis detektálásával értékes klinikai
eljárás lehetne, mivel bizonyos esetekben eldönthetné a kemoterápia szükségességét.
Legnagyobb jelentősége a II. stádiumú CRC–ben van. Jelenleg III. stádiumú CRC
esetén feltétlenül szükséges az adjuváns kemoterápia, mely 5-FU/leucovorin/oxaliplatin
(FOLFOX) adását jelenti (80). Az adjuváns kemoterápia szükségessége a II. stádiumban
még nem eldöntött, néhány szerző perforáció, okklúzió vagy bizonyos hisztopatológiai
jellemzők esetén, úgy mint nyirokér invázió, perineurális terjedés, az adjuváns kezelést
szükségesnek tartja (252). Hasonló indikációt képezhet a mikrometasztázisok jelenléte.
Az első ilyen vizsgálatokat közlő prospektív multicentrikus vizsgálat eredményei azt
bizonyították, hogy a mikrometasztázisok detektálása releváns és befolyásolhatja a
szisztémás adjuváns kemoterápiát. A nyirokcsomók vizsgálatát colon és rectum
carcinomáknál összehasonlítva szignifikánsan jobbnak találták colon carcinomák
esetén. A mikrometasztázisok detektálására, HE negatív esetekben IHC és kvantitatív
RT-PCR–t használtak. Az eredmények korreláltak a betegségmentes túléléssel. 152
betegnél történt kuratív műtét reszekábilis CRC miatt, ebből 92 betegnek a
75
hagyományos HE festéssel nem volt nyirokcsomó pozitivitása. Ezek közül 18 betegnél
mutattak ki IHC-vel mikrometasztázist és a HE és IHC–vel negatív betegeknél 4
esetben még qRT-PCR-al mikrometasztázist tudtak kimutatni. A 152 betegből 12
kiújulást észleltek. Ebből 4 betegnél volt a sentinelben makrometasztázis, 6 esetben (2
IHC, 4 qRT-PCR) mikrometasztázist detektáltak a sentinelben és 2 kiújulás esetén a
sentinel álnegatív volt, de ott HE–nal más nyirokcsomóban metasztázist találtak.
Mindebből azt a következtetést vonták le, hogy a mikrometasztázisok jelenlétének
prognosztikai jelentősége van, eldöntheti az adjuváns kezelés szükségességét, illetve
ahol nyirokcsomó negativitás van és a sentinel nyirokcsomókban sem IHC-val sem
qRT-PCR-al nem tudunk kimutatni mikrometasztázist, a sebészi terápia önmagában
kuratív lehet (253). Egy másik prospektív randomizált tanulmány azt is igazolta, hogy a
colorectalis sentinel nyirokcsomók vizsgálata IHC pan-citokeratinnal és ún. ”step
sectioning”, azaz még részletesebb sorozat metszetek készítésével HE-nal festve is
növeli a kimutatható mikrometasztázisok számát, a hagyományos kórszövettani
feldolgozással szemben, így pontosítja a reszekábilis colorectalis carcinomák stádium
beosztását, ezzel pedig az esetleges adjuváns kezelést befolyásolhatja (254). Hazánkban
a CRC miatt operált beteg T2N0 stádiumban Grade III, fiatal kor, nyirokér betörés,
perineurális invázió vagy magas Ki67 esetén DeGramont séma szerint adjuváns
kemoterápiát kap, egyébként nem, ezt az onkoteam dönti el. Minden II. stádiumú beteg
kap adjuváns kemoterápiát DeGramont séma szerint. Ennek megfelelően hazai
viszonylatban egy N0-nak tartott esetben, ha a sentinel nyirokcsomóban
mikrometasztázis igazolódik, az azt befolyásolja, hogy a beteg nem DeGarmont
kezelést, hanem a hatékonyabb FOLFOX (colon) vagy FOLFIRI (rectum) kezelést
kapja. Mindezek birtokában elmondhatjuk, hogy a sentinel technikának,
mikrometasztázis kereséssel együtt prediktív értéke van, mely a terápiát befolyásolhatja,
ezzel a beteg túlélési esélyeit.
VI.2. Beteganyag és módszer
Válogatás nélkül a vizsgálatba választott 188 colorectalis betegen végeztük el a sentinel
nyirokcsomó jelölést intraoperatívan mind nyitott és mind laparoszkópos műtétek során.
A vizsgálat 2009. október 1.-től 2012. július 1.-ig tartott. Ebből a későbbiekben 180
beteget vizsgáltunk tovább, mert 7 esetben benignus polyp egy esetben pedig
diverticulitis igazolódott a végleges szövettanból. A műtét kezdetén 1-1 ml patent kék
76
festéket subserosusan injektáltunk az antimesenterialis oldalon közvetlenül a tumor elé
(11. ábra).
11. ábra. Patent kék festékkel való peritumoralis jelölés.
Az erek dissectióját 10 percig nem végeztük el, ez idő alatt a colont mobilizáltuk, vagy
az intraabdominális összenövéseket oldottuk, a máj intraoperatív UH vizsgálatát
elvégeztük, esetleg citológiai vizsgálatra anyagot aspiráltunk. Tíz perc után a műtét ér-
dissectios részét is el tudtuk kezdeni a jelenleg érvényes onkológiai elveknek
megfelelően mind nyitott, mind laparoszkópos technikánál. A műtét végén in vitro
körülmények között a formalinban nem fixált natív specimen fotó dokumentációja után,
a tumorhoz legközelebb eső intenzíven kékre festődő nyirokcsomót kipreparáltuk és ezt
neveztük el sebészi sentinelnek (12. ábra).
.
12. ábra. Sebészi sentinel nyirokcsomó.
A patológus a fomalinban fixált specimennél a hisztológiai feldolgozás során talált
tumorhoz legközelebb eső, legintenzívebben kékre festődő nyirokcsomót nevezte el
sebészi sentinel nyirokcsomó
77
patológiai sentinelnek, mely pontosabbá tette jelölés technikáját azáltal, hogy ha
sebészileg nem találtunk sentinelt, akkor a patológus még találhatott. Nyirokcsomó
negatív esetekben a sentinel nyirokcsomókban a mikrometasztázist pan-CK
immunhisztokémiával vizsgálták (13. ábra).
13. ábra. Mikrometasztázis kimutatása pan-CK immunhisztokémiával.
VI.3. Eredmények
Az átlagos életkor 66 év volt. A legfiatalabb beteg 32 éves, míg a legidősebb 85 éves
volt. 132 férfi és 56 nő került műtétre. Laparoszkópos műtét 95 esetben (50,5%), nyitott
műtét 93 esetben történt. Konverzió 20 esetben történt, ez 21%-nak felelt meg. A 188
műtétből 8 esetben benignus elváltozást igazolt a szövettan. A fennmaradó 180 tumoros
beteg Dukes stádiuma a következőképpen alakult. A 90 laparoszkópos műtétnél Dukes
A stádium 20, Dukes B 30, Dukes C 40 betegnél volt. A nyitott csoportban operált 90
betegnél Dukes A 7, Dukes B 41, Dukes C 32, Dukes D 10 esetben volt igazolható
(XXXVIII. táblázat).
Laparoszkópos műtét n= 90 Nyitott műtét n=90 Khi2 teszt
Dukes A n=20 n=7
p<0.001 Dukes B n=30 n=41
Dukes C n=40 n=32
Dukes D n=0 n=10
XXXVIII. táblázat. Dukes stádiumok a két műtéti csoportban.
sentinel nyirokcsomóban
pan-CK-val kimutatott
mikrometasztázis
78
A laparoszkópos csoportban posztoperatív komplikáció csak a konvertált eseteknél
volt, itt egy sebfertőzés és egy esetben posztoperatív peritonitist találtunk. A nyitott
csoportban 2 varratelégtelenség miatt reoperáció történt, egy peritonitis miatt szintén
reoperáció történt. A nyitott csoportban 5 sebfertőzést találtunk, egy rectovaginalis
fistula alakult ki (XXXIX. táblázat).
Laparoszkópos
műtét n=70
Nyitott
műtét n=90
Konvertált
műtét n=20
Khi2 teszt
Sebsuppuratio n=0 n=5 (5,55%) n=2 (10%) 0.064
Peritonitis, reoperáció n=0 n=1 n=1 ns
Varratelégtelenség,
reoperáció
n=0 n=2 n=0 ns
Rectovaginalis fistula n=0 n=1 n=0 ns
XXXIX. táblázat. Posztoperatív szövődmények.
A tumorok lokalizáció szerinti megoszlása a következő volt. A colon ascendensen
helyezkedett el 32 tumor, a colon transversumon 12, descendens tumort operáltunk 14
betegnél, sigma tumort 31 betegnél. Rectosigmoidealis lokalizációjú volt 25 esetben a
tumor, a rectum felső harmadára 20, míg a középső harmadára 37, a rectum alsó
harmadára 9 tumor lokalizálódott (XL. táblázat).
tumor lokalizációja Műtéti szám n=180
colon ascendens n=32
colon transversum n=12
colon descendens n=14
colon sigmoideum n=31
rectosigmoideum n=25
felső harmadi rectum n=20
középső harmadi rectum n=37
alsó harmadi rectum n=9
XL. táblázat. Tumor lokalizáció.
79
Rectum tumor miatt 39 esetben történt kemoirradiáció, melyek közül 37 esetben
tehermentesítő ileostomát képeztünk. Abdominoperinealis rectum exstirpáció nem
szerepelt a beteganyagban. Az átlagos BMI laparoszkópos műtéteinknél 26 (22-29),
nyitott műtéteknél 27 (20-33) volt. Az átlagos ápolás a laparoszkópos csoportban 8 nap
(4-19), a nyitott csoportban 9 nap (5-22) volt. Az átlagos műtéti idő a laparoszkópos
csoportban 142 perc (75-215), a nyitott csoportban 132 perc (50-215) volt (XLI.
táblázat).
Laparoszkópos Nyitott Mann-Whitney
BMI 26 (22-29) 27 (20-33) ns
Átlagos ápolási idő 8 (4-19) nap 9 (5-22) nap ns
Átlagos műtéti idő 142 (75-215) perc 132 (50-215) perc ns
XLI. táblázat. BMI, átlagos ápolási és műtéti idők a két csoportban.
Vizsgálataink kezdetén csak sentinel nyirokcsomó jelölést és preparálást végeztünk,
mely alatt 85 beteg adatait elemeztük. Dukes A:16, Dukes B:32, Dukes C:29, Dukes
D:8. Tumor stádium T1:5, T2:14, T3:61, T4:5. Férfi:52, nő:33. Nyitott műtét 37
alkalommal volt, ebből 11 akut műtét történt. 48 laparoszkópos műtétet végeztünk,
melyből 14 esetben konvertáltunk. Ennek oka 1 esetben a tumor elrepedése, 1 betegnél
lélegeztetési nehézség, 2 alkalommal környezeti propagáció, 3 betegnél jelentős
adipozitás, 2 esetben összenövések, 1 technikai ok (a kamera nem megfelelő
működése), 1 ureter sérülés, 1 hólyaggal összekapaszkodott tumor, 1 vérzés, 1 colon
descendens vérellátási zavara volt. A tumor lokalizációját tekintve a colon ascendensen
16, a transversumon 4, a colon descendensen 8, a sigmán 20, a rectosigmán 11, a felső
rectumon 8, a középső rectalis szakaszon 14, az alsó rectum területén 4 tumor volt
található. Az első 85 beteg vizsgálatát követően kiderült számunkra, hogy az eljárás
nem hasznosítható a sebészeti gyakorlatban, mert a jelentős BMI-vel bíró betegeknél a
festődő nyirokcsomó in vivo alig fellelhető, amikor pedig könnyen beazonosítható,
akkor is az esetek egy részében negatív sentinel mellett a tumor környezetében
tumorosan infiltrált nyirokcsomók észlelhetőek. Ugyanezt tapasztaltuk a natív specimen
preparálása közben is. A festődési arány 100%-os volt. A 85 betegből a szövettani
feldolgozás során 37 nyirokcsomó pozitivitást írtak le, 48 esetben nyirokcsomó
negativitást. 72 esetben sentinel negativitást találtunk, a sentinel negatív eseteknél 24
esetben peritumoralisan nyirokcsomó pozitivitás volt tapasztalható.
80
A 72 sentinel negatív esetből 24 volt a fals negatív, mely igen magas 33,33%-os
aránynak felel meg. Ebben a csoportban a 19 T1, T2-es stádiumú tumornál nem
találtunk sentinel pozitivitást, viszont a végleges szövettan peritumorális nyirokcsomó
pozitivitást mutatott ki 3 T2 stádiumú tumornál. Ez 15,78%-os fals negatív arányt jelent
még a korai stádiumokban is. Sentinel nyirokcsomó pozitivitást 13 esetben észleltünk.
Ebből kettő mikrometasztázis volt, de ezen esetekben is előfordultak peritumoralisan
egyéb pozitív nyirokcsomók. Mind a 13 sentinel pozitív beteg T3 vagy T4
tumorstádiumú volt és a sentinel mellett több peritumoralis nyirokcsomó pozitivitást
talált a patológus, tehát álpozitív eset nem fordult elő. Eredményeink azt mutatják, hogy
a beteg sorsát önmagában a sentinel technikára nem lehet alapozni. Azt tapasztaltuk,
hogy a vizsgált 85 esetből, amikor csak sentinel meghatározást végeztünk, 35
alkalommal mutatott a végleges szövettan nyirokcsomó pozitivitást, s ebből 13 esetben
volt a sentinel is pozitív, viszont 22 esetben nem, így rendkívül magas fals negatív
arányt kaptunk. Ilyen magas fals negatív arány birtokában kimondhatjuk, hogy
önmagában nem helyettesítheti a kiterjesztett nyirokcsomó dissectiot és prognosztikai
szerepe sincs.
A nyirokcsomó preparálás során elvégzett vizsgálatok és az onkológiailag korrekt
reszekciók, széles mesocolonnal és hosszú érnyéllel eltávolított specimenek
nyirokjelölése azonban további érdekes adatot szolgáltatott számunkra, miszerint nem a
sentinel nyirokcsomót, hanem az úgynevezett marker nyirokcsomót kell keresnünk. A
tumor környéki nyirok, mely akkor, ha a nyirokcsomó tumorosan lezárt, más irányba
keresi az útját, előbb-utóbb egy irányba konvergál, majd az út egyenessé válik. A tumor
környéki nyirokutak konvergenciája vezet az úgynevezett distalis marker
nyirokcsomóhoz, majd a hosszú érnyél vége felé a proximalis marker nyirokcsomóhoz.
A vizsgálat második felében laparoszkópos és nyitott műtétek során a 180 betegből 95
betegnél injektáltunk 2 ml patentkék festéket subserosusan a peritumoralis bélszakasz
antimesenterialis részére. Érdissectio itt is csak 10 perc múlva történt, majd a natív
speciment műtét után a peritumoralis régiótól centrál felé, azaz az érnyél irányába
vizsgáltuk és így preparáltuk ki a kékre festődő nyirokcsomó csoportokat, melyeket
külön-külön küldtünk a patológiára szövettani vizsgálatra (14. ábra).
81
14. ábra. Sentinel, distalis marker és proximalis marker nyirokcsomók.
Amennyiben a hagyományos eljárásokkal nyirokcsomó negativitás volt észlelhető, úgy
pancitokeratin IHC vizsgálat történt a sentinel nyirokcsomókban a mikrometasztázisok
felkutatására. A patológus a bél feldolgozása során a tumor közelében legintenzívebben
kékre festődő nyirokcsomót azonosította patológiai sentinelként és vizsgálta
mikrometasztázis irányában. Így gyakorlatilag kettős sentinel felkutatás volt
megvalósítható, -sebészi és patológiai-, mely tovább pontosította a vizsgálati
eredményeket. A vizsgált 95 betegnél csak 2 esetben találtunk a sentinel
nyirokcsomókban mikrometasztázist, ebből egy esetben a sebészi és patológiai is
pozitív volt, a másik esetben csak a sebészi. A két mikrometasztázisos esetben a
peritumorális nyirokcsomók pozitívak voltak hagyományos HE feldolgozással (15.
ábra). Sebészi sentinelnek nevezzük a műtét után, a sebész által, az eltávolított
specimenből kipreparált, a tumorhoz legközelebb eső, intenzíven kékre festődő
nyirokcsomót. A tumortól távolabb eső, az érárkád konvergenciájánál lévő, intenzíven
kékre festődő nyirokcsomót nevezzük distalis marker nyirokcsomónak. Az érnyél vége
felé eső, a centrális érlekötés területére lokalizálódó, kékre festődő nyirokcsomót
nevezzük proximális marker nyirokcsomónak.
sebészi sentinel
nyirokcsomók
distalis marker
nyirokcsomó
proximalis marker
nyirokcsomó
82
5 15. ábra. Nyirokcsomó pozitivitás hagyományos HE feldolgozással.
Makrometasztázist a sebészi sentinelekben 14 betegnél, míg patológiai sentinel
pozitivitást 10 betegnél találtunk. A patológiai sentinelek közül 4 akkor volt pozitív,
amikor a sebészi nem. Egy patológiai sentinel pozitivitás akkor volt fellelhető, amikor
sebészi sentinelt nem találtunk és 1 sebészi sentinel pozitivitás akkor volt észlelhető,
amikor patológiai sentinel nyirokcsomó nem volt fellelhető. A 14 sebészi
makrometasztázist és a csak patológiai 4 sentinel makrometasztázisost összevonva, 18
esetben kaptunk sentinel pozitivitást a hagyományos vizsgáló eljárásokkal, kettős
vizsgálati módszerrel. Ehhez még a kimutatott 2 mikrometasztázis esetét is hozzáadva, a
95 betegnél 20 sentinel pozitivitást igazoltunk. A kettős vizsgálat módszerével mind a
95 betegnél találtunk sentinel nyirokcsomókat, tehát 100%-os volt. Mikor ezek
negatívak voltak, mikrometasztázis irányába is megvizsgáltuk őket. Összesen 20 pozitív
eset volt és 75 sentinel negatív mind makro-, mind mikrometasztázis tekintetében. A 75
sentinel negatív esetben, amikor sebészi és patológiai sentinel is feldolgozásra került, a
peritumoralis és marker nyirokcsomókban összesen 16 betegnél találtunk nyirokcsomó
pozitivitást, ami azt jelenti, hogy 59 betegnél egyezett a nyirokcsomó státusz a sentinel
státusszal, tehát a fals negativitás 21,3%-nak felelt meg. Ez nagyon magas, így azt
mondhatjuk, hogy a sentinel meghatározásra nem alapozható a prognózisbecslés és a
kezelési tervet sem lehet ez alapján felállítani. Ha megnézzük ezen 16 beteg T
stádiumát, akkor 1 T1-es és 1 T2-es, 9 T3-as és 5 T4-es tumort találtunk. A fals negatív
eredmények többnyire előrehaladottabb tumorstádiumban fordultak elő. A vizsgált 95
betegnél minden esetben találtunk sentinel nyirokcsomót sebészi és patológiai
vizsgálattal, de magas, 21,3%-os fals negatív aránnyal. Így kijelenthető, hogy a módszer
ilyen formában a klinikumban nem alkalmazható, a műtéti kiterjesztést nem
HE festéssel kimutatott
nyirokcsomó
metasztázis
83
módosíthatja, prognosztikai értéke nincs, hasonlóképpen a vizsgálat első felében
elemzett betegcsoporttal. Érdekes eredményeket kapunk azonban a további
nyirokcsomóblokkok vizsgálatával. Az erek konvergenciájánál lévő distalis marker
nyirokcsomó és az érnyél végén lévő proximalis marker nyirokcsomók vizsgálata a
következőképpen alakult: a 95 betegből 13-nál találtunk pozitivitást a distalis marker
nyirokcsomóban, ezen esetekben a sentinel nyirokcsomók csak 6 esetben voltak
pozitívak, viszont peritumoralisan egyéb gócokban tumoros nyirokcsomók voltak.
Tehát 36 nyirokcsomó pozitív esetünkből 13 volt a distalis marker pozitivitás. Ha ennek
a 13 esetnek megnézzük a centrálisabb nyirokcsomó szintjét, azaz a proximalis markert,
azt kapjuk, hogy 4 betegünknél a proximalis marker is pozitív volt, 9 betegnél nem. Ez
azt jelenti, hogy 95 betegnél a centrális érlekötés elvét alkalmazva 4 beteg, (4,2%)
profitált a kiterjesztett dissectioból. A 95 betegből 91 betegnél elegendő lett volna a
distalis marker nyirokcsomó szintjén elvégezni a dissectiot, ez 95,8%-ot jelent. Ez nem
a sebészi sentinel nyirokcsomó, ami a tumoros bélfalhoz a legközelebb eső, intenzíven
kékre festődő nyirokcsomó, hanem a marker nyirokcsomó, ami az erek
konvergenciájánál helyezkedik el. Amennyiben ennek a nyirokcsomónak elvégeznénk a
műtét alatti gyorsfagyasztásos szövettani vizsgálatát és az negatív lenne, akkor a
nyirokcsomó dissectiot nem kellene centrális irányba folytatni. Ha megvizsgáljuk a
proximalis marker pozitivitást adó 4 beteg tumor stádiumát mind a 4 beteg T3
stádiumba volt sorolható. A tumor stádiuma alapján kuratív műtét volt végezhető, ami a
kiterjesztett nyirokcsomó dissectioval elérhető lett volna, de a 4 betegből kettőnek máj
metasztázisa is volt, tehát előrehaladott tumorstádiumban operáltuk. Ezt a négy esetet
részletesen értékelve a következőket állapítottuk meg: az első beteg 64 éves férfi, akinél
felső harmadi rectum tumor miatt történt reszekció centrális érlekötéssel, nyirokcsomó
jelöléssel és következetes sentinel preparálás utáni feldolgozással. Műtét előtt már
ismert volt a májmetasztázisa. Műtét utáni, kemoterápia előtti CT tüdő- és
májmetasztázisokat mutatott, továbbá megnagyobbodott retroperitonealis
nyirokcsomókat, melyek így nagy valószínűséggel tumorosak lehettek. A kiterjesztett
dissectionak nem volt értelme. Ezt követően 16 ciklus Avastin-FOLFIRI, majd De
Gramont kezelést kapott, ezután progresszió miatt adott FOLFOX kemoterápia mellett
jelenleg is él, további onkológiai kezelése folyamatban, lokális recidívája nincs. A
második betegnél véres széklet miatt elvégzett kolonoszkópia kapcsán többszörös polyp
került eltávolításra. A tíz centiméter magasságban eltávolított 3 polyp egyikében T1
adenoarcinoma igazolódott. A kiegészítő vizsgálatok negativitása ellenére reszekciós
84
műtét mellett döntöttünk, melyet laparoszkópos módszerrel végeztünk. A polypectomia
helyének endoszkópos jelölését elvégeztük. A szövettani kép és az immunprofil alapján
intestinalis típusú adenocarcinoma igazolódott, többszörös nyirokcsomó áttétekkel (1/1
patológiai sentinel nyirokcsomó + 3/12 peritumoralis nyirokcsomó + 1/1 sebészi
sentinel nyirokcsomó + 8/9 distalis marker nyirokcsomó + 4/4 proximalis marker
nyirokcsomó). Ugyanakkor a vizsgált bélszakaszon mucosalis szinten carcinoma nem
igazolódott, a submucosában és a bél körüli zsírszövetben lymphangiosis cancrosa és
vérér betörés volt megfigyelhető, nagyszámú nyirokcsomó metasztázissal, mesorectalis
infiltrációval, nyirok- és vérér érintettséggel, disszeminációval. A primernek tartható
elváltozáshoz képest a főként extraluminalis progresszió feltűnően intenzív volt.
Molekuláris patológiai lelet a KRAS gén 2-es exonjában mutáció jelenlétét igazolta. A
47 éves jelenleg panaszmentes betegnél, posztoperatív sugárterápia, majd adjuváns
kemoterápia zajlott, jelenleg recidíva mentes. Úgy tűnik, a kiterjesztett dissectioból a
beteg profitált. A harmadik beteg egy 76 éves férfi, akinek anamnézisében 5 éve rectum
tumor miatt műtét, majd 2011.09. hóban jobb oldali hemicolectomia szerepel. Ekkor
még nem volt májmetasztázisa, FOLFOX terápiában részesült, de egy év múlva
multiplex májmetasztázisok igazolódtak. A negyedik beteg egy 51 éves férfi, akinél
passzázszavart okozó rectosigmoidealis tumor miatt történt nyitott reszekció. Multiplex
májmetasztázisai ismertek voltak, a beteg 3 hónapot élt műtét után, onkoterápia nem
történt, a beteg azt nem fogadta el.
Összegezve az eddigieket, a kiterjesztett nyirokcsomó dissectioból 4 beteg profitálhatott
volna, de abból 1-nek ismert volt a májmetasztázisa, kettőnél pedig az onkológiai
kezelés ellenére 1 éven belül multiplex májmetasztázisokat írtak le. Tehát 3 betegnél a
kiterjesztés hiábavaló volt, csak az esetleges szövődményeknek tettük ki a beteget.
Felsorolt második esetünknél a kiterjesztés hasznos volt, de a rövid, kb. másfél éves
követés miatt még nem tudunk elegendő adatot szolgáltatni a túlélésről. Ezek alapján
elmondhatjuk, hogy a distalis marker nyirokcsomó prognosztikai szerepe egyértelmű,
amennyiben ez pozitív, úgy a nyirokcsomó dissectiot az erek centrális lekötésének
irányába ki kell terjeszteni, azonban ha itt is pozitivitás észlelhető, az rendkívül rossz
prognózist sejtet. Nagyon fontos megfigyelés, hogy egyetlen esetben sem találtunk ezen
nyirokcsomó útvonalon ugró metasztázist, amikor a proximalis pozitív volt, a distalis is
minden esetben annak bizonyult.
Érdemes megvizsgálni a korai tumorstádiumokat is. Ha a beteganyagot lebontva
elemezzük és a kedvezőbb T1 és T2 stádiumra megvizsgáljuk, a következőt kapjuk:
85
T1 tumor stádiumban 12 esetben végeztük el a vizsgálatot. Az első 85 betegnél, 7 T1-es
tumort találtunk, ezen esetekben csak sebészi sentinel meghatározás történt, minden
specimennél festődött a sebészi sentinel és mikrometasztázisra is negatív volt, ezeknél
marker nyirokcsomó meghatározás nem történt. A következő csoportban 95 betegnél 5
T1-es tumort vizsgáltunk, ezen tumoroknál a sebészi sentinel és patológiai sentinel is
minden esetben festődött. Mind distalis és mind proximalis marker nyirokcsomó is
festődött, ezek vizsgálatra kerültek. A sentinel nyirokcsomókban sem hematoxilin-
eosinnal, sem pan-CK-val nem tudtunk kimutatni mikrometasztázist. Egy betegünknél,
akinél felső harmadi rectum tumort operáltunk, a distalis marker nyirokcsomó pozitív
lett, de a proximalis marker nem. Ezen betegnél 12 nyirokcsomót vizsgáltak meg és
csak a distalis marker nyirokcsomóban volt pozitivitás kimutatható, így a betegnél
Dukes C stádiumot állapítottunk meg és a posztoperatív időszakban XELOX kezelésben
részesült. Az eltelt két éves követés alatt a beteg panaszmentes, recidívamentes. Ez a
beteg profitált a patent kék festékkel elvégzett nyirok jelölésből, mivel a marker
nyirokcsomó célzott patológiai vizsgálatával, upstaging révén adjuváns kezelésben
részesült. A proximalis marker nyirokcsomója negatív volt, így prognózisa is kedvező.
T2 tumor stádiumban is két csoportra kell osztanunk a vizsgálatot. Az első, ahol csak
sentinel (85 beteg) a második (95 beteg) ahol marker nyirokcsomó meghatározás is
történt. A csak sentinel csoportban 16 T2-es tumort jelöltünk. Ebből a csoportból
sebészi sentinel 4 esetben nem volt fellelhető, de patológiai sentinel igen, tehát a kettős
vizsgálattal a sentinel nyirokcsomó fellelhetősége 100% volt. A sentinelekben sem a
hagyományos szövettani feldolgozással, sem mikrometasztázis irányába végzett
feldolgozással nem volt fellelhető áttét. A peritumoralis, nem festődő nyirokcsomókban
azonban 4 esetben áttét volt igazolható, tehát a 16-ból 4 esetben fals negatív eredményt
kaptunk, ez 25%-os fals negatív arányt jelent, mely igen magasnak mondható.
Gyakorlatilag minden nyirokcsomó pozitív esetben álnegatív volt a sentinel státusz,
tehát a nyirokcsomó pozitív esetek 100%-ban adott hamis eredményt a módszer. Ebből
az következik, hogy a sentinel meghatározásra nem lehet alapozni a beteg további
sorsát, illetve a lymphadenectomia kiterjesztését. A második csoportban, ahol már
marker nyirokcsomókat is vizsgáltunk, 13 T2-es tumort jelöltünk. A sentinel kettős
vizsgálattal minden esetben találtunk sentinel nyirokcsomót. Három esetben sebészi
sentinel nem volt fellelhető, de ilyenkor preparálható volt patológiai sentinel és egy
esetben nem volt patológiai sentinel, de volt sebészi sentinel. Három esetben igazolódott
sentinel pozitivitás, két esetben sebészi egy esetben patológiai. A végleges szövettan
86
alapján ugyanennél a három esetnél lehetett nyirokcsomó pozitivitást igazolni,
egyiküknél a sentinel érintettségén kívül nem jelölődő peritumorális nyirokcsomók is
pozitívak voltak. A sentinel pozitivitás a hagyományos HE-nal volt kimutatható,
mikrometasztázist nem találtunk, a megvizsgált distalis és proximalis marker
nyirokcsomók negatívak voltak. A marker nyirokcsomókat minden esetben identifikálni
tudtuk. Megállapíthatjuk, hogy ebben a betegcsoportban a kiterjeszett
lymphadenectomiából, centrális érlekötésből a betegek nem profitáltak, a distalis
marker nyirokcsomó minden esetben negatív volt, azaz a kiterjesztést elég lett volna
ezen a szinten végezni. A proximalis markerek természetesen negatívak voltak. Az
intraoperatívan elvégzett distalis marker preparálása és gyorsfagyasztásos szövettani
vizsgálat során igazolódott negatívitás, a centrális érlekötés nélküli műtétet engedheti
meg számunkra, így a reszekció a distalis marker szintjén elegendő. A módszer azon
felül, hogy a nyirokcsomó dissectio mértékét meghatározhatja, arra is alkalmas, hogy a
patológus több nyirokcsomót tudjon feltérképezni, ezáltal vizsgálni, így prognosztikai
szerepe ismételten előtérbe kerül, arról nem is beszélve, hogy ha T1, T2 tumor
stádiumban nincs megfelelő számú vizsgált nyirokcsomó, a beteg a toxikus
kemoterápiát esetlegesen feleslegesen fogja megkapni, míg ha a megfelelő nyirokcsomó
szám megvan, akkor ez elkerülhető.
Ha a rectum tumorokat kivesszük az anyagunkból, (39 esetben kemoirradiáció történt és
ilyenkor a megfelelő számú nyirokcsomó nem mindig biztosítható) és a jelölt
beteganyagot összehasonlítjuk azonos számú nem jelölt colon tumoros anyaggal, azt
kapjuk, hogy a jelölt beteganyag átlagos nyirokcsomó száma 23,5 db (11 és 65 db
között) volt, míg jelölés nélkül végzett colon tumoros betegeknél az átlagos
nyirokcsomó szám 13,17 volt (5 és 25 között). Ez alapján elmondhatjuk, hogy a
nyirokcsomó jelölés a patológus számára segítséget jelenthet. A különbség szignifikáns.
VI.4. Megbeszélés
A betegség áttétképződése, lokális propagációja vezethet a beteg halálához, ezért is
nagyon fontos, hogy kellő időben, a hagyományos eljárásokkal nem detektálható
mikrometasztázisokat felismerjük és elpusztítsuk. Sebészi szempontból a mindennapi
rutin során használt hagyományos vizsgáló módszerekkel nem felismerhető peritoneális
metasztázisoknak (255), illetve a nyirokcsomó mikrometasztázisoknak lehet szerepe
(220), mivel a műtét kiterjesztését és a műtét utáni onkológiai kezelést
megváltoztathatják. Tekintve, hogy a kórjóslatot alapvetően meghatározza a
87
nyirokcsomók érintettsége (25, 26), célunk volt a staging pontosítása miatt a
nyirokutakon való terjedés vizsgálata, a patológus által vizsgált nyirokcsomószám
problematikájának elemzése, a vizsgált nyirokcsomószám emelésének lehetősége, a
colorectalis sentinel nyirokcsomó meghatározás klinikai alkalmazhatóságának
vizsgálata mind nyitott, mind laparoszkópos módszer során. A nyirok jelölés révén a
sentinel preparálás, a marker nyirokcsomó meghatározása, kiegészítve a
mikrometasztázisok vizsgálatával a beteg sorsát, későbbi kezelését meghatározhatja. A
patológustól 12 nyirokcsomó vizsgálatát várják el, de egyre inkább terjed az az
álláspont, miszerint az összes nyirokcsomót vizsgálni kell (42, 43, 44). Bizonyos
irodalmi adatok összefüggést véltek felfedezni az eltávolított és megvizsgált
nyirokcsomószám és a túlélés között, tehát nem önmagában a pozitív
nyirokcsomószám, hanem a pozitív nyirokcsomók mellett az eltávolított nyirokcsomó
számnak tulajdonítottak jelentőséget (223, 224, 225). Amennyiben nincs meg a
megfelelő nyirokcsomószám, úgy a beteget esetleg fölöslegesen terhelő onkoterápiát
alkalmaznak. Az általunk végzett nyirokcsomó jelölés technikája, az ex vivo eltávolított
sebészi sentinel és marker nyirokcsomó vizsgálata prognosztikai faktor lehet, illetve a
kéken festődő nyirokcsomók a patológus számára leegyszerűsíthetik a formalinban
fixált és zsugorodott preparátumban a megfelelő számú nyirokcsomó vizsgálatát.
Sebészi szempontból a korrekt műtét elvégzése mellett a patológiai feldolgozás, illetve a
megvizsgált nyirokcsomó szám rendkívül fontos. Anyagunkból az derült ki, hogy a
sentinel jelölés során a kékre festődő nyirokcsomók, a patológusnak segítenek így
szignifikánsan több nyirokcsomó kerülhet feldolgozásra (16. ábra).
16. ábra. Számtalan kékre festődő nyirokcsomó a mesocolonban
88
A nyirokkapillárisoknak az endothelsejtek alapján számos nyílása van és basalis
membránjuk szinte nincs, így a rosszindulatú daganatok minimális proteáz aktivitással
le tudják bontani a kapillárisfalat, mely a daganat terjedését így már nem akadályozza
tovább. A regionális nyirokelvezetési rendszer a helyi nyirokcsomókhoz vezeti a
daganatsejteket. Az első ilyen nyirokcsomó az úgynevezett őrszem nyirokcsomó. Az
esetek 15-20%-ában azonban a daganatsejtek itt nem tudnak megtapadni, így ezt
átugorva egy következő nyirokcsomóban lesznek detektálhatóak. Az őrszem
nyirokcsomók supravitalis festékkel és radioaktív kolloiddal azonosíthatók. Ha az
őrszem nyirokcsomóban nem mutatható ki daganat, akkor az esetek zömében nem kell
azzal számolnunk, hogy a regionális nyirokcsomókban áttét van. A melanoma és
emlőcarcinoma sebészetében kiváló eredmények születtek a sentinel nyirokcsomó
preparálással, azonban a gastrointestinalis tractus, így a colorectatalis sebészet terén a
kérdés nem ilyen egyszerű. Az irodalom nem foglal állást a technika létjogosultsága
mellett. Mindezek ellenére a minimal invazív érában felmerül a kérdés, lehet-e
onkológiai kompromisszumok nélkül a sentinel technika segítségével csökkentett
radikalitású műtétet végezni? Úgy tűnik, a nyirokjelölés során felkeresett marker
nyirokcsomó segítségével lehet. Azt a kékre festődött nyirokcsomót nevezzük marker
nyirokcsomónak, amely a tumortól távolabb helyezkedik el és az erek
konvergenciájánál festődik. Technikailag a jelölődött distalis marker nyirokcsomó
felkeresése akár intraoperatívan is könnyebb, mivel az esetek zömében itt a mesocolon
zsírszövete már elvékonyodik. (17. ábra)
17. ábra. Sentinel nyirokcsomók, distalis marker nyirokcsomók, proximális marker
nyirokcsomók.
distalis marker nyirokcsomó
(a mesocolon zsírszövete
elvékonyodott)
proximális marker
nyirokcsomó
Sebészi sentinel
nyirokcsomó (vaskos
pericolicus szövetben)
89
Amennyiben ennek a nyirokcsomónak az intraoperatív gyorsfagyasztásos szövettani
vizsgálata negatív lenne, akkor végezhetnénk kisebb reszekciót, különösen idősebb és
co-morbiditással terhelt, kövér betegeken. Fokozottan igaz ez a bal colonfél tumoraira,
ahol egy esetleges radikális lymphadenectomia és centrális érlekötés total
colectomiához, vagy definitív anus prae képzéséhez vezethet a maradék bél vérellátási
zavara miatt. A proximális marker nyirokcsomó prognosztikai faktor lehet. A
proximális marker nyirokcsomónak nevezzük azt a festődött nyirokcsomót, mely a
centrális érlekötés elvét alkalmazó műtét során az érnyél végén, az érlekötés környékén
helyezkedik el. Negativitása, a pericolicus nyirokcsomók pozitivitása mellett is
felvetheti az adjuvans kezelés mellőzését, onkológiailag korrekt műtét esetén,
amennyiben a tumor serosára nem tört, idős, cardiopulmonalis státusza alapján fokozott
rizikójú betegeknél. A peritumoralis sentinel jelölés és a sebészi, illetve patológiai
sentinel jelölés meghatározása a klinikumban véleményünk szerint önmagában nem
hasznosítható, műtét alatti gyorsfagyasztott szövettani vizsgálatuk és ennek negatívitása
nem mellőzheti a kiterjesztettebb lymphadenectomia elvégzését. A distalis marker
intraoperatív gyorsfagyasztott szövettani vizsgálata és ennek negativitása esetén
mellőzhetjük a colon érintett szakaszát ellátó ér centrális lekötését. Mindemellett a
jelenleg alkalmazott komlett nyirokcsomó dissectio során eltávolított proximalis marker
nyirokcsomó prognosztikai faktor lehet és szelektált esetekben a posztoperatív kezelést
módosíthatja. Ha a marker nyirokcsomók negatívak, az azt jelenti, hogy tumoros
nyirokcsomót a betegben nem hagytunk vissza, a prognózis kedvező, az esetleges
toxikus kemoterápia nem szükséges. Különösen érvényes ez cardiopulmonalisan terhelt
és idős betegek esetén. Ugyanezt megfordítva, fiatal betegnél a kedvező tumor stádium
és nyirokcsomó negativitás ellenére, amennyiben a sentinel vagy marker
nyirokcsomókban mikrometasztázist mutatunk ki, az a posztoperatív kezelést
befolyásolhatja és ezzel a beteg túlélését javíthatja. Ha a tumor T4 stádiumú, vagy távoli
metasztázis, illetve makroszkópos nyirokcsomó pozitivitás észlelhető, a sentinel
technika nem használható, mivel nem befolyásolja a sebészi technikát, a reszekció
kiterjesztését vagy a posztoperatív terápiát. Ha a tumor T1-T3 stádiumú és a
nyirokcsomók negatívak, a mikrometasztázisok igazolása a sentinel és marker
nyirokcsomókban befolyásolhatja a műtét utáni adjuváns kezelést. Ha T1-T2 stádiumú
tumort operálunk, a distalis marker nyirokcsomók intraoperatív vizsgálata
befolyásolhatja a reszekció mértékét, különösen high-risk pácienseken. A kék festék
által jelölt nyirokcsomók a patológus számára segítséget jelentenek azok
90
azonosításában, emiatt magasabb vizsgált nyirokcsomószám kerül leírásra, ami szintén
befolyásolhatja a műtét utáni terápiát. Ha a rectum tumorok kizárása után, -tekintve,
hogy itt az esetek zömében kemoirradiáció történt és így a megfelelő nyirokcsomó szám
az irodalmi adatok szerint sem biztosítható minden esetben-, megvizsgáljuk a jelölt és
jelöletlen colon tumoros anyagot, akkor a jelölt beteganyagban szignifikánsan több
nyirokcsomót írtak le a patológusok, mint a nem jelöltben, tehát a patológusnak valóban
segített az azonosításban.
Az általunk alkalmazott módszer a transversum közepétől a sigma középső harmadáig
terjedő bélszakasz tumorainál alkalmas lehet egy kisebb reszekciós műtét indikálására.
A jelenleg érvényben lévő onkológiai elvek a tumor lokalizáció függvényében akár a
két szomszédos artéria centrális lekötését is elvárhatóvá teszik. Amennyiben egy flexura
lienalis vagy colon descendens tumornál az artéria mesenterica inferior lekötésre kerül,
úgy a distalis bélvég vérellátását csak az a. rectalis media fogja biztosítani. Ez többnyire
csak a rectumig ad kellő vérellátást, tehát az anasztomózist a rectummal kellene
elkészítenünk. Ide viszont a jó vérellátású proximalis bélvég nem fog leérni. Az
anasztomózis elkészítésének legfőbb kulcspontja a jó vérellátás, a beteg sorsa ezen
múlik. A jobb colonfelet teljesen mobilizálva és több veszélyt is felvállalva tudnánk ide
leforgatni, ezzel a beteget ismételten szövődményeknek tennénk ki. Így colectomiára
kényszerülhetnénk, hogy biztonságos jó vérellátású ileorectostomiát tudjunk készíteni.
Ez viszont a beteg életminőségét jelentősen rontó tényező, idős vagy kardiálisan terhelt
betegeken fatális is lehet. A nyirokcsomó jelölés révén a marker nyirokcsomó
intraoperatív vizsgálata, amennyiben ez negatív, egy kisebb reszekciót enged meg
onkológiai kompromisszumok nélkül, így centrális érlekötés nem szükséges,
biztonságos colo-colicus anasztomózis készíthető a jó vérellátású bélvégek között. A
sentinel nyirokcsomón túli marker nyirokcsomó vizsgálat a prognózishoz és terápiához
kiegészítő adatokat biztosít. A módszer biztonságos és nincs különbség a nyitott és
laparoszkópos technika között. A jelölés során esetlegesen fellépő intraoperatív tumor
szóródás lehetősége további vizsgálatok tárgyát képezheti.
91
VII. A disszertációban megfogalmazott új megállapítások
1. A rectum és rectosigmoidealis tumorok laparoszkópos sebészete onkológiailag
biztonságos, a beteg számára rövid és hosszú távú előnyöket biztosít. A nyitott
műtétekkel összehasonlítva a túlélés valamelyest jobbnak mutatkozik, bár az
eredmények a túlélésre vonatkozóan nem szignifikánsak. A laparoszkópos
rectumsebészet rövid távú előnyei a kevesebb sebszövődmény, kozmetikai előnyök,
szignifikánsan kevesebb posztoperatív hegsérv. Előrehaladottabb tumor stádiumokban
kedvezőbb hosszú távú túlélés érhető el. A technikai jellemzőkből fakadóan, pontosabb
vérzéscsillapítás végezhető, így kevesebb a perioperatív vérigény, mely szintén a
kedvezőbb túlélés esélyét adja a betegnek.
2. A kemoirradiált rectum tumorok laparoszkópos sebészete biztonságos, onkológiai
kompromisszum nincs, emellett rövid távú előnyei miatt a módszert a colorectalis
sebészetben jártas munkacsoportok figyelmébe ajánljuk.
3. A patent kék festékkel intraoperatíven jelölt, majd a tumor közelében lévő
legintenzívebben kékre festődő sentinel nyirokcsomó vizsgálata nem jó módszer a
kevésbé kiterjesztett bélreszekció indikálására, tekintve, hogy az esetek egy részében
negatív sentinel mellett nem festődő tumoros nyirokcsomók detektálhatóak. Ennek oka
valószínűleg a nyirokutak tumoros elzáródása, ami miatt a nyirok más irányba folyik.
4. Klinikai haszna az úgynevezett marker nyirokcsomóknak lehet, melyek közül a
tumorhoz közelebb eső, ún. distalis marker a kisebb reszekciós műtét végzését, az
alacsonyabb érlekötést indikálhatja, ha intraoperatívan hisztológiai feldolgozásra kerül.
A tumortól távolabb lévő az ún. proximalis marker nyirokcsomó pedig prognosztikai
jelentőséggel bírhat.
5. A nyirokjelölés miatt a formalinban fixált specimenben a nyirokcsomók a patológus
számára is könnyebben fellelhetőkké válnak, így szignifikánsan több nyirokcsomó
kerülhet feldolgozásra, mely szintén prognosztikai faktor és a posztoperatív terápiás
tervet módosíthatja.
6. Az eljárás nem jelent plusz terhet a beteg számára, kockázata nincs, olcsó és
egyszerű. A jelölés következtében fellépő esetleges intrabdominalis tumor szóródás
további vizsgálatok tárgyát képezi.
92
VIII. Irodalomjegyzék
1. Source: US Mortylity Public Use Data Tape 2002, National Center for Health
Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2004.
2. Jemal A, Murray T, Ward E, et al: Cancer statistics 2005. CA Cancer J Clin. 2005;55:
10-30.
3. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al: Estimating the world cancer burden: Globocan
2000. Int J Cancer 2001; 94: 153-6.
4. Cheng X., Chen V.W., Steele B, et al: Subsite-specific incidence rate and stage of
disease in colorectal cancer by race, gender and age group in the United States, 1992-
1997.Cancer 2001; 92. 2547-54
5. Lynch, H.T., de la Chapelle, A.: Hereditary colorectal cancer. N Engl J Med 2003;
348: 919-932
6. Heavey PM, McKenna D, Rowland IR.: Colorectal cancer and the relationship
between genes and the environment. Nutr Cancer 2004; 48: 124-41
7. Ember I, Kiss I, Sándor J: A daganatok epidemiológiája és prevenciója. Dialóg
Campus Kiadó, Budapest 2006
8. World Cancer Research Fund (WCRF) Panel (Potter JD, Chair). Diet, nutrition, and
the prevention of cancer. A global perpective. Wasingtone (DC): WCRF/American
Institute of Cancer Research;1997
9. Willet WC, Stampfer MJ, Colditz GA, et al: Relation of meat, fat and fiber intake to
the risk of colon cancer in a prospective study among women. N Engl J Med 1990; 323.
1664-72
10. Hawk ET, Umar A, Viner JL: Colorectal cancer chemoprevention - an overview of
the science. Gastroenterology 2004; 126:1423-47
11. Houlston RS: What we could do now: molecular pathology of colorectal cancer.
Mol Pathol 2001; 54: 206-14
12. Rupnarain C, Diamini Z, Naicker S, et al: Colon cancer: genomics and apoptotic
events. Biol Chem 2004; 385: 449-74
13. Shih IM, Zhou W, Goodman SN, et al: Evidence that genetic instability occurs at
early stage of colorectal tumorgenesis. Cancer Res 2001; 6183: 818-22
14. Fearon ER, Vogelstein B: A genetic model for colorectal tumorgenesis. Cell 1990;
61: 759-67
93
15. Kops GI, Weaver BA, Clevalend DW. On the road to cancer: aneuploidity and the
mitotic checkpoint. Nat Rev Cancer 2005; 10: 773-85
16. Lakatos P, Lakatos L: A herediter és sporadikus colorectalis daganatok genetikája és
agenetikai ismeretek jelentősége a mindennapi gyakorlatban. Orv. Hetil 2006; 14788:
363-8
17. Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton Sr.: Genetic alterations during colorectal-tumor
development. N Engl J Med 1988; 319: 525-532
18. Ember I, Kiss I: Daganatok és daganatmegelőző állapotok molekularis
epidemiológiája. Medicina Könyvkiadó RT, Budapest, 2005
19. VT DeVita, Jr S Hellman, SA Rosenberg: Cancer Principles, Practice of Oncology
7th
Edition
20. Jänne PA, Mayer RJ .Chemoprevention of colorectal cancer. N Engl J Med 2000;
342: 1960-8.
21. Mandel JS, Bond JH, Churc TR, et al: Reducing mortality from colorectal cancer by
screening for fecal occult blood. N Engl J Med 1993; 328:1365-71
22. Mandel JS, Bond JH, Church TR, et al: Reducing mortality from colorectal cancer
by screening for fecal occult blood. Minesota Control Study. N Engl J Med 1993;
328:1365-71 Erratum, N Engl J Med 1993; 329: 672
23. Kronoborg O, Fenger C, Olsen J, et al: Randomised study of sceeening for
colorectal cancer with faecal-occult-blood test. Lancet 1996; 348: 1465-71
24. Újszászy L, Horváth G, Simon L, et al: A colorectalis carcinoma szűrésének
lehetőségei és nehézségei hazánkban. LAM 2004; 14: 313-320
25. TNM classification of malignant tumours, 6th edn. New York: John Wiley 2002.
26: Zlobec I, Lugli A.: Prognostic and predictive factors in colorectal cancer. J Clin
Pathol 2008; 61: 561-9
27.Turner RR, Li C, Compton CC: Newer pathologic assessement techniques for
colorectal carcinoma. Clin Cancer Res 2007; 13: 6871-76
28. Munro AJ, Lain S, Lane DP: P53 abnormalities and outcomes in colorectal cancer: a
systematic review. Br J Cancer 2005; 92 (3): 434-44.
29. Shibata D, Reale MA, Lavin P, et al: The DCC protein and prognosis in colorectal
cancer. N Engl J Med 1996; 335: 1727-32
30. Sun XF, Rütten S, Zhang H, et al: Expression of the deleted in colorectal cancer
gene is related to prognosis in DNA diploid and low proliferative colorectal
adenocarcinoma. J Clin Oncol 1999; 17: 1745-50
94
31. Popat S, Houlston RS: A systematic review and metaanalysis of the relationship
between chromosome 18q genotype, DCC status and colorectal cancer prognosis. Eur J
Cancer 2005; 41: 2060-70
32. Locker GY, Hamilton S, Harris J, et al: ASCO 2006 update of recommendations for
the use of tumor markers in gastrointestinal cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 5313-27
33. Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New
York, NY: Springer, 2010; pp: 143-164
34. C.C. Compton et al. (eds): AJCC Cancer Staging Atlas: A companion to the Seventh
Editions of the AJCC Cancer Staging Manual and Handbook, DOI 10.1007/978-1-
4614-2080-4-14,c 2012; American Joint Comittee on Cancer
35. Holm T, Ljung A, Häggmark T, et al: Extended abdominoperineal resection with
gluteus maximus flap reconstruction of the pelvic floor for rectal cancer. Br J Surg
2007; 94: 232-238
36. Nagtegaal ID, Quirke P: Colorectal tumour deposits in the mesorectum and
pericolon; a critical review. Histopathology 2007; 51: 141-149
37. Quirke P, Morris E.: Reporting colorectal cancer. Histopathology 2007; 50: 103-112
38. Ueno H, Mochizuki H, Hashiguci Y, et al: Extramural cancer deposits without nodal
structure in colorectal cancer. Optimal categorization for prognostic staging. Am J Clin
Pathol 2007; 127: 287-294
39. TNM classification of malignant tumours, 5th
ed New York.Wiley 1997
40. Jass JR, O Brien MJ, Riddel HR, et al: Recommendations for the reporting of
surgically resected specimens of colorectal carcinoma. Virchows Arch 2007; 450:1-13
41. Láng I.: A colorectalis carcinoma multidiszciplinaris szemléletű belgyógyászati-
onkológiai kezelése. LAM 2001; 11: 118-129
42. Johnson PM, Porter GA, Riccardi R, et al: Increasing negative lymph node count is
independently associated with improved long term survival in stage IIIB and IIIC colon
cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 3570-3575
43. Pheby DFH, Levine DF, Pitcher RW, et al: Lymph node harvests directly influence
the staging of colorectal cancer: evidence from a regional audit. J Clin Pathol 2004; 57:
43-47
44. Swanson RS, Compton CC, Tewart AK, et al: The prognosis of T3N0 colon cancer
is dependent on the number of lymph nodes examined. Ann Surg Oncol 2003; 10: 65-71
45. Madoff RD.: Defining quality in colon cancer surgery. J Clin Oncol. 2012; 30:
1738-40
95
46. Jessup JM, Thomas P: Carcinoembryonic antigen: function in metastasis by human
colorectal carcinoma. Cancer Metastasis Rev 1989; 8: 263-80
47. Hammarström S: The carcinoembryonic antigen (CEA) family: structures, suggested
functions and expression in normal and malignant tissues. Semin Cancer Biol 1999; 9:
67-81
48. Kimura O, Kaibara N, Nishidoi H, et al: Carcinoembryonic antigen slope analysis as
an early indicator for recurrence of colorectal carcinoma. Jpn J Surg 1986; 16: 106-11
49. Grady WM. Genomic instability and colon cancer. Cancer Metast Rev 2004; 23: 11-
27
50. Kim GP, Colangelo LH, Wieand HS, et al: National Cancer Institute. Prognostic and
predictive roles of high-degree microsatellite instability in colon cancer: a National
Cancer Institute-National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Collaborative
Study. J Clin Oncol 2007; 25: 767-72
51. Longatto-Filho A, Pinheiro C, Ferreira L, et al: Peritumoural, but not intratumoural,
lymphatic vessel density and invasion correlate with colorectal carcinoma poor-outcome
markers. Virchows Arch 2008; 452: 133-8
52. Günther K, Leier J, Henning G, et al: Prediction of lymph node metastasis in
colorectal carcinoma by expression of chemokine receptor CCR7. Int J Cancer 2005;
116: 726-33
53. Italiano A, Saint-Paul MC, Caroli-Bosc FX, et al: Epidermal growth factor receptor
(EGFR) status in primary colorectal tumors correlates with EGFR expression in related
metastatic sites: biological and clinical implications. Ann Oncol 2005; 16: 1503-7
54. Watanabe T, Wu TT, Catalano PJ, et al: Molecular predictors of survival after
adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med2001; 344: 1196-206
55. Roth A, Tejpar S, Yan P, et al: Stage-specific prognostic value of molecular markers
in colon cancer: Results of the translational study on the PETACC 3-EORTC 40993-
SAKK 60–00 trial. 2009 ASCO Meeting. J Clin Oncol 27: 15 s (suppl; abstr.4002)
56. Amado RG, Wolf M, Peeters M, et al: Wild-type KRAS is required for
panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;
26: 1626-34
57. Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, et al: K-ras mutations and benefit from
cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med 2008; 359: 1757-65
58. Allegra CJ, Jessup JM, Somerfield MR, et al: American Society of Clinical
Oncology provisional clinical opinion: testing for KRAS gene mutations in patients
96
with metastatic colorectal carcinoma to predict response to anti-epidermal growth factor
receptor monoclonal antibody therapy. J Clin Oncol 2009; 27: 2091-6
59. Balkwill F: The significance of cancer cell expression of the chemokine receptor
CXCR4. Semin Cancer Biol 2004; 14: 171-9
60. Bailey C, Negus R, Morris A, et al: Chemokine expression is associated with the
accumulation of tumour associated macrophages (TAMs) and progression in human
colorectal cancer. Clin Exp Metastasis 2007; 24: 121-30
61. Lièvre A, Bachet JB, Le Corre D, et al: KRAS mutation status is predictive of
response to cetuximab therapy in colorectal cancer. Cancer Res 2006; 66: 3992-5
62.Bilchik AJ, Nora DT: Lymphatic mapping of nodal micrometastasis in colon cancer:
putting the cart before the horse? Ann Surg Oncol 2002; 9: 529-31
63.van Schaik PM, Hermans E, van der Linden JC, et al: Micro-metastases in stages I
and II colon cancer are a predictor of the development of distant metastases and worse
disease-free survival. Eur J Surg Oncol 2009; 35:492-6
64. Tan WS, Tang CL, Shi L, et al: Meta-analysis of defunctioning stomas in low
anterior resection for rectal cancer. Br J Surg 2009; 96: 462-72
65. Williams NS, Dixon MF, Johnson D: Reappraisal of the 5 cm rule of distal excision
for carcinoma of the rectum; a study of distal intramural spread and of patients’
survival. Br J Surg 1983; 70: 150-54
66. Minsky BD, Mies C, Recht A, et al: Resectable adenocarcinoma of the rectosigmoid
and rectum. I. Patterns of failure and survival. Cancer 1988; 61: 1408-16
67. Heald RJ, Husband EM, Ryall RD: The mesorectum in rectal cancer surgery: the
clue to pelvic recurrence? Br J Surg 1982; 69: 613-16
68. Heald RJ, Ryall RD: Recurrence and survival after total mesorectal excision for
rectal cancer. Lancet 1986; 1: 1479-82
69. Enker EW, Merchant N, Cohen AM, et al: Safety and efficacy of low anterior
resection for rectal cancer: 681 consecutive cases from a specialty service. Ann Surg
1999; 230: 544-52
70. Lee and Park 1988 Lee Sj, Park Ys: Serial evaluation of anorectal function
following low anterior resection of the rectum. Int J Colorectal Dis 1988; 13: 241-46
71. Meredith KL, Hoffe SE, Shibata D: The multidisciplinary management of rectal
cancer. Surg Clin N Am 2009; 89: 177-215
97
72. Rasheed S, Bowley DM, Aziz O, et al: Can depth of tumour invasion predict lymph
node positivity in patients undergoing resection for early rectal cancer? A comperative
study between T1 and T2 cancers. Colorectal Dis 2008; 10: 231-38
73. Choi PW, Yu CS, Jang SJ, et al: Risk factors for lymph node metastasis in
submucosal invasive colorectal cancer. World J Surg 2008; 32: 2089-94
74. Perretta S, Guerrero V, Garcia-Aguilar J: Surgical treatment of rectal cancer: local
resection. Surg Oncol Clin N Am 2006; 15: 67–93
75. Desch CE, Benson AB 3rd, Somerfield MR, et al: Colorectal cancer surveillance:
2005 update of an American Society of Clinical Oncology practice guideline. J Clin
Oncol 2005; 23: 8512–19
76. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (2009). Clinical practice
guidelines in oncology. (Accessed July 15, 2009)
Available at http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/fguidelines.asp
77. De Gramont A, Figer A, Seymour M, et al: "Leucovorin and fluorouracil with or
without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer". J Clin Oncol
2000; 18: 2938–47
78. Gill S, Loprinzi CL, Sargent DJ, et al: Pooled analysis of fluorouracil-based
adjuvant therapy for stage II and III colon cancer: who benefits and by how much? J
Clin Oncol 2004; 22: 1797–806
79. André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al: Oxaliplatin, fluorouracil, and
leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004; 23: 2343–51
80. Iyer L, Ratain MJ: Clinical pharmacology of camptothecins. Cancer Chemother
Pharmacol 1998; 42(Suppl): S31–43
81. Bidard FC, Tournigand C, André T, et al: Efficacy of FOLFIRI-3 (irinotecan D1, D3
combined with LV5-FU) or other irinotecan-based regimens in oxaliplatin-pretreated
metastatic colorectal cancer in the GERCOR OPTIMOX1 study. Ann Oncol 2009; 20:
1042–47
82. Ychou M, Viret F, Kramar A, et al: Tritherapy with fluorouracil/leucovorin,
irinotecan and oxaliplatin (FOLFIRINOX): a phase II study in colorectal cancer patients
with non-resectable liver metastases. Cancer Chemother Pharmacol 2008; 62: 195–201
83. Masi G, Cupini S, Marcucci L, et al: Treatment with 5-fluorouracil/folinic acid,
axaliplatin, and irinotecan enables surgical resection of metastases in patients with
initially unresectable metastatic colorectal cancer. Ann Surg Oncol 2006; 13: 58-65
98
84. Abdi EA, Hanson J, Harbora DE, et al: Adjuvant chemoimmuno- and
immunotherapy in Dukes’ stage B2 and C colorectal carcinoma: a 7-year follow-up
analysis. J Surg Oncol 1989; 40: 205–13
85. Tol J, Koopman M, Cats A, et al: Chemotherapy, bevacizumab, and cetuximab in
metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009, 360: 563–72
86. Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, et al: Fluorouracil, leucovorin, and
oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic
colorectal cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 663–71
87. Goldberg R, Sargent D, Morton R, et al: "A randomised controlled trial of
fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with
previously untreated metastatic colorectal cancer". J Clin Oncol 2004; 22: 23–30
88. Adams GP, Weiner LM: Monoclonal antibody therapy of cancer. Nat Biotechnol
2005; 23: 1147-57
89. Amos EH, Mendenhall WM, McCarty PJ, et al: Postoperative radiotherapy for
locally advanced colon cancer. Ann Surg Oncol 1996; 3: 431–36
90. Colorectal Cancer Collaborative Group: Adjuvant radiotherapy for rectal cancer: a
systematic overview of 8,507 patients from 22 randomised trials. Lancet 2001; 358:
1291–304
91. Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, et al: Preoperative radiotherapy combined
with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med 2001; 345: 638
92. Frykholm GJ, Glimelius B, Pahlman L.: Preoperative or postoperative irradiation in
adenocarcinoma of the rectum: final treatment results of a randomised trial and an
evaluation of late secondary effects: Dis Colon Rectum 1993; 36: 564–72
93. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al: Preoperative versus postoperative
chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 1731–40
94. Ceelen WP, Van Nieuwenhove Y, Fierens K: Preoperative chemoradiation versus
radiation alone for stage II and III resectable rectal cancer. Cochrane Database Syst
Rev 2009; 1: CD006041
95. Galandiuk S, Wieand HS, Moertel CG, et al: Patterns of recurrence after curative
resection of carcinoma of the colon and rectum. Surg Gynecol Obstet 1992; 174: 27–32
96. Cali RL, Pitsch RM, Thorson AG, et al: Cumulative incidence of metachronous
colorectal cancer. Dis Colon Rectum 1993; 36: 388–98
97. Jeffery M, Hickey BE, Hider PN: Follow-up strategies for patients treated for non-
metastatic colorectal cancer: Cochrane Database Syst Rev 2007; 1. CD002200
99
98. Tsikitis VL, Malireddy K, Green EA, et al: Postoperative surveillance
recommendations for early stage colon cancer based on results from the clinical
outcomes of surgical therapy trial. J Clin Oncol 2009; 27: 3671–76
99. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (2012). Clinical practice
guidelines in oncology. (Accessed July 15, 2012)
Available at http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp
100. Abdalla EK, Vauthey JN, Ellis LM, et al: Recurrence and outcomes following
hepatic resection, radiofrequency ablation, and combined resection/ablation for
colorectal liver metastases. Ann Surg 2004; 239: 818–25; discussion 825–27
101. Rama N, Monteiro A, Bernardo JE, et al: Lung metastases from colorectal cancer:
surgical resection and prognostic factors. Eur J Cardiothorac Surg 2009; 35: 444–49
102. Martin RC 2nd, Augenstein V, Reuter NP et al: Simultaneous versus staged
resection for synchronous colorectal cancer liver metastases. J Am Coll Surg 2009; 208:
842–50; discussion 850–52
103. Tanaka K, Shimada H, Matsuo K, et al: Outcome after simultaneous colorectal and
hepatic resection for colorectal cancer with synchronous metastases. 2004; Surgery 136:
650–59
104. Reddy SK, Pawlik TM, Zorzi D, et al: Simultaneous resections of colorectal cancer
and synchronous liver metastases: a multi-institutional analysis. 2007; Ann Surg Oncol
14:3481-91
105. Benoist S, Nordlinger B: The role of preoperative chemotherapy in patients with
resectable colorectal liver metastases. Ann Surg Oncol 2009; 16: 2385–2390
106. Adam R, Wichters DA, de Haas RJ, et al: Patients with initially unresectable
colorectal liver metastases: is there a possibility of cure? J Clin Oncol 2009; 27:1829-35
107. Barone C, Nuzzo G, Cassano A, et al: Final analysis of colorectal cancer patients
treated with irinotecan and 5-fluorouracil plus folinic acid neoadjuvant chemotherapy
for unresectable liver metastases. Br J Cancer 2007; 97: 1035–39
108. Adam R, Wicherts DA, de Haas RJ, et al: Complete pathologic response after
preoperative chemotherapy for colorectal liver metastases: myth or reality? J Clin Oncol
2008; 26: 1635–41
109. Allen PJ, Kemeny N, Jarnagin W, et al: Importance of response to neoadjuvant
chemotherapy in patients undergoing resection of synchronous colorectal liver
metastases. J Gastrointest Surg 2003; 7: 109–15
100
110. Colucci G, Gebbia V, Paoletti G, et al: Phase III randomized trial of FOLFIRI
versus FOLFOX4 in the treatment of advanced colorectal cancer: a multicenter study of
the Gruppo Oncologico Dell’Italia Meridionale. J Clin Oncol 2005; 23: 4866–75
111. Cassidy J, Twelves C, Van Cutsem E, et al: First-line oral capecitabine therapy in
metastatic colorectal cancer: a favorable safety profile compared with intravenous 5-
fluorouracil/leucovorin. Ann Oncol 2002; 13: 566–75
112. Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al: Phase III trial of infusional fluorouracil,
leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional
fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic
colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007; 25: 1670–76
113. Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al: Bevacizumab in combination with
oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a
randomized phase III study. J Clin Oncol 2008; 26: 2013–19
114. Sobrero AF, Maurel J, Fehrenbacher L, et al: EPIC: phase III trial of cetuximab
plus irinotecan after fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic
colorectal cancer: J Clin Oncol 2008; 26: 2311–19
115. Arteaga CL.: Overview of epidermal growth factor receptor biology and its role as
a therapeutic target in human neoplasia: Semin Oncol 2002; 29: 3–9
116. Di Nicolantonio F, Martini M, Molinari F, et al: Wild-type BRAF is required for
response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol
2008; 26: 5705–12
117. Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ, et al: Tumor microsatellite-instability status as a
predictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer. N
Engl J Med 2003; 349: 247–57
118. Mitry E, Fields A, Bleiberg H, et al: Adjuvant chemotherapy after potentially
curative resection of metastases from colorectal cancer: a pooled analysis of two
randomized trials. J Clin Oncol 2008; 26: 4906–11
119. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al: Perioperative chemotherapy with
FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from
colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomized controlled trial. Lancet
2008; 371: 1007–16
120. Benoist S, Brouquet A, Penna C, et al: Complete response of colorectal liver
metastases after chemotherapy: does it mean cure? J Clin Oncol 2006; 24: 3939–45
101
121. Aloia T, Sebagh M, Plasse M, et al: Liver histology and surgical outcomes after
preoperative chemotherapy with fluorouracil plus oxaliplatin in colorectal cancer liver
metastases. J Clin Oncol 2006; 24: 4983–90
122. Zorzi D, Laurent A, Pawlik TM, et al: Chemotherapy- associated hepatotoxicity
and surgery for colorectal liver metastases. Br J Surg 2007; 94: 274–86
123. Pawlik TM, Olino K, Gleisner AL, et al: Preoperative chemotherapy for colorectal
liver metastases: impact on hepatic histology and postoperative outcome. J Gastrointest
Surg 2007; 11: 860–68
124. Welsh FK, Tilney HS, Tekkis PP, et al: Safe liver resection following
chemotherapy for colorectal metastases is a matter of timing: Br J Cancer 2007; 96:
1037–42
125. Reddy SK, Morse MA, Hurwitz HI, et al: Addition of bevacizumab to irinotecan-
and oxaliplatin-based preoperative chemotherapy regimens does not increase morbidity
after resection of colorectal liver metastases. J Am Coll Surg 2008; 206: 96–106
126. Mocellin S, Pasquali S, Nitti D: Fluoropyrimidine-HAI (hepatic arterial infusion)
versus systemic chemotherapy (SCT) for unresectable liver metastases from colorectal
can- cer. Cochrane Database Syst Rev 2009; 3. CD007823
127. Goldberg RM, Rothenberg ML, Van Cutsem E, et al: The continuum of care: a
paradigm for the management of metastatic colorectal cancer. Oncologist 2007; 12: 38–
50
128. Siperstein AE, Berber E, Ballem N, et al: Survival after radiofrequency ablation of
colorectal liver metastases: 10-year experience. Ann Surg 2007; 246: 559–65;
discussion 565–67
129. Jacobs M, Verdeja JC, Goldstein HS: Minimally invasive colon resection
laparoscopic colectomy. Surg Laparosc Endosc 1991; 1: 144-50
130. Wexner SD, Cohen SM: Port-site metastases after laparoscopic colorectal surgery
for cure of malignancy. Br J Surg 1995; 82:295-298
131. Zmora O, Gervaz P, Wexner SD: Trocar site recurrence in laparoscopic surgery for
colorectal cancer. Surg Endosc 1995; 15:788-793
132. Berends FJ, Kazemier G, Bonjer HJ, et al: Subcutaneus metastases after
laparoscopic colectomy. Lancet 1994; 2. 344- 58
133. Franklin ME Jr, Rosenthal D, Abrego-Medina D, et al: Prospective comparison of
open vs laparoscopic colon surgery for carcinoma: five year results. Dis Colon Rectum
1996; 39: S35-S46
102
134. Dennis H, Jeanine T, Mehran A: Laparoscopic vs open resection for colorectal
adenocarcinoma. Dis Colon Rectum 2001; 44: 10-19
135. Young-FadokTM, Radice E, Nelson H, et al: Benefits of laparoscopic-assited
colectomy for colon polyps: a case-matched series. Mayo Clin Proc 2000; 75: 344-348
136. Law WL, Lee YM, Choi HK, et al: Impact of laparoscopic resection for colorectal
cancer on operative outcomes and survival: Ann Surg 2007; 245 (1): 1-7
137. Aziz O, Constantinides V, Tekkis PP, et al: Laparoscopic versus open surgery for
rectal cancer: a meta-analysis. Ann Surg Oncol 2006; 13:413-424
138. Patel HB, Nasir FA, Nash GF, et al: Enhanced angiogenesis following allogeneic
blood transfusion. Clin Lab Haematol 2004; 26: 129-35
139. Kiran Rp, Delaney CP, Senagore AJ, et al: Operative blood loss and use of blood
products after laparoscopic and conventional open colorectal operations. Arch Surg
2004; 139:39-42
140. Whelan RL, Franklin M, Holubar SD, et al: Postoperative cell mediated immune
response is better preserved after laparoscopic vs open colorectal resection in humans.
Surg Endosc 2003; 17: 972-8
141. Wichmann MW, Hüttl TP, Winter H, et al: Immunological effects of laparoscopic
vs open colorectal surgery: a prospective clinical study. Arch Surg. 2005; 140: 692-7
142. Eggermont Am, Steller EP, Sugarbaker PH: Laparatomy enhances intraperitoneal
tumor growth and abrogates the antitumor effects of interleukin-2 and lymphokine-
activated killer cells. Surgery 1987; 102: 71-8
143. Kirman I, Cekic V, Poltaratskaia N, et al: Plasma from patients undergoing major
open surgery stimulates in vitro tumor growth: Lower insulin-like growth factor binding
protein 3 levels may, in part, account for this change. Surgery 2002 Aug; 13282: 186-92
144. Bessa X, Castells A, Lacy AM, et al: Laparoscopic-assisted vs. open colectomy for
colorectal cancer: influence on neoplastic cell mobilization. J Gastrointest Surg 2001; 5:
66-73
145. Pera M, Nelson H, Rajkumar SV, et al: Influence of postoperative acute-phase
response on angiogenesis and tumor growth: open vs. laparoscopic-assisted surgery in
mice. J Gastrointest Surg 2003; 7: 783-90
146. Belizon A, Balik E, Feingold DL, et al: Major abdominal surgery increases plasma
levels of vascular endothelial growth factor: open more so than minimally invasive
methods. Ann Surg 2006 Nov; 244 (5): 792-8
103
147.Taylor GW, Jayne DG, Brown SR, et al: Adhesions and incisional hernias
following laparoscopic versus open surgery for colorectal cancer in the CLASICC trial.
Br J Surg 2010; 97: 70-8
148. Clinical Outcomes of Surgical Therapy Study Group: A comparison of
laparoscopically assisted and open colectomy for colon cancer. N Engl J Med 2004;
350: 2050-2059
149. Guillou PJ, Quirke P, Thorpe H, et al: Short-term endpoints of conventional versus
laparoscopic-assisted surgery in patients with colorectal cancer (MRC CLASSIC trial):
multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2005; 365: 1718-1726
150. Lacy AM, Garcia-Valdecases JC, Delgado S, et al: Laparoscopy-assisted
colectomy versus open colectomy for treatment of non-metastatic colon cancer: a
randomised trial. Lancet 2002; 359: 2224-2229
151. Veldkamp R, Kuhry E, Hop WC, et al: Laparoscopic surgery versus open surgery
for colon cancer: short term outcomes of a randomised trial. Lancet 2005; 6: 477-484
152. Fleshman J, Sargent DJ, Green E, et al: Laparoscopic colectomy for cancer is not
inferior to open surgery based on 5-year data from the COST study group trial. Ann
Surg 2007; 246: 655-664
153. Jayne DG, Guillou PJ, Thorpe H, et al: Randomised trial of laparoscopic-assisted
resection of colorectal carcinoma. 3-year results of the UK MRC CLASSIC trial group.
J Clin Oncol 2007; 25: 3061-3068
154. Braga M, Vignali A, Zuliani W, et al: Laparoscopic versus open colorectal surgery:
cost-benefit analysis in a single-center randomized trial. Ann Surg 2005; 242: 890-895
155. Morino M, Allaix ME, Giruado G, et al: Laparoscopic versus open surgery for
extraperitoneal rectal cancer: a prospective comparative study. Surg Endosc 2005; 19:
1460-1467
156. Abraham NS, Byrne CM, Young JM, et al: Meta-analysis of non-randomised
comparative studies of the short–term outcomes of laparoscopic resection for colorectal
cancer. ANZ J Surg 2007; 77: 508-516
157. Larson DW, Boostrom SY, Cima RR, et al: Laparoscopic surgery for rectal cancer:
short-term benefits and oncologic outcomes using more than technique. Tech
Coloproctol 2010; 14: 125-131
158. Anthuber M, Fuerst A, Elser F, et al: Outcome of laparoscopic surgery for rectal
cancer in 101 patients. Dis Colon Rectum 2003; 46: 1047-1053
104
159. Leroy J, Jamali F, Forbes L, et al: Laparoscopic total mesorectal excision (TME)
for rectal cancer surgery: long term outcomes. Surg Endosc 2004; 18: 281-289
160. Braga M, Frasson M, Vignali A, et al: Laparoscopic resection in rectal cancer
patients: outcome and cost-benefit analysis. Dis Colon Rectum 2007; 50: 464-471
161. Bärlehner E, Benhidjeb T, Anders S, et al: Laparoscopic resection for rectal
cancer: outcomes in 194 patients and review of the literature. Surg Endosc 2005; 19:
757-766
162. Scheidbach H, Schneider C, Konradt J, et al: Laparoscopic abdominoperineal
resection and anterior resection with curative intent for carcinoma of the rectum. Surg
Endosc 2002; 16: 7-13
163. Hasegawa H, Ishii Y, Nishibori H, et al: Short-and midterm outcomes of
laparoscopic surgery compared for 131 patients with rectal and rectosigmoid cancer
Surg Endosc 2007; 21: 920-924
164. Kim SH, Park IJ, Joh YG, et al: Laparoscopic Resection of Rectal Cancer: A
Comparison of Surgical and Oncologic Outcomes Between Extraperitoneal and
Intraperitoneal Disease Locations Dis Colon Rectum 2008; 51: 844-851
165. Porter GA, Soskolne CL, Yakimets WW, et al: Surgeon-related factors and
outcome in rectal cancer. Ann Surg 1998; 227: 157-67
166. Birkmeyer JD, Stukel TA, Siewers AE, et al: Surgeon volume and operative
mortality in the United States N Engl J Med 2003; 349: 2117-27
167. Colon Cancer Laparoscopic or Open ResectionStudy Group (COLOR)
Laparoscopic surgery versus open surgery for colon cancer: short-term outcomes of a
randomised trial. Lancet Oncol 2005; 6: 477-484
168. Tjandra JJ, Chan MK: Systematic review on the short-term outcome of
laparoscopic resection for colon and rectosigmoid cancer. Colorectal Dis 2006; 8: 375-
88
169. Fleshman J, Sargent DJ, Green E, et al: for The Clinical Outcomes of Surgical
Therapy Study Group Laparoscopic colectomy for cancer is not inferior to open surgery
based on 5-year data from the COST Study Group trial. Ann Surg 2007; 246: 655-62
170. Senagore AJ, Stulberg JJ, Byrnes J, et al: A national comparison of laparoscopic
vs. open colectomy using the National Surgical Quality Improvement Project data. Dis
Colon Rectum 2009; 52: 183-6
171. Turnbull RB Jr, Kyle K, Watson FR, et al: Cancer of the colon: the influence of the
no-touch isolation technic on survival rates.: Ann Surg 1967; 166: 420-7
105
172. Quirke P, Steele R, Monson J, et al: MRC CR07/NCIC-CTG CO16 Trial
Investigators; NCRI Colorectal Cancer Study Group: Effect of the plane of surgery
achieved on local recurrence in patients with operable rectal cancer: a prospective study
using data from MRC CR07 and NCIC –CTG CO 16 randomised clinical trial. Lancet
2009; 373 (9666): 821-8
173. The Colon Cancer Laparoscopic or Open Resection Study Group. Survival after
laparoscopic surgery versus open surgery for colon cancer: long-term outcome of a
randomised clinical trial. Lancet Oncol 2009; 10: 44-52
174. Zhou ZG, Hu M, Li Y, et al: Laparoscopic versus open total mesorectal excision
with anal spincter preservation for low rectal cancer. Surg Endosc 2004; 18: 1211-15
175. Gouvas N, Tsiaoussis J, Pechlivanides G, et al: Quality of surgery for rectal
carcinoma: comparison between open and laparoscopic approaches. Am J Surg 2009;
198: 702-08
176. Lujan J, Valero G, Hernandez Q, et al: Randomised clinical trial comparing
laparoscopic and open suregry in patients with rectal cancer. Br J Surg 2009; 96: 982-89
177. Ng SS, Leung Kl, Lee JF, et al: Laparoscopic-assited versus open
abdominoperineal resection for low rectal cancer: a prospective randomised trial. Ann
Surg Oncol 2008; 15: 2418-25
178. Engstrom PF, Arnoletti JP, Benson AB, et al: NCCN Clinical Practice Guidelines
in Oncology: rectal cancer. J Natl Compr Canc Netw 2009; 7: 838-81
179. Sung-Bum Kang, Ji Won Park, Seung-Yong, et al: Open versus laparoscopic
surgery for mid or low rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy (COREAN
trial): short term outcomes of an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol
2010; 11: 637-45
180. Denoya P, Wang H, Sands D, et al: Short-term outcomes of laparoscopic total
mesorectal excision following neoadjuvant chemoradiotherapy. Surg Endosc 2010; 24:
933-38
181. Leung KL, Kwok Sp, Lam SC, et al: Laparoscopic resection of rectosigmoid
carcinoma: prospective randomised trial. Lancet 2004; 363: 1187-1192
182. Young-Fadok TM, Fanelli RD, Price RR, et al: Laparoscopic resection of curable
colon and rectal cancer: an evidence-based review. Surg Endosc 2007; 21: 1063-1068
183. Ke-Feng D, Rong C, Jian-Li Z, Jun L, et al: Laparoscopic surgery for the curative
treatment of rectal cancer: results of a Chinese three-center case-control study. Surg
Endosc 2009; 23: 854-861
106
184. Dulucq JL, Wintringer P, Stabilini C, et al: Laparoscopic rectal resection with anal
sphincter preservation for rectal cancer: long-term outcome. Surg Endosc 2005; 19:
1468-1474
185. Palanivelu C, Sendhilkumar K, Jani K, et al: Laparoscopic anterior resection and
total mesorectal excision for rectal cancer: a prospective nonrandomised study. Int J
Colorectal Dis 2007; 22: 367-372
186. Kim SH, Park IJ, Joh Yg, et al: Laparoscopic resection for rectal cancer: a
prospective analysis of thirty-month follow-up outcomes in 312 patients. Surg Endosc
2006; 20: 1197-1202
187. Lelong B, Bege T, Esterni B, et al: Short term outcome after laparoscopic or open
restorative mesorectal excision for rectal cancer:a comparative cohort study. Dis Colon
Rectum 2007; 50: 176-183
188. StocchiL, Nelson H, Young-Fadok TM, et al: Safety and adventages of
laparoscopic vs.open colectomy int he elderly, mached-control study. Dis Colon
Rectum 2000; 43: 326-332
189. Marusch F, Gastinger I, Schneider C, et al: Experience as a factor influencing the
indications for laparoscopic colorectal surgery and the results. Surg Endosc 2001; 15:
116-120
190. Veenhof AA, Engel AF, Craanen ME, et al: Laparoscopic versus open total
mesorectal excision: A comparative study on short-term outcomes. A single-institution
experience regarding anterior resection and total mesorectal excision. Dig Surg 2007;
24: 367-74
191. Laurent C, Leblanc F, Gineste C, et al: Laparoscopic approach in surgical
treatment of rectal cancer. Br J Surg 2007; 94: 1555-1561
192. Bianchi PP, Rosati R, Bona S, et al: Laparoscopic surgery in rectal cancer: a
prospective analysis of patient survival and outcomes. Dis Colon Rectum 2007; 50:
2047-2053
193. Breukink SO, Grond AJ, Pierie JP, et al: Laparoscopic vs open total mesorectal
excision for rectal cancer: an evaluation of the mesorectum’s macroscopic quality. Surg
Endosc 2005; 19: 307-310
194. Kuhry E, Schwenk W, Gaupset R, et al: Long-term results of laparoscopic
colorectal cancer resection. Cochrane Database Syst Rev 2008; 2: CD003432
195. Morino M, Parini U, Giraudo G, et al: Laparoscopic total mesorectal excision: a
consecutive series of 100 patients. Ann Surg 2003; 237: 335-342
107
196. Delgado S, Momblan D, Salvador L, et al: Laparoscopic-assisted approach in
rectal cancer patients: lessons learned from > 200 patients. Surg Endosc 2004; 18: 1457-
1462
197. Akiyoshi T, Ueno M, Fukunaga Y, et al: Incidence of and risk factors for
anastomotic leakage after laparoscopic anterior resection and double-stapling technique
anastomosis for rectal cancer. Am J Surg 2011; 202: 259-64
198. Noblett SE, Horgan AF: A prospective case-matched comparison of clinical and
financial outcomes of open versus laparoscopic colorectal resection. Surg Endosc 2007;
21: 404-408
199. Duepree HJ, Senagore AJ, Delaney CP, et al: Does means of acces affect the
incidence of small bowel obstruction and ventral hernia after bowel resection?
Laparoscopy versus laparatomy. J Am Coll Surg 2003; 197: 177-181
200. Ptok H, Steinert R, Meyer F, et al: Long-term oncological results after
laparoscopic, converted and primary open procedures for rectal carcinoma: results of a
multicenter observational study. Chirurg 2006; 77: 709-717
201. Ayman A, Alois F, Johanna H, et al: Laparoscopic surgery for rectal cancer:
oncological results and clinical outcome of 225 patients. Surg Endosc 2008; 22: 2229-
2237
202. Enker WE, Thaler HT, Cranor ML, et al: Total Mesorectal Excision in the
operative treatment of carcinoma of the rectum. J Am Coll Surg 1995; 181: 335-346
203. Hainsworth PJ, Egan MJ, Cunliffe WJ: Evalution of a policy of total mesorectal
excision for rectal and rectosigmoid cancers. Br J Surg 1997; 84: 652-656
204. Bruch HP, Esnaashari H, Schwandner O: Current status of laparoscopic therapy of
colorectal cancer. Dig Dis 2005; 23:127-134
205. Poulin EC, Schlachta CM, Gregoire R, et al: Local recurrence and survival after
laparoscopic mesorectal resection for rectal adenocarcinoma. Surg Endosc 2002; 16:
989-995
206. Feliciotti F, Guerrieri M, Paganini AM, et al: Longterm results of laparoscopic
versus open resections for rectal cancer for 124 unselected patients. Surg Endosc 2003;
17: 1530-1535
207. Fleshman JW, Wexner SD, Anvari M, et al: Laparoscopic vs. open
abdominoperineal resection for cancer. Dis Colon Rectum 1999; 42: 930-939
208. Baker RP, White EE, Titu L, et al: Does laparoscopic abdominoperineal resection
of the rectum compromise long-term survival? Dis Colon Rectum 2002; 45: 1481-1485
108
209. Hong D, Tabet J, Anvari M: Laparoscopic vs. open resection for colorectal
adenocarcinoma. Dis Colon Rectum 2001; 44:10-18; discussion 18-19
210. Law WL, Lee YM, Choi HK, et al: Laparoscopic and open anterior resection for
upper and mid rectal cancer: an evaluation of outcomes. Dis Colon Rectum 2006; 49:
1108-1115
211. Breukink S, Pierie J, Wiggers T: Laparoscopic versus open total mesorectal
excision for rectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006; 18. CD005200
212. Pechlivanides G, Gouvas N, Tsiaoussis J, et al: Lymph node clearance after total
mesorectal excision for rectal cancer: laparoscopic versus open approach. Dig Dis 2007;
25: 94-99
213. Moore E, Heald RJ, Cecil TD, et al: Almost all five year disease free survivors are
cured following rectal cancer surgery, but longer term follow-up detects some late local
and systemic recurrences. Colorectal Dis 2005; 7: 403-405
214. Heald RJ, Moran BJ, Ryall RD, et al: Rectal cancer: the Basingstoke experience of
total mesorectal excision, 1978-1997. Arch Surg 1998; 133: 894-899
215. Scheidbach H, Schneider C, Hügel O, et al: Oncological quality and preliminary
long-term results in laparoscopic colorectal surgery. Surg Endosc 2003; 17: 903-910
216. Van Gijn W, Marijnen CA, Nagtegaal ID, et al: Dutch Colorectal Group:
Preoperative radioterapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal
cancer: 12-year follow-up of the multicentre, randomised controlled TME trial. Lancet
Oncol 2011; 12: 575-82
217. D'Annibale A, Morpurgo E, Fiscon V, et al: Robotic and laparoscopic surgery for
treatment of colorectal diseases. Dis Colon Rectum 2004; 47: 2162-8
218. Engstrom PF, Arnoletti JP, Benson AB, et al: NCCN Clinical Practice Guidlines in
Oncology: Rectal cancer. J Natl Compr Canc Netw 2009; 7: 838:81
219. Targarona EM, Balague C, Pernas JC, et al: Can we predict immediate outcome
after laparoscopic rectal surgery? Multivariate analysis of clinical, anatomic, and
pathologic features after 3-dimensional reconstruction of the pelvic anatomy. Ann Surg
2008; 247: 642-49
220. Des Guetz G, Uzzan B, Nicolas P, et al: Is sentinel lymph node mapping in
colorectal cancer a future prognostic factor? A meta-analysis. World J Surg 2007; 31:
1304-12
109
221. Lange MM, Buunen M, van de Velde CJ, et al: Level of arterial ligation in rectal
cancer surgery:low tie preferred over high tie: a review. Dis Colon Rectum 2008; 51:
1139-1145
222. Bonnet S, Berger A, Hentati N, et al: High tie versus low tie vascular ligation of
the inferior mesenteric artery in colorectal cancer surgery: Impact on the gain in colon
length and implications ont he feasibility of anastomoses. Dis Colon Rectum 2012; 55:
515-521
223. Hohenberger W, Weber K, Matzel K, et al: Standardized surgery for colonic
cancer: complete mesocolic excision and central ligation: technical notes and outcome.
Colorectal Dis 2009; 11: 354-365
224. West NP, Hohenberger W, Weber K, et al: Complete mesocolic excision with
central vascular ligation produces an oncologically superior specimen compared with
standard surgery for carcinoma of the colon. J Clin Oncol.2010; 28: 272-278
225. Nelson H, Petrelli N, Carlini A, et al: Guidelines 2000 for colon and rectal cancer
surgery. J Natl Cancer Inst. 2001; 93: 583-596
226. Brennan DJ, Moynagh M, Brannigan AE, et al: Routine mobilization of the splenic
flexure is not necessary during anterior resection for rectal cancer. Dis Colon Rectum
2007; 50: 302-307
227. Nieweg OE, Bartelink H: Implications of lymphatic mapping for staging and
adjuvant treatment of patients with breast cancer. Eur J Cancer 2004; 40: 179-81
228. Kratschmer L, Hilgers R, Mohrle M, et al: Patients with lymphatic metastasis of
cutaneus malignant melanoma benefit from sentinel lymphadenectomy and early
excision of their nodal disease. Eur J Cancer 2004; 40: 179-81
229. Read TE, Fleshman JH, Caushaj PF: Sentinel lymph node mapping for
adenocarcinoma of the colon does not improve stging accuracy. Dis Colon Rectum
2005; 4: 80-85
230. Morris EJ, Maughan NJ, Forman D, et al: Identifying stage III colorectal cancer
patients: the influence of the patient, surgeon, and pathologist. J Clin Oncol 2007; 25:
2573-9
231. Liberale G, Lasser P, Sabourin JC, et al: Sentinel lymph nodes of colorectal
carcinoma: reappraisal of 123 cases. Gastroenterol Clin Biol 2007; 31:281-5
232. Bendavid Y, Latulippe JF, Younan RJ, et al: Phase I study on sentinel lymph node
mapping in colon cancer: a preliminary report. J Surg Oncol. 2002; 79: 81-4; discussion
85
110
233. Redston M, Compton CC, Miedema BW, et al: Leukemia Group B Trial 80001.
Analysis of micrometastatic disease in sentinel lymph nodes from resectable colon
cancer: results of Cancer and Leukemia Group B Trial 80001. J Clin Oncol 2006; 24:
878-83
234. Saha S, Sehgal R, Patel M, et al: A multicenter trial of sentinel lymph node
mapping in colorectal cancer: prognostic implications for nodal staging and recurrence.
Am J Surg 2006; 191: 305-10
235. Kitagawa Y, Watanabe M, Hasegawa H, et al: Sentinel node mapping for
colorectal cancer with radioactive tracer. 2002; 45: 1476-80
236. Bembenek A, Rau B, Moesta T, et al: Sentinel lymph node biopsy in rectal cancer-
not yet ready for routine clinical use. Surgery 2004; 135: 498-505; discussion 506-7
237. Evangelista W, Satolli MA, Malossi A, et al: Sentinel lymph node mapping in
colorectal cancer: a feasibility study. Tumori 2002; 88: 37-40
238. Medina-Franco H, Takahashi T, González-Ruiz GF, et al: Sentinel lymph node
biopsy in colorectal cancer: a pilot study. Rev Invest Clin. 2005; 57: 49-54
239. Roseano M, Scaramucci M, Ciutto T, et al: Sentinel lymph node mapping in the
management of colorectal cancer: preliminary report. Tumori 2003; 89: 412-6
240. Gandy CP, Biddlestone LR, Roe AM, et al: Intraoperative injection of Patent Blue
V dye to facilitate nodal staging in colorectal cancer. Colorectal Dis 2002; 4: 447-9
241. Bembenek A, Schneider U, Gretschel S, et al: Detection of lymph node
micrometastases and isolated tumor cells in sentinel and nonsentinel lymph nodes of
colon cancer patients. World J Surg 2005; 29: 1172-5
242. Bell SW, Mourra N, Fléjou JF, et al: Ex vivo sentinel lymph node mapping in
colorectal cancer. Dis Colon Rectum 2005; 48: 74-9
243. Lyman GH, Giuliano AE, Somerfield MR, et al: American Society of Clinical
Oncology. American Society of Clinical Oncology guideline recommendations for
sentinel lymph node biopsy in early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 7703-20
244. Braat AE, Oosterhuis JW, Moll FC, et al: Sentinel node detection after
preoperative short-course radiotherapy in rectal carcinoma is not reliable. Br J Surg
2005; 92: 1533-8
245. Broderick-Villa G, Amr D, Haigh PI, et al: Ex vivo lymphatic mapping: a
technique to improve pathologic staging in colorectal cancer. Am Surg 2004; 70: 937-
41
111
246. Doekhie FS, Peeters KC, Kuppen PJ, et al: The feasibility and reliability of
sentinel node mapping in colorectal cancer. Eur J Surg Oncol 2005; 31: 854-62
247. Saha S, Monson KM, Bilchik A, et al: Comparative analysis of nodal upstaging
between colon and rectal cancers by sentinel lymph node mapping: a prospective trial.
Dis Colon Rectum 2004; 47: 1767-72
248. Lasser P, Côté JF, Sabourin JC, et al: Is sentinel lymph node mapping relevant for
colon cancer?: a feasibility study. Ann Chir 2003; 128: 433-7
249. Paramo JC, Summerall J, Poppiti R, et al: Validation of sentinel node mapping in
patients with colon cancer. Ann Surg Oncol 2002; 9: 550-4
250. Faerden AE, Sjo OH, Andersen SN, et al: Sentinel node mapping does not improve
staging of lymph node metastasis in colonic cancer. Dis Colon Rectum 2008; 51: 891-6
251. Lim SJ, Feig BW, Wang H, et al: Sentinel lymph node evaluation does not
improve staging accuracy in colon cancer. Ann Surg Oncol 2008; 15: 46-51
252. Compton C, Fenoglio-Preiser CM, Pettigrew N, et al: American Joint Committee
on Cancer Prognostic Factors Consensus Conference: Colorectal Working Group.
Cancer 2000; 88: 1739-57
253. Bilchik AJ, Hoon DS, Saha S, et al: Prognostic impact of micrometastases in colon
cancer: interim results of a prospective multicenter trial. Ann Surg 2007; 246: 568-75;
discussion 575-7
254. Stojadinovic A, Nissan A, Protic M, et al: Prospective randomized study
comparing sentinel lymph node evaluation with standard pathologic evaluation for the
staging of colon carcinoma: results from the United States Military Cancer Institute
Clinical Trials Group Study GI-01. Ann Surg 2007; 245: 846-57
255. Temesi R, Sikorszki L, Bezsilla J, et al: Impact of positive intraabdominal lavage
cytology on the long-term prognosis of colorectal cancer patients. World J Surg 2012;
36: 2714-21
IX. Köszönetnyilvánítás
Köszönetemet kell kifejeznem a családomnak, feleségemnek, lányaimnak, fiaimnak.
Támogatásuk, szeretetük, toleranciájuk nélkül hivatásomnak nem tudnék élni.
Nagy hálával tartozom a Pécsi Sebészeti Klinika munkacsoportjának, akik mindig
barátként, szinte családtagként fogadtak, bántak velem. Rendkivüli köszönet illeti
112
Horváth Örs Péter professzor urat, akinek útmutatásai nélkül ez a munka nem jöhetett
volna létre, önzetlen, baráti támogatása mindig előttem fog lebegni. Köszönet és hála
Vereczkei András professzor úrnak, akinek fáradhatatlan munkabírása, éles meglátásai,
hathatós, gyors segítség nyújtásai, munkám során mindig csodálatra késztettek.
Köszönet kollégáimnak, hogy kitartottak mellettem a műtétekben, kutatásaimban.
Külön köszönet illeti Dr. Bezsilla János és Dr. Botos Ákos főorvos urakat, Dr. Temesi
Rita adjunktus nőt és főnökömet Dr. Bende Sándor tanár urat, akikkel sok kemény
napot végig dolgoztunk a disszertáció megszületéséig.
Köszönet illeti a Pathológiai Osztály dolgozóit, különös képpen Dr. Szövördi Éva és Dr.
Péter Eszter kolléganőket, akik a sentinel nyirokcsomók feldolgozásában, vizsgálatában
mindig készséggel és nagy precizitással segítettek.
113
X. Saját közlemények és előadások jegyzéke
Értekezés alapjául szolgáló közlemények
1. Berencsi A, Bezsilla J, Sikorszki L, Temesi R, Bende S: Laparoscopos
sigmaresectio situs inversus totalisban. Magy Seb 2013; 66:(1) 30-33
2. L Sikorszki, K Kalmár, G Pavlovics, A Papp, S G Sajjadi, M Szabó, Ö P
Horváth: Resection or bypass in the treatment of corrosive oesophageal
strictures? Malignant transformation as a late complication in both methods. Eur
Surg 2012; 44: 299-303 IF:0,534
3. Temesi R, Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Kovács J, Tihanyi T: Impact of
positive intraabdominal lavage cytology on the long-term prognosis of colorectal
cancer patients. World J Surg 2012; 36: 2714-21 IF:2,362
4. Sikorszki L, Horváth ÖP, Papp A, Cseke L, Pavlovics G: Colon cancer after
colon interposition for oesophageal replacement. Magy Seb 2010; 63: 157-60
5. Bezsilla J, Bende S, Varga L, Botos Á, Liptay-Wagner P, Sikorszki L, Sümegi
J, Nagy G: Laparoscopic colon operations for endoscopically unremovable
polyps and tumors. Magy Seb 2005; 58: 305-10
6. Temesi R, Bezsilla J, Botos Á, Sikorszki L, Berecz J, Pap T, Ludvig Z, Bende
S: Laparoscopic treatment of appendiceal mucocele. Magy Seb 2008; 61: 24-8
7. Bezsilla J, Botos Á, Sikorszki L, Liptay-Wagner P, Vreczenár L, Bende S:
Laparoscopic rectocele repair with mesh-a case report. Magy Seb 2005; 58: 316-
9
Értekezés alapjául szolgáló idézhető absztraktok
1. Sikorszki L, Bezsilla J, Temesi R, Botos Á, Kiss E, Bende S, Vereczkei A,
Horváth ÖP: Significance of sentinel node technique in colorectal cancer.
European Surgery – Acta Chirurgica Austriaca 45: 2013; (Suppl. 1) Paper P39.
IF: 0,534
2. Temesi R, Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Péter S, Bende S: Comparison of
laparoscopic and open colectomy in 2006-2012. European Surgery – Acta
Chirugica Austriaca 45:2013; (Suppl. 1) Paper P59 IF: 0,534
3. Temesi R, Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Péter S, Berencsi A, Bende S: A
laparoscopos colectomia eredményei, műtéti lépései. Magy Seb 2013; 66: 111.
114
4. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Temesi R, Bende S, Vereczkei A, Horváth Ö
P: A sentinel nyirokcsomó-biopsia szerepe a colorectalis tumorok nyitott és
laparoscopos sebészetében. Magy Seb 2013; 66: 107.
5. Péter S, Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Temesi R, Bende S: Laparoscopos
rectumresectio és nyitott májresectio, esetismertetés. Magy Seb 2013; 66: 104
6. L Sikorszki, J Bezsilla, R Temesi, S Bende: Laparoscopic resection for
rectosigmoid colonic tumours: a retrospective analysis and comparison with
open resection. Colorectal Disease 14: 2012; (Suppl. 2.) Paper P251 IF: 2,58
7. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Temesi R, Berencsi A, Péter S, Bende S:
Neoadjuvans kezelés utáni alsó és középső harmadi rectum tumorok nyitott és
laparoszkópos műtéteinek összehasonlítása. Magy Seb 2012; 65: 270
8. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Temesi R, Kiss E, Péter S, Bende S:
Colorectalis tumorok májmetastasisainak kezelése. Magy Seb 2012; 65:270
9. Botos Á, Kiss E, Bezsilla J, Sikorszki L, Temesi R, Bende S: Bal colonfélen
végzett laparoscopos és nyitott műtéteinek utáni sebszövődményeinek elemzése.
Magy Seb 2012; 65:241
10. Péter S, Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Temesi R, Berencsi A, Bende S:
Colectomiák laparoscopos és nyitott műtéteinek összehasonlítása. Magy Seb
2012; 65: 266
11. Temesi R, Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Bende S, Tihanyi T: Pozitív
intraabdominalis cytológia hatása a colorectalis tumoros betegek hosszú távú
prognózisára. Magy Seb 2012; 65:275
12. Berencsi A, Bezsilla J, Sikorszki L, Temesi R, Karaffa I, Bende S:
Laparoscopos sigmaresectio situs inversus totalisban-esetismertetés. Magy Seb
2012; 65: 287
13. Bezsilla J, Botos Á, Sikorszki L, Temesi R, Nagy Gy, Orosz P, Bende S:
Gyulladásos bélbetegségekben (IBD) szenvedő betegek daganat kockázata-
irodalmi áttekintés és rertrospektív elemzés. Magy Seb 2012; 65: 288
14. Karaffa I, Bezsilla J, Berencsi A, Sikorszki L, Temesi R, Bende S: Colitis
ulcerosa és szövődményei miatt rendszeres sebészeti ellátást igénylő-teljes életet
élő- beteg esetismertetése. Magy Seb 2012; 65: 297
15. Karaffa I, Bezsilla J, Sikorszki L, Temesi R, Berencsi A, Bende S: Ileostoma-
képzés osztályunkon (2006-2010). Magy Seb 2012; 65; 297
115
16. Berencsi A, Bezsilla J, Sikorszki L, Botos Á, Temesi R, Karaffa I, Bende S:
Rectokele és rectumprolapsus laparoscopos megoldása-osztályunk anyagában.
Magy Seb 2011; 64: 149-178.
17. Bezsilla J, Botos Á, Sikorszki L, Temesi R, Bende S: Laparoszkópia a Crohn
betegség és colitis ulcerosa miatt gondozott betegek sebészi kezelésében. Magy
Seb 2011. 64; 149-178
18. Sikorszki L, Pavlovics G, Papp A, Cseke L, Horváth ÖP: Colonnal történt
nyelőcsőpótlás után kialakult vastagbél adenocarcinoma. Magy Seb 2010; 63:
261
19. Temesi R, Bende S, Bezsilla J, Botos Á, Berencsi A, Karaffa I, Barra Z,
Sikorszki L: Ileust okozó rectosigmoidealis tumorok acut műtétei osztályunkon
kiterjesztett resectiók primer anastomosisszal és a hartmann szerinti resectiók
összehasonlítása. Magy Seb 2010. 63; 182
20. Bezsilla J, Botos Á, Sikorszki L, Berencsi A, Temesi R, Bende S: Érellátás
laparoszkópos vastagbélműtétek során – rectosigmoidealis régió. Magy. Seb
2009; 62: 361
21. Temesi R, Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Berencsi A, Barra Z, Bende S:
Laparoscopos rectumexstirpatio áttekintése osztályunkon. Magy Seb 2009; 62:
362
22. Bezsilla J, Botos Á, Sikorszki L, Berencsi A, Bende S: Laparoszkópos
vastagbélsebészet a B-A-Z megyei Kórházban. Magy Seb 2008; 61: 151
23. Sikorszki L, Bezsilla J, Temesi R, Kiss E, Berencsi A, Bende S: Akut
colorectalis sebészet osztályunk elmúlt 6 évében. Magy Seb 2008; 61: 186
24. Sikorszki L, Bezsilla J, Berencsi A, Temesi R, Bende S: Akut colorectalis
sebészet osztályunk elmúlt 5 évében. Magy Seb 2007; 60: 110
25. Bezsilla J, Botos Á, Sikorszki L, Varga L, Szász Zs, Temesi R, Bende S, Nagy
Gy: Laparoszkópos vastagbélsebészet- az elméleti standard gyakorlati
alkalmazása. Magy Seb 2006; 59: 210
26. Bezsilla J, Botos Á, Sikorszki L, Liptay-Wagner P, Szász Zs, Vreczenár L,
Bende S: Laparoszkópos vastagbélsebészet. Magy Seb 2004; 57: 141
27. Bezsilla J, Liptay-W.P, Sikorszki L, Botos Á, Bende S: Laparoscopic large
bowel resection in cases of malignant or large size polypoid lesions. Hepato-
Gastroenterology 2003; 50: 141
116
Egyéb közlemények
1. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos A, Berecz J, Temesi R, Bende S: Laparoscopic
reconstruction of abdominal wall hernias. Magy Seb 2007; 60: 205-9
2. Sikorszki L, Bende S, Bezsilla J, Botos A, Liptay-Wagner P, Szász Zs:
Lichtenstein's hernioplasty. Magy Seb 2004; 57: 58-61
3. Bezsilla J, Sümegi J, Botos A, Liptay-Wagner P, Sikorszki L, Bende S:
Laparoscopic exploration of the common bile duct. Magy Seb 2004; 57: 68-72
4. Csáky G, Bezsilla J, Botos Á, Sikorszki L: Early results of various
reconstructions of abdominal incisional hernias with Prolene mesh. Magy Seb
2000; 53: 199-203
5. Csáky G, Bezsilla J, Sikorszki L, Tóth D: Surgical treatment of duodenal
perforation. Magy Seb 2000; 53: 49-55
6. Csáky G, Bezsilla J, Botos Á, Sikorszki L: Laparoscopic removal of cystic duct
stones. HPB 2000; 2: 139-140 IF: 1,6
7. Csáky G, Bezsilla J, Botos Á, Sikorszki L, Szabó Z: Acquireing knot-tying
skills in laparoscopic cholecystectomy. Endoscopic Surgery 2000; Bologna,
Monduzzi Editore. pp.827-832
Egyéb idézhető abstractok
1. Botos Á, Kiss E, Bezsilla J, Sikorszki L, Temesi R, Bende S: Epeútkövesség
miatt végzett nyitott és laparoscopos műtétek hosszú távú eredményeinek
összehasonlítása. Magy Seb 2013; 66: 76
2. Bezsilla J, Sikorszki L, Papp A, Szabó M, Huszár O, Bende S, Horváth Ö P:
ultrahangos vágó biztonságos használatának és hatékonyságának összehasonlító
vizsgálata anticoagulans – profilaxis nélkül és anticoaguláns – profilaxis esetén
végzett érellátás során. Magy Seb 2013; 66: 75
3. Botos Á, Bezsilla J, Sikorszki L, Temesi R, Berencsi A, Bende S: Laparoscopos
műtéteink a közös epevezetéken. Magy Seb 2012; 65: 241
4. Kiss E, Botos Á, Sikorszki L, Bezsilla J, Temesi R, Bende S: Gyomor-GIST
laparoscopos sebészi kezelése osztályunkon. Magy Seb 2012; 65:255
5. Botos Á, Bezsilla J, Sikorszki L, Temesi R, Bende S: Laparoscopic common
bile duct exploration. Eur Surg 2011; Suppl 241/11 IF:0,534
117
6. Bezsilla J, Botos Á, Sikorszki L, Temesi R, Bende S: Laparoscopic distal
pancreatectomy: a retrospective analysis of 7 cases. Eur Surg 2011; Suppl
241/11 IF: 0,534
7. L Sikorszki, R Temesi, A Botos, J Bezsilla, S Bende: Experiences from the
TAPP hernioplasty. Eur Surg 2010; Suppl. 235/10 IF:0,534
8. R Temesi, J Bezsilla, A Botos, S Bende, L Sikorszki: Eight-year experiences in
the treatment of gastric cancer. Eur Surg 2010; Suppl. 235/10 IF:0,534
9. Karaffa I, Bezsilla J, Sikorszki L, Temesi R, Berencsi A, Barra Z, Bende S:
Endometriosis a sebészi gyakorlatban. Magy Seb 2010; 63:178
10. Bezsilla J, Botos Á, Sikorszki L, Temesi R, Berencsi A, Barra Z, Bende S:
Laparoszkópia a hasnyálmirigy kórképeinek sebészi kezelésében. Magy Seb
2010; 63:199
11. Sikorszki L, Temesi R, Bende S: Permacol biológiai háló beültetése, többszörös
háló kilökődés után operált lágyéksérv esetén. Magy Seb 2010; 63:230
12. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Temesi R, Berencsi A, Karaffa I, Bende S:
Műanyag hálók alkalmazása hasfali és lágyéksérv műtéteknél osztályunkon.
Magy Seb 2010; 63: 231
13. Berencsi A, Sikorszki L, Bezsilla J, Bende S: Morgagni hernia laparoscopos
megoldása–esetismetetés. Magy Seb 2010; 63: 248
14. Sikorszki L, Temesi R, Bende S: Nagy hasfali sérv és kétoldali lágyéksérv egy
ülésben való laparoscopos megoldása. Magy Seb 2010; 63: 276
15. Temesi R, Bezsilla J, Botos Á, Bende S, Sikorszki L: Laparoscopos total
gastrectomia neuroendokrin tumor miatt. Magy Seb 2010; 63: 277
16. Sikorszki L, Bezsilla J, Temesi R, Bende S: Gyomorrák miatt végzett, teljes
mértékben laparoscoposan kivitelezett szubtotalis gyomorresectio és kétmezős
lymphadenectomia. Magy Seb 2010; 63:277
17. L Sikorszki, J Bezsilla, Á Botos, R Temesi, S Bende: Management of gastric
cancer in a county hospital. Eur Surg 2009; Suppl. 229/09 IF: 0,534
18. R Temesi, L Sikorszki, J Bezsilla, A Botos, S Bende: Laparoscopic incisional
and ventral hernia repair in the last 9 years in our institute. Eur Surg 2009;
Suppl. 229/09 IF: 0,534
19. J Bezsilla, A Botos, L Sikorszki, R Temesi, S Bende: Laparoscopic resection of
gastric gastrointestinal stromal tumors. Eur. Sur. 2009; Suppl. 229/09 IF:0,534
118
20. Sikorszki L, Temesi R, Bezsilla J, Botos Á, Bende S: Laparaszkópos total
gastrectomia. Magy Seb 2009; 62: 156
21. Berencsi A, Bezsilla J, Sikorszki L, Temesi R, Bende S: Laparoscopos
refluxgátló műtét. Magy Seb 2009; 62: 357
22. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Temesi R, Berencsi A, Barra Z, Bende S:
Gyomorrák esetében végzett laparoszkópos resectiós műtétek. Magy Seb 2009;
62: 360
23. Temesi R, Sikorszki L, Bezsilla J, Berencsi A, Barra Z, Bende S: Laparoscopos
pylorus sutura ulcusperforatiók miatt osztályunkon. Magy Seb 2009; 62: 366
24. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Temesi R, Bende S: A laparoscopos hasfali
sérvműtétek eredményeiről és tapasztalatairól 10 év tükrében. Magy Seb 2009;
62: 369
25. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Temesi R, Berencsi A, Barra Z, Bende S: A
TAPP hernioplasztika szerepe osztályunk lágyéksérv műtéteinél. Magy Seb
2009; 62: 370
26. Barra Z, Bezsilla J, Sikorszki L, Temesi R, Bende S: Laparoscopos
splenectomiák. Magy Seb 2009; 62: 377
27. Temesi R, Sikorszki L, Botos Á, Bezsilla J, Bende S: Acut cholecystitist utánzó
cholecysta agenesia: esetbemutatás Magy Seb 2009; 62: 380
28. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Bende S: Surgical interventions for gastric
cancer in the last 7 years ina single institute. Hepato-Gastroenterology 2008;
Suppl I 55: A205 IF: 0,68
29. Temesi R, Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Bende S: Solid pseudopapillary
tumor of the pancreas, case report. Hepato-Gastroeneterology 2008; Suppl I 55:
A285 IF:0,68
30. Bezsilla J, Botos Á, Sikorszki L, Temesi R, Bende S: Neuroendocrine
gastrointestinal tumors at our institute. Hepato-Gastroenterology 2008; Suppl I
55: A336 IF:0,68
Elsőszerzős előadások
1. Sikorszki L, Gilicze T: Nagyizületi sérülésekhez társuló nagy ér sérülések
Fiatal Sebészek Fóruma. Miskolc, 1997. április 15.
2. Sikorszki L: N. recurrens paresisek műtött recidív strumánk esetében
Fiatal Sebészek Fóruma. Szombathely, 1998. április 24.
119
3. Sikorszki L, Bezsilla J: A nyombélfekély-perforációk kezelésének eredményei.
Fiatal Sebészek Fóruma. Debrecen, 1999. március 3. ( I. helyezett)
4. Sikorszki L, Liptay-Wagner P, Bezsilla J, Varga L: A gyomor- és
nyombélfekély eredetű gastrointestinalis vérzések osztályunk 5 éves anyagában.
Sebészeti Gastroenterologiai Regionális Tudományos Ülés. Nyiregyháza, 1999.
november 12.
5. Sikorszki L, Szász Zs, Bezsilla J, Csáky G: Epeműtéteink 1997.01.01. -
2000.08.31-ig. MST Tiszántúli Sebész Szakcsoport, DAB, Bugát Pál Kórház
Tudományos Ülése. Gyöngyös, 2000. november 10.
6. Sikorszki L, Szász Zs, Bezsilla J, Liptay-Wagner P, Botos Á, Bende S:
Lágyéksérv műtéteink 1999.01.01. és 2002.09.20. közötti időszakban. MST
Tiszántúli csoportja, MAB, Semmelweis Kórház Tudományos Ülése. Miskolc,
2002. november 9.
7. Sikorszki L, Bezsilla J, Liptay-Wagner P, Botos Á, Bende S: Duodenalis fekély
perforációk laparoscopos megoldása. Fiatal Sebészek Fóruma. Debrecen, 2003.
március 28-29.
8. Sikorszki L, Bezsilla J, Liptay-Wagner P, Botos Á: Peptikus fekély
laparoscopos ellátása. MST Endoscopos Szekciójának Tudományos Ülése.
Kecskemét, 2003. június 11-13.
9. Sikorszki L, Szilágyi Sz, Bezsilla J, Bende S: Laparoszkópos cholecystectomia
után kialakult, kővesztés okozta hasűri tályog és recidív hasfali sérv együlésben
történő, laparoszkópos megoldása. MST északkelet-magyarországi Csoport
Tudományos Ülése Gyöngyös, 2003. október 10.
10. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Bende S: Laparoszkóposan rekonstruált hasfali
sérvek osztályunk 5 éves anyagában. MST 57. Kongresszusa, Pécs 2004. június
16-18.
11. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Bende S: Szemléletváltozás a lágyéksérvek
sebészetében- feszülésmentes technika. MST 57. Kongresszusa, Pécs 2004.
június 16-18.
12. Sikorszki L, Szilágyi Sz, Kánya L, Varga L, Papp L, Berecz J, Farkas J, Botos
Á, Bezsilla J, Szász Zs, Berencsi A, Temesi R, Bende S: Epekövesség miatt
végzett műtéteink. MST északkelet-magyarországi Szekciójának Tudományos
Ülése Debrecen, 2005. október 01.
120
13. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Liptay-Wagner P, Szederkényi I, Varga L,
Bende S: Laparosztkóposan rekonstruált hasfali sérvek osztályunk anyagában.
MST Endoszkópos Szekciójának Tudományos Ülése. Zalakaros, 2005.
november 3-5.
14. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Liptay-Wagner P, Szederkényi I, Berecz J,
Bende S: Laparoszkóposan operált lágyéksérv műtéteinkről osztályunk 6 éves
anyagában. MST Endoszkópos Szekciójának Tudományos Ülése. Zalakaros,
2005. november 3-5.
15. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Berecz J, Temesi R, Bende S: Hasfali sérvek
laparoszkópos rekonstrukciója, kezdeti tapasztalataink 2006-ig. MST 58.
Kongresszus, Budapest. 2006. szeptember 6-9.
16. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Szilágyi Sz, Bende S: A gyomortumorok
műtéti kezelése osztályunkon. MST Észak-kelet Magyarországi Regionális
Csoportjának 2006. évi tudományos ülése. Miskolc, 2006.október 14.
17. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Temesi R, Berencsi A, Bende S: Akut
colorectalis sebészet osztályunk elmúlt 5 évében. MST Coloproctológiai Szekció
2007.évi Kongresszusa. Debrecen, 2007. március 22-24.
18. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Bende S: Laparoscopos cystogastrostoma
DEOEC Sebészeti Intézet, Haladó Laparoszkópos Továbbképző Konferencia.
Debrecen, 2007. április 15- 16.
19. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Bende S: Nyombélfekély perforációjának
laparoszkópos ellátása. DEOEC Sebészeti Intézet, Haladó laparoszkópos
továbbképző konferencia. Debrecen, 2007. április 15- 16.
20. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á: Laparoscopos ingunalis hernioplastica.
Sebészeti Műtéttani Tanszék, Műtéttani Gyakorlatok, törzstanfolyam. Bevezetés
a laparoscopos sebészetbe, kreditkurzus. Debrecen, 2007, június 15.
21. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á: Laparoszkópos hasfali sérv rekonstrukció.
Sebészeti Műtéttani Tanszék, Műtéttani Gyakorlatok, törzstanfolyam. Bevezetés
a laparoszkópos sebészetbe, kreditkurzus. Debrecen, 2007, június 15.
22. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Temesi R, Berecz J, Bende S: Laparoscopic
reconstruction of the abdominal herniae. 15 th International Congress of the
European Association for Endoscopoc Surgery (EAES) 4-7 jul 2007, Athens,
Greece.
121
23. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Vida G, Berencsi A, Temesi R, Bende S:
TAPP hernioplasztika osztályunk elmúlt 5 éves anyagában. Magyar Sebész
Társaság Endoszkópos Szekció XII. Kongresszusa - Endoszkópos Sebészeti
Továbbképző Tanfolyam. Sárvár, 2007. október 26-27.
24. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Berecz J, Temesi R, Bende S: Hasfali sérvek
laparoszkópos rekonstrukciója. Magyar Sebész Társaság Endoszkópos Szekció
XII. Kongresszusa- Endoszkópos Sebészeti Továbbképző Tanfolyam. Sárvár,
2007. október 26-27.
25. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Berencsi A, Temesi R, Bende S:
Nyombélfekély perforációk laparoszkópos ellátása. Magyar Sebész Társaság
Endoszkópos Szekció XII. Kongresszusa - Endoszkópos Sebészeti Továbbképző
Tanfolyam. Sárvár, 2007. október 26-27.
26. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á: Laparoscopos ingunalis hernioplastica
Sebészeti Műtéttani Tanszék, Műtéttani Gyakorlatok, törzstanfolyam. Bevezetés
a laparoszkópos sebészetbe, kreditkurzus. Debrecen, 2008. január 25.
27. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á: Laparoszkópos hasfali sérv rekonstrukció.
Sebészeti Műtéttani Tanszék, Műtéttani Gyakorlatok, törzstanfolyam, Bevezetés
a laparoszkópos sebészetbe, kreditkurzus. Debrecen, 2008. január 25.
28. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á: Laparoscopos cardiatáji műtétek. Sebészeti
Műtéttani Tanszék, Műtéttani Gyakorlatok, törzstanfolyam, Bevezetés a
laparoszkópos sebészetbe, kreditkurzus. Debrecen, 2008, január 25.
29. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Kiss E, Bende S: Gyomorrák miatt végzett
műtéteinkről az elmúlt 7 évben. IASGO (International Association of Surgeons
and Gastroenterologists and Oncologists) Magyar Tagozat Kongresszusa. Eger,
2008. május 16-17.
30. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Temesi R, Bende S: TAPP hernioplasztika
előnyeiről, egy megyei kórház általános sebészeti osztályáról. MST 59.
Kongresszus. Debrecen, 2008. június 18-20.
31. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Berecz J, Temesi R, Bende S: Hasfali sérvek
laparoszkópos rekonstrukciója. MST 59.Kongresszus. Debrecen, 2008. június
18-20.
32. Sikorszki L, Bezsilla J, Temesi R, Kiss E, Berencsi A, Bende S: Akut
colorectalis sebészet osztályunk elmúlt 6 évében. MST 59. Kongresszus.
Debrecen, 2008. június 18-20.
122
33. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Temesi R, Bende S: Laparoscopic
reconstruction of the abdominal hernias. 16th International Congress of the
European Association for Endoscopic Surgery. Stockholm Sweden 11-14 June
2008.
34. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos A, Temesi R, Bende S: Results of the TAPP
hernioplasty, performed in a single surgical department of a general county
hospital. 16th International Congress of the European Association for
Endoscopic Surgery. Stockholm Sweden 11-14 June 2008.
35. Sikorszki L, Bezsilla J, Bende S: Hasfali sérvek laparoszkópos megoldása.
Akkreditált Haladó Laparoszkópos Tanfolyam. Miskolc, 2008. 09. 01-02.
36. Sikorszki L, Botos Á, Bezsilla J, Temesi R, Kiss E, Bende S: Surgical
interventions for gastric cancer in the last 7 years in a single institute.
18 th International postgraduate course of the International Association of
Surgeons, Gatroenterologists and Oncologists. October 08- 11, 2008, Istanbul.
37. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Bende S: Hasfali sérvek laparoszkópos
rekonstrukciója. Akkreditált haladó laparoszkópos tanfolyam. Miskolc, 2008.
november 20-21.
38. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Bende S: Megacolon talaján kialakult recto-
sigmoidealis invaginatio és következményes körkörös stenotisalo rectum fekély
laparoszkóppal asszisztált megoldása. Magyar Sebész Társaság Coloproctológiai
Szekció 2009. évi Kongresszusa. 2009. február 13-14, Sopron.
39. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Temesi R, Barra Z, Bende S: Laparoscopos
rectum exstirpatioval szerzett tapasztalataink. Magyar Sebész Társaság
Coloproctológiai Szekció 2009. évi Kongresszusa. 2009. február 13-14, Sopron.
40. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Temesi R, Bende S: Management of gastric
cancer in a county hospital. 2nd Central European Congress of Surgery 2009.
Katowice, April 22-25,2009.
41. Sikorszki L, Temesi R, Bezsilla J, Botos Á, Bende S: Laparoscopos total
gastrectomia. A Magyar Sebész Társaság XXII. Kísérletes Sebészeti
Kongresszusa. Szeged, 2009. június 11-13.
42. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Temesi R, Berencsi A, Barra Z, Bende S:
Gyomorrák esetében végzett laparoszkópos reszectios műtétek. A Magyar
Sebész Társaság Sebészeti Endoszkópos Szekciójának XIII. Kongresszusa.
Szeged, 2009.október 8-10.
123
43. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Temesi R, Bende S: A laparoszkópos hasfali
sérvműtétek eredményeiről és tapasztalatairól 10 év tükrében. A Magyar Sebész
Társaság Sebészeti Endoszkópos Szekciójának XIII. Kongresszusa. Szeged,
2009. október 8-10.
44. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Temesi R, Berencsi A, Barra Z, Bende S:
A TAPP hernioplasztika szerepe osztályunk lágyéksérvműtéteinél. A Magyar
Sebész Társaság Sebészeti Endoszkópos Szekciójának XIII. Kongresszusa.
Szeged, 2009. október 8-10.
45. Sikorszki L, Temesi R, Karaffa I, Toma K, Bende S: Egysoros és kétsoros
anastomosisok a reoperatio függvényében. MST Észak-kelet Magyarországi
regionális csoport 2009.évi ülése. Kisvárda.
46. Sikorszki L, Temesi R, Botos Á, Bezsilla J, Bende S: Experiences from the
TAPP hernioplasty. 3 rd Central European Congress of Surgery, Normann
Barrett symposium & 5th Croatian Congress of Surgery with International
participation Dubrovnik, April 28-May 1, 2010.
47. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Temesi R, Bende S: Laparoscopic
reconstruction of the abdominal hernias, observations after 324 operations. 18 th
International Congress of the European Association for Endoscopic Surgery
(EAES)
Geneva 16-19 June 2010.
48. Sikorszki L, Temesi R, Bende S: Permacol biológiai háló beültetése, többszörös
háló kilökődés után operált lágyéksérv esetén. MST 60. Kongresszusa. Siófok,
2010. szeptember 8-11.
49. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Temesi R, Berencsi A, Karaffa I, Bende S:
Műanyag hálók alkalmazása hasfali és lágyéksérv műtéteknél osztályunk
anyagában. MST 60. Kongresszusa. Siófok, 2010. szeptember. 8-11.
50. Sikorszki L, Pavlovics G, Papp A, Cseke L, Horváth ÖP: Colonnal történt
nyelőcsőpótlás után kialakult vastagbél-adenocarcinoma. MST 60.
Kongresszusa. Siófok. 2010. szeptember 8-11.
51. Sikorszki L, Temesi R, Bende S: Nagy hasfali sérv és kétoldali recidív
lágyéksérv egy ülésben való laparoszkópos megoldása. MST 60. Kongresszusa.
Siófok, 2010. szeptember 8-11.
52. Sikorszki L, Bezsilla J, Temesi R, Bende S: Gyomorrák miatt végzett, teljes
mértékben laparoszkóposan kivitelezett szubtotalis gyomorreszekció és
124
kétmezős lymphadenectomia. MST 60. Kongresszusa. Siófok, 2010. szeptember
8-11.
53. Sikorszki L: Gyomron végzett laparoszkópos műtétek. MST, Dunántúli
Szakcsoport Tudományos Ülése. Pécs, 2010. November 11-12.
54. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Temesi R, Bende S: Rectosigmoidealis
tumorok esetében végzett 100 nyitott és 100 laparoszkópos műtét hosszú távú
túlélésének összehasonlítása osztályunk anyagában. Magyar Sebész Társaság
Coloproctológiai Szekció 2011.évi Kongresszusa. Hajdúszoboszló, 2011.február
24-26.
55. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Temesi R, Bende S: Comparison of the long-
term survival of the 100 open and 100 laparoscopic operations performed in the
case of rectosigmoideal tumours. 4 th World Congress of Coloproctology and
Pelvic Diseases Innovation and Current Debates. Rome, 19-21 June 2011.
56. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Temesi R, Kiss E, Bende S: 100
laparoszkópos és 100 nyitott rectosigmoideális tumor miatt végzett műtét hosszú
távú túlélésének az összehasonlítása. MST. Észak-Magyarországi Szekció.
Lillafüred, 2011.október 16.
57. Sikorszki L: Gyomorrák minimálisan invazív sebészi kezelése.(felkért
referatum) MST SES XIV. Kongressszusa. Visegrád, 2011. október 20-22.
58. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Temesi R, Berencsi A, Bende S: 100
laparoszkópos és 100 nyitott, rectosigmoideális tumor miatt végzett műtét
hosszú távútúlélésének összehasonlítása. MST SES XIV. Kongressszusa.
Visegrád, 2011. október 20-22.
59. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Temesi R, Berencsi A, Karaffa I, Bende S:
Laparoszkópos colectomia, Gold Standard? MST SES XIV. Kongressszusa.
Visegrád, 2011. október 20-22.
60. Sikorszki L, Temesi R: Laparoscopic resection for rectosigmoid colonic
tumours: a retrospective analysis and comparison with open resection. European
Colorectal Congress. St. Gallen, 28. nov-02.dec. 2011.
61. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Temesi R, Berencsi A, Péter S, Bende S:
Neoadjuvans kezelés utáni alsó és középső harmadi rectum tumorok nyitott és
laparoszkópos műtéteinek összehasonlítása. MST 61. Kongresszusa. Szeged,
2012.09. 13-15.
125
62. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Temesi R, Kiss E, Péter S, Bende S:
Colorectalis tumorok májmetastasisainak kezelése. MST 61. Kongresszusa.
Szeged, 2012.09. 13-15.
63. Sikorszki L, Bezsilla J, Temesi R, Bende S: Laparoscopic resection for
rectosigmoid colonic tumours: a retrospective analysis and comparison with
open resection. 7th Scientific and Annual meeting of the European Society of
Coloproctology. Vienna, Austria, 26-28 September 2012.
64. Sikorszki L, Bezsilla J, Botos Á, Temesi R, Bende S, Vereczkei A, Horváth Ö
P: Significance of sentinel node technique in colorectal cancer. 5th Scientific
Meeting of the Japan-Hungarian Surgical Society. Budapest, October 4-6,2012.
65. Sikorszki L: Colorectalis tumorok májmetasztázisainak kezelése. MST Kelet-
Magyarországi Szakcsoportjának Kongresszusa. Debrecen, 2012. október 26.
66. Sikorszki L: Klatskin tumorok sebészete. MST Kelet-Magyarországi
Szakcsoportjának Kongresszusa. Debrecen, 2012. október 26.