Nyelőcső tumorok neoadjuváns kezeléseOnkológiai szempontok

Farkas Róbert

Pécsi Tudományegyetem ÁOK

Onkoterápiás Intézet

Nyelőcsőtumorok-definitív és neoadjuváns onkológiai kezelés

Nem operálható betegek

RTOG 8501- Herscovic et al, NEJM,1992

Wong et al. Cochrane Review, 2003

• RKT (50 Gy+5-Fu/cisplatin) vs. RT (64 Gy)• jobb túlélés és lokális kontroll RKT-val

Potenciálisan reszekálható

betegek

pontos stádium meghatározás után,

általános állapot figyelembevételével

neoadjuváns RT+ műtét

neoadjuváns KT+ műtét

neoadjuváns RKT+ műtét

definitív RKT

rossz prognózisú betegség, rossz állapotú betegekadenocarcinoma és laphámcarcinoma

esetek több mint fele nem műthető a diagnóziskor

Neoadjuváns sugárkezelés

Arnott et al, Cochrane Database Syst Rev., 2005

• randomizált vizsgálatok meta-analízise, 1147 beteg• neoadjuváns RT+ műtét vs. műtét• 2-5 éves túlélésben túlélésben 3%-4%-os javulást eredményez a RT (nem szignifikáns)

neoadjuváns RT nem javítja a túlélést szignifikánsan

Neoadjuváns kemoterápiaIntergoup vizsgálat, Kelsen et al, NEJM, 1998• randomizált, fázis III, 467 beteg• 3 ciklus 5-Fu/cisplatin+műtét vs. műtét• R0 reszekciók, 2 éves túlélés és posztoperatív mortalitás vonatkozásában nincs

szignifikáns különbség

MRC vizsgálat, Lancet 2002• randomizált, fázis III, 802 beteg• 2 ciklus 5-Fu/cisplatin+műtét vs. műtét• R0 reszekció, 2 éves túlélés szignifikánsan jobb a neoadjuváns KT után• posztoperatív mortalitásban nincs különbség

De ! preoperatív staging, műtét technika nem volt standardizálva

Cunningham et al, N Eng. J Med, 2006• fázis III vizsgálat, gastro-oesophagealis átmenet adenocc.• ECF javítja a reszekabilitást, lokális kontrollt, betegségmentes túlélést

Neoadjuváns kemoterápia

Urschel et al, AJS, 2002• 11 randomizált vizsgálat meta-analízise (1976 beteg)• neoadjuváns KT+ műtét vs. műtét (nagyon eltérő protokollok) • reszekciós arány rosszabb, R0 reszekciók aránya jobb a neoadjuváns KT-val• lokális kontroll, túlélés vonatkozásában nincsen különbség • preoperatív mortalitás 1,6%, nincs növekedés a posztoperatív mortalitásban

Malthaner et al, Cochrane Database Syst Rev., 2006• 11 randomizált vizsgálat meta-analízise (2019 beteg)• neoadjuváns KT+ műtét vs. műtét (nagyon eltérő protokollok)• reszekciós arány, R0 reszekciók aránya, lokális recidíva vonatkozásában nincsen

különbség• túlélésben kisfokú javulás, de csak 5 évtől szignifikáns• toxicitás, preoperatív mortalitás kockázata nő

neoadjuváns kemoterápia a kezeléshez kapcsolódó mortalitást növelitúlélésre gyakorolt hatása nem egyértelmű

Neoadjuváns radiokemoterápiarandomizált fázis III vizsgálatok

vizsgálatszövett

an kezelésbeteg szám pCR

köve-tés (év)

3 éves túlélés

szignifikáns javulás

Le Price planocc.5FU/cisplatin+20Gy műtét

4145

10 - 1,3

19% 14% NS

Urba

planocc. és adenocc.

5FU/cisplatin/Vinb+45Gy műtét

50 50

28 - 5,6

32% 15% P=0,07

Bosset, EORTC planocc.

cisplatin+37 Gy műtét

143 138

20 - 4,6

33% 36% NS

Walsh adenocc.5FU/cisplatin+40Gy műtét

58 55

22 - 1,5

32% 6% P=0,01

Burmeister

planocc. és adenocc

5FU/cisplatin+35Gy műtét

128 128

15% -  

medián túlélés 21 v 18 hónap NS

Neoadjuváns radiokemoterápia neoadjuváns RKT+műtét vs. műtét

Fiorica et al., Gut, 2004 • 6 vizsgálat meta-analízise (764 beteg)• downstaging, pCR signifikánsan javul• 3 éves túlélés szignifikánsan jobb • postoperatív mortalitást szignifikánsan

nő• adenocc. esetén jobb eredmények (csak

2 vizsgálatban)

Urschel et al., AJS 2003• 9 vizsgálat meta-analízise (1116 beteg) • R0 resectiok, pCR javul• 3 éves túlélés javul (konkurrens séma

esetén szignifikáns)• terápiához kapcsolt mortalitás aránya nő

Kaklamanos et al, ASO 2003• 11 vizsgálat meta-analízise (2311 beteg)• 2 éves túlélés 6,4 %-kal javul, de nem

szignifikáns• kezelés okozta mortalitás 3,4% -kal

emelkedik • adenocc. és planocc között nincsen

különbség

Greer et al, Surgery 2005• 6 vizsgálat meta-analízise• túlélés javul de nem szignifikánsan

neoadjuváns RKT után R0 resectio, pCR vonatkozásában javulás észlelhető,a túlélés javul, de a javulás mértéke kérdéses

Neoadjuváns radiokemoterápia+műtét vs. definitív radiokemoterápia

Bedenne et al, ASCO 2002• randomizált, fázis III vizsgálat, 259 beteg• 2 cilklus 5-FU/cisplatin+46 vagy 30 Gy/ 2 hét alatt, majd műtét 5-FU/CDDP+15-20Gy • 2 éves túlélésben nincsen szignifikáns különbség

Stahl et al., JCO 2005• randomizált, fázis III vizsgálat , 172 beteg• 3 ciklus 5-FU/LV/etop./cisplatin, majd cisplatin/etop. + 40 Gy, majd műtét 25 Gy• lokális kontroll szignifikánsan jobb a sebészi karon (82%-os R0 resectio)• 3 éves túlélésben nincs eltérés• a kezeléshez kapcsolódó mortalitás szignifikánsan magasabb volt a sebészi karon

• az indukciós kemoterápiára adott válasz befolyásolja a prognózist kemoterápiára nem reagálók estén 3 éves túlélés műtét nélkül 9%, műtéttel 18%

csak a neoadjuváns kezelésre nem reagálókat érdemes műteni ?

Kezelési protokoll szekvenciális vagy konkurrens

Urschel et al., AJS 2003 • 9 vizsgálat meta-analízis• eltérő kemoterápiás protokollok és sugárdózis, szekvenciális és konkurrens sémák• 3 éves túlélés javul RKT esetén (konkurrens séma esetén szignifikáns)

Wong et al., Cochrane Review 2006• metaanalízis• konkurrens RKT esetén lokális kontroll, DFS, túlélés szignifikáns javul• szekvenciális kezelés esetén túlélési előny nem igazolódott

konkurrens radiokemoterápia

Kezelési protokoll-sugárkezelés Dózis

RTOG 9207 vizsgálat (Gaspar et al, Cancer 2000) és RTOG 9405 (Minsky et al. JCO 2002)• nem operálható esetben• 5-FU/CDDP+ 50 Gy külső RT, majd 3x5 Gy HDR brachyterápia vagy 20 Gy LDR

brachyterápia 5-FU/CDDP+ 50,4 Gy vagy 64,8 Gy külső RT• túlélésben, lokális kontrollban nincs javulás• fistula képződés, mellékhatások aránya növekedett

Geh et al, Radiotherapy and Oncology 2006• 26 neoadjuváns vizsgálat meta-analízise• dózis emelésével pCR aránya növekszik

Frakcionálás

• konvencionális : 1,8-2 Gy• hypofrakcionálás: túlélésben előny nem bizonyított, 2 Gy feletti frakciók esetén több

komplikáció (Fiorica et al., Gut, 2004 )• hyperfrakcinálás: 1,2 Gy b.i.d. , túlélésben, lokális kontrollban, mellékhatásokban nincs

különbség (Urba et al JCO 2001, Lee et al., Anals of Oncology 2004)

Optimális dózis pontosan nem ismert, konvencionális frakcionálás mellett 35-45 Gy összdózis ajánlott.

Kezelési protokoll-sugárkezeléskezelési céltérfogat:

primer tumor + biztonsági zóna + nyirokrégiók

(UH, CT: 50%-os biztonság a nycs. kimutatásában, PET: 15%-ban módosít)

MV energiájú külső besugárzás

CT alapú, 3D konformális besugárzás

Kezelési protokoll: Cisplatin és 5-FU tartalmú kemoterápiás kombinációk Geh et al, Radiotherapy and Oncology 2006• meta-analízis, 26 vizsgálat 1335 beteg (tervezett dózisok, nem a valójában leadott dózisok)• cisplatin és 5-FU dózis emelése pCR előfordulási arányát javítja• mitomycin-C nem javítja az eredményeket

• cisplatin dózisának emelése fokozza a mortalitást (Urba et al., JCO 2001)

• sugár kezelés alatt 2 ciklus Cisplatin/5-FU kemoterápia esetén kezelés okozta mortalitás nő (Burmeister et al., Lancet 2005)

Kezelési protokoll- új kemoterápiás szerek

fázis I-II vizsgálatok

• indukciós paclitaxel/5-FU/CDDP majd 5-FU/CDDP+sugár (RTOG 0246 fázis II vizsgálat)• docetaxel /cisplatin /folyamatos 5- FU + sugár (fázis II vizsgálat, Pasini)

• irinotecan/cisplatin+sugárkezelés

• oxaliplatin/5-FU+sugárkezelés• oxaliplatin/ docetaxel/capecitabine+sugár fázis I/II (Barnes)

• VEGEF és EGFR inhibitorok

konkurrensen adott 80-100 mg/m2 Cisplatin 1 napon és 4-5 napon át adott 5-FU (lehetőleg folyamatosan)

Mellékhatások, szövődmények

kezelések mellékhatásairól hiányos, inkonzisztens adatok (Malthaner et al. BMC Medicine 2005, 8 neoadjuváns vizsgálat meta-analízise)

grade 3-4 akut mellékhatások száma nő neoadjuváns RKT mellett: mucositis, oesophagitis , hányinger, hányás, fertőzés , hasmenés, pneumonitis, neutropenia, kreatinin szint emelkedés

kezelés okozta mortalitást növekszik neodjuváns RKT után (Burmeister,Kakklamanos, Urschel)

• preoperatív mortalitás és postoperív mortalitást is (légzési elégtelenség, cardiovasculáris, anastomózis elégtelenség)

dózis, protokoll hatása:• magasabb sugár összdózis és frakciódózis mellett emelkedik a mellékhatások

aránya (RTOG 9405 Minsky et al. JCO 2002)

• magasabb cisplatin dózisok, mellett a mortalitás nő (Bosset et al,1994)

• gyakori dózis módosítások (legtöbb meta-analízis a vizsgálatok tervezett dózisát veszi figyelembe)

Összefoglalás• széles körben használt, standard kezelés

• legjobb pCR és R0 reszekció arány neoadjuváns radiokemoterápiával érhető el

• túlélésre gyakorolt hatás további vizsgálata szükséges

• mortalitás csökkentésére jól tolerálható protokoll használata javasolt:

35-45 Gy, 3D konformális besugárzás konkurrens cisplatin+5-FU kemoterápia

• új kemoterápiás szerek szerepének tisztázása szükséges