Országos Onkológiai Intézet - PuzzlePix · A HPV pozitív laphámrákok a szájüregből 67....

Fej-nyaki daganatok

prognosztikai patológiai

diagnosztikája

Tóth Erika, Veleczky Zsuzsa, Szentirmay Zoltán

Országos Onkológiai Intézet

67. Pathologus Kongresszus, Keszthely, 2008. október 9-11.

A múlt

• 1860 Az első polyp eltávolítása

• 1871 Az első fej-nyak pathologia könyv megjelenése (Morell

Mackenzie)

• 1887 III.Frigyes német császár esete Virchow-val és

Waldeyer-rel, ki okozta a császár vesztét?

• 1920 Broders laphámrákok grading-je, in situ carcinoma

elmélete

• 1948 Lauren V. Ackerman verrucosus ca „the bad kind of

papilloma”

• 1960 Amerikai Fej-nyak Sebészeti Társaság megalakulása

• 1960 után a sebészeti pathologia az élet pathologiája lett,

klinikai orientáltság

• 1974 Batsakis „Tumors of the Head and Neck”

daganatos betegségek multidisciplinaris megközelítése


Fej-nyaki daganatok komplexitása

Lokalizáció:

Orrüreg, paranasalis sinusok

Nasopharynx

Hypopharynx, larynx, trachea

Szájüreg, oropharynx

Nyálmirigyek

Odontogén tumorok

Fül

Paraganglion rendszer

Pajzsmirigy

Sokféle szövettípus:

Mucosa, seromucinosus mirigyek, lágyrészek, csont, porc,

neuroectodermalis szövet, haematolymphoid sejtek,

odontogén apparátus

Sok hasonlóság más szervek daganataival, de sok egyedi,

ezen régióra jellemző elváltozás.


A fej-nyaki daganatok korrekt klinikai ellátásának

alapvető feltétele a pontos patológiai staging

Prognosztikai információ

Befolyásolja a terápiát

Rákregiszterek, megbízható statisztikai adatok

Egységes patológiai feldolgozás lehetővé teszi

a különböző onkológiai csoportok

eredményességének összehasonlítását.

A patológiai staging jelentősége


Szövettani diagnosztika célja

• Daganat morfológiai jellemzése

• Tumor grading

• Szövettani prognosztikai faktorok

Hasonló szövettani megjelenés, eltérő biológiai viselkedés

Biológiai markerek kutatása


2005 WHO

klasszifikáció

Squamosus

intraepithelialis

neoplasia (SIN)

Ljubljana klasszifikáció

Squamosus

intraepithelialis lézió

(SIL)

Laphámsejt

hyperplasia

Egyszerű laphámsejt

hyperplasia

Enyhe dysplasia SIN 1 Basalis/ parabasalis

hyperplasia

Közepes dysplasia SIN 2 Atípusos hyperplasia

Súlyos dysplasia SIN 3 Atípusos hyperplasia

In situ carcinoma SIN 3 In situ carcinoma

Rákmegelőző állapotok, dysplasiák


Elszarusodó dysplasiák

Elszarusodó dysplasiák

Dysplasia architecturalis

kritériumai:

•Hám szabálytalan rétegződés

•Basalis sejtek polaritása

felbomlik

•Csepp alakú hámpapillák

•Mitotikus aktivitás↑

•Felszínesen is mitózisok

•Éretlen keratinocyták

egyesével, elszórtan

•Keratin gyöngy a suprapapilláris

lemez magasságában

1) Lokalizáció

2) Diagnózis

3) Sebészi szélek

4) Tumor átmérő, vastagság

5) Differenciáltság, szövettani grade

6) Invázió mintázata

7) Vascularis invázió jelenléte

8) Lágyrészek, idegek, csontok, porc infiltrációja

9) Nyirokcsomó metastasis, extranodalis terjedés

10) Eredményes intraopratív szövettani diagnosztika

11) Multifokális megjelenés

12) pTNM

13) Távoli metasztázis

A szövettani prognosztikai paraméterek


Lokalizáció

Lokalizáció önmagában is prognosztikai értékű

Gége tumorok általában jobb prognózisúak.

•Glottis, supraglottis, subglottis- eltérő nyirokérellátás

Glottis tájon submucosalisan kevés nyirokér,

mikroinvazív daganatok nem adnak nyirokcsomó áttétet

Supraglotticus, subglotticus mikroinvazív daganat

20%-ban metastasis


Lokalizáció Pontos anatómiai struktúra

Supraglottis Suprahyoid epiglottis

Infrahyoid epiglottis

Aryepiglotticus redő

Arytenoid porc

Álhangszalag

Glottis Valódi hangszalag

Comissura anterior

Comissura posterior

Subglottis Minden, ami 1cm-nél

nagyobb távolságra van a

valódi hangszalagtól

Sinus pyriformis tumor a pharynx-hoz tartozik.


Rezekciós szél pontos vizsgálatának alapvető

feltételei:

Sebész: A preparátum pontos jelölése, orientálása

Patológus: Makroszkópos leírás, indítás

Sebészi szélek festése

Anatómiai struktúrák pontos megnevezése

Orientációnak megfelelő kimetszések

Sebészi szél

Sebészi szél

Gége indítás

Porc infiltráltságánál fontosabb a comissura anterior

és posterior infiltráltsága

Sebészi szél

Nyálkahártyai és mély rezekciós szél

Royal College ajánlása:

külön - külön mucosalis és mély rezekciós szél:

•nagyobb mint 5 mm: szabad

•1-5 mm között: közeli

•kisebb mint 1 mm: érintett

Sebész szempontjából mély rezekciós szél a problematikusabb

Az infiltrált rezekciós szél, a pT és pN stádium között

kifejezett összefüggés mutatható ki

Woolgar JA, Triantafyllou A: A histopathological appraisal of surgical margins

in oral and oropharyngeal cancer resection specimens.

Oral Oncology 2005 41: 1034-1043


Diagnózis

Laphámcarcinoma morfológiai típusai

Konvencionális, elszarusodó, el nem szarusodó

Papilláris

Verrucosus

Orsósejtes

Basaloid

Differenciálatlan (lymphoepithelioma-szerű, nasopharyngealis)

Angiomatosus (adenoid, acantholyticus, angiosarcoma-szerű)


Papilláris laphámcarcinoma

Invazívnak kell tekinteni definitív stroma invázió hiányában is!

Azonos T stádium esetén jobb a prognózisa, mint a konvencionálisnak.


Verrucosus carcinoma

Lokálisan destruktív, de nem metasztatizál. Biopsziából

diagnosztizálni csak akkor lehet, ha a hám-kötőszövet határ jól

látszik. Etiológia: dohányzás, HPV. Terápia: sebészi, sugár.

Kevert verrucosus és konvencionális laphámrák!!!

Proliferatív verrucosus leukoplakia:

Szájüregi leukoplakia ritka, agresszív formája.Rákmegelőző állapot.

A hám felszínesen marad, a hámpapillák nem terjednek mélyebbre a környező

hámnál.


Basaloid laphámcarcinoma

• Agresszív, magas malignitású tumor

• Gyakran multifokális, mélyen infiltrál, korán metastatisal

• Lehet konvencionális laphámrák komponense

• Gyakran HPV asszociált

• Radikális sebészi eltávolítás, radikális nyaki

blokkdisszekció, kiegészítő radio-kemoterápia

• Magas mortalitási arány


Basaloid laphámcarcinoma és adenoid cysticus carcinoma

Differenciál diagnosztikája

p63

BSCC ACC

Nasopharyngealis carcinoma

Előfordulás 25% <15% >60%

Életkor,

nem

Ffi>Nő 60é fölött Ffi>Nő 60é fölött Ffi>Nő

bimodális

20é és 60é fölött

Szövettani

jellemzők

Keratinizáció

Konvencionális

laphámca-hoz

hasonló

Desmoplasticus

reakció

Fokális keratinizáció

lehet

Transitionalis ca-hoz

hasonló növekedés

Desmoplasticus

reakció nem jellemző

Keratinizáció

nincs

Szinciciális növ.

Desmoplasticus

reakció nincs

Prominens

nucleolus, sok mit

IHC CK+ CK+ CK+, LCA-,

Desmin-

EBV

pozitivitás

ritka gyakori gyakori

Kezelés Nem sugárérzékeny Kevéssé

sugárérzékeny

Sugárérzékeny

Túlélés (5

éves)

10-20% 35-50% 60%

Elszarusodó El nem szarusodó Differenciálatlan


Nyirokcsomó metasztázis

Primer tu

AE1-AE3

AE1-AE3


•Tumor átmérő a TNM osztályozás alapja a szájüregben

• Makroszkópos méret mikroszkópos

reprodukálhatósága!!

•Tumor vastagság ≠ infiltráció mélysége

• Az infiltráció mélységét a tumor széli normál

hámhoz viszonyítva kell megadni.

Tumor átmérő, vastagság, infiltráció mélysége


Tumor vastagság, infiltráció mélysége

Microinvasiv, superficialis vagy korai invasiv

laphámcarcinoma

• A lamina propria felszínes részét infiltráló tumor

• Szubjektív, nincs egységes definíció

– Közvetlenül a basalis membrán alatt;

– 1-2mm-re a basalis membrántól;

– 0,5mm-nél kisebb a stroma invázió mélysége;

• Ha vascularis invázió jelen van már nem microinvasiv

• 2 típus:

– Dysplasticus felszíni hám, CIS alatt

– Nincs dysplasia felette, basalis rétegből indul ki

• Invazív fészek: cytológiai atípia, mitoticus alak,

dyskeratosis, szabálytalan fészek, desmoplasticus

stroma reakció, oedema

• Biológiai viselkedése egyezik az invazív carcinomáéval


Microinvasiv, superficialis vagy korai invasiv

laphámcarcinoma

Differenciáltság, szöveti grade

•Korlátozott értékű

•Invazív fronton prognosztikai

paraméter

•Jelzi a terápiás érzékenységet

(rosszul differenciált daganat

sugárérzékenyebb)


Invázió mintázata

Expanzív Infiltratív Kevert

infiltratív agresszívebb viselkedést jelez

Perineurális és vascularis invázió jelentősen

nagyobb arányban mutatható ki

immunhisztokémiai vizsgálattal.

Vasculáris invázió

CD31


Perineurális invázió jelentősen nagyobb arányban

mutatható ki immunhisztokémiai vizsgálattal.

Lágyrészek, idegek, csontok, porc infiltrációja

S100AE1-AE3



Lágyrészek, idegek, csontok, porc infiltrációja

Intraoperatív vizsgálat

eredményességének feltételei

•Megfelelő kommunikáció a sebész és

a pathologus munkacsoport között

•Indikáció pontos meghatározása

•Megfelelő mintavétel (sebész és pathologus)

•Helyes interpretáció

•Technikai felkészültség

Fagyasztásos vizsgálatot végző patológus

legyen jártas a szakmában,

hozzáállásában konzervatív és

megfelelő ítélőképességgel rendelkezzen.

(Dr Lauren Ackerman)


Intraoperatív vizsgálat indikációi

Sebészi szélek megítélése (esetek 90%-a)

Sebészi specimen vagy kis biopszia (max 2cm-es)

legkisebb sebészi szél meghatározása vagy

teljes felület tumormentességének vizsgálata (shave)

Mintavétel eredményességének igazolása

csak az anyag kis részét szabad fagyasztani

Előző mintavételek sikertelenek

Közvetlen terápiás következmény várható

Nyirokcsomó áttét igazolása

Pajzsmirigy elváltozások:

papilláris, medulláris, anaplasticus ca diagnózisának

megerősítése

nem alkalmas follicularis neoplasia diff.dg-ra


Intraoperatív vizsgálat kontraindikációi

Kíváncsiság

Hozzátartozó felvilágosítása

Anyagi haszon

Preoperatív vizsgálat eredményének igazolása

Magas mésztartalmú, vagy zsíros minta

Kisméretű minta

Előre láthatóan diagnosztikus problémát okozó elváltozások


Nyirokcsomó status

•metastasis jelenléte

•nycs régiók megadása

adott régióban metastaticus/ vizsgált

összes nycs

•tokinfiltráció, tokáttörés jelenléte

(sugárterápia)


Multifokalitás

„Field cancerisatio”

Alkoholista és dohányos betegekben kiterjedt

nyálkahártya dysplasiák

Gyakori második tumor

Mindig nyilatkozni kell a tumortól

távoli nyálkahártya állapotáról!

Részletes indítás!


Fej-nyaki daganatok etiológiája

Dohányzás

Alkohol

HPV


Fej-nyaki tumorok több lépcsős carcinogenesis

10

283

0.0950.0910.108

0.016

2977

0.0770.076

0.0190.052

272a

0.0560.056

57

0.034

0.097

71

90

0.1520.160

0.109

0.0310.0670.007

6172

0.1230.124

0.024

0.070

83

89

0.1540.149

8486

87

0.0860.0840.102

0.021

0.014

0.056

0.0190.008

0.0070.035

1845

0.1090.107

59

0.044

0.159

39

700.1140.11268

0.0220.088

0.0140.033

26

690.1060.10451

82 0.0910.0930.0550.070

3053

0.0980.100

5666

0.0880.089

0.0360.0430.0280.0580.0280.0110.0190.010

11

6

0.0960.095

130.0320.031

74

0.0530.0860.103

0.016

0.0470.035

40 7

0.0950.091

91

0.070

0.157

0.014

0.080

0.0470.028

54

0.010

0.200

32

42

0.1250.120

0.005

0.084

16

31 35

0.1500.1520.154

0.003

33 58

0.0970.095

67

0.048

0.142

52

0.006

0.149

0.0210.033

34

0.080

-0.008

73

0.0240.101

0.013

0.091

0.0050.009

75

760.0430.043 93

0.1570.197 80

92

96

0.1730.171

0.1940.0270.0050.005

0.0050.0040.080

0.2

IV.

64

A11

A9

A1I.

43

A8

4455

A10

A6

A2

A4

62

III.A3

A5

A7

II. Human mucosa

típusú HPV-k

Low risk

High risk

High risk

I, II, III, IV-nem ismert az onkogenitása

Intermedier risk

Recurralo

laryngealis

papilloma

Recurralo juvenilis laryngealis papillomatosis HPV 6-11

HPV (episomalis)

latens fertőzés

a nyh. bazális

sejtjeiben

HPV (linearizált)

transzformáló

fázis, a HPV beépül

a genomba

E1–E2: inaktív

E6–E7 fokozott

expressio

p53 és Rb gén

inaktiváció

Malignus

transzformáció

Nincs citológiai

elváltozás

A HPV fertőzés fejlődésmenete

Proliferatív fázis

Halmozódó génmutációk,

Fokozott sejtproliferáció,

Nincs L1 és L2 fehérje

HPV hatása a p53 szignálútra

HPV16

E6

E7

E6 p53-hoz kötődik

P53 degradációp53

E6

E2F-transzkripciós faktor

Transzkripciós faktorok aktiválódása

Progresszió G1 fázisba


E7 kötődik a pRb és p21-hez

pRbpRb

P

cDK4,6 cyclinD1

p21

A HPV pozitív laphámrákok a

szájüregből


tonsilla

Oropharynx tumorok 40-60%-a HPV asszociált

HPV16 a leggyakoribb

Általában rosszabbul differenciáltak

Jobb kemo- és sugárterápiás érzékenység

Hosszabb túlélés

szájfenék

Fej-nyaki daganatok genetikája

Laphám carcinoma HPV-vel, vagy anélkül

kémiai carcinogen hatás:

nagy kromoszóma régiókat érintő allélvesztés:

3p, 5q ,18q

9p21- p16 tumor szupresszor gén

metiláció p16

mutáció 17p- p53

amplifikáció: 11q13- cyclinD1

EGFR amplifikáció

7 chr polisomia

HPV fertőzés

a fenti genetikai eltérések nem jellemzők

p16 fehérje expresszió↑


Molekuláris markerek alkalmazása

• Daganat kialakulás kockázatának meghatározása

• Daganat kimutatása korai stádiumban

• Gyógyszerérzékenység, toxicitás előrejelzése

• Megbízhatóbb staging, távoli áttét kockázatának

meghatározása

• Minimális reziduális betegség vizsgálatával terápiás

válasz monitorozása

• Rezekciós szél vizsgálata


Molekuláris módszerek a diagnosztikában

Rodrigo JP at al: New molecular diagnostic methods

in head and neck cancer. 2005 Head Neck Nov 27: 995-1003

Molekuláris marker típusa Marker Alkalmazás

DNS-alapú

Onkogén és tumor

szupresszor gén mutáció

P53 mutációk Kimutatása nyálban

Sebészi szél analízis

Microsatellita eltérések LOH 3p, 9p, 17p, 18q Kimutatása nyálban


Promoter metiláció p16 metiláció Kimutatása nyálban


RNS-alapú

Gének megkülönböztető

expressziója

Cytokeratinok expressziója Nycs metasztázis

Tumor disszemináció

PVA (pemphigus vulgaris

antigén) expresszió

Nycs metasztázis

Tumor disszemináció

Fehérje alapú

Daganat specifikus fehérjék Telomeráz aktivitás Kimutatása nyálban

MMP-9 aktivitás (mátrix

metalloproteináz-9)

Kimutatása nyálban

EIF4E Sebészi szél analízis

A jövőA patológiai diagnosztikának egyre inkább a célzott terápiák

kiszolgálására kell felkészülnie.

A daganatok kialakulásához szükséges lépések, amelyek

a molekuláris terápiák potenciális célpontjai lehetnek :

1.Autonom proliferációs szignál mechanizmusok kialakulása

proto-onkogén-onkogén (EGFR, NF-kB, STATs)

2.Növekedést gátló jelek gátlása

tumor szupresszor gének (p53, p21, p16)

3.Programozott sejthalál elkerülése

extracelluláris gátlók (TNF, NFkB, DR6)

intracelluláris gátlók (p53)

4.Immortalisatio

telomeráz aktivitás

5.Angiogenesis

VEGF

6.Környezeti infiltráció és metasztázis képzés

MMP

A jövő

A patológiai diagnosztikának egyre inkább a célzott terápiák

kiszolgálására kell felkészülnie,

de a diagnosztikus folyamat első lépése továbbra is

a részletes hisztopatológiai lelet.

•Nyelv bal o.: Invazív elszarusodó laphámca

•Közepesen differenciált tumor

•Legnagyobb átmérő: 2,5cm

•Legnagyobb vastagság: 1,5cm

•Infiltráció mélysége: 1cm

•Infiltráció mintázata: infiltratív

•A daganat a felszínes nyelvizomzatba terjed

•Sebészi szélek:

Lateralis mucosalis:

nyelvgyök felé-0,8cm

nyelvcsúcs felé-2 cm

középvonal felé-0,5cm

Mély: 0,5cm

•Vascularis, perineuralis infiltráció nincs

•Nyirokcsomó nem került eltávolításra

•pT2pNX

Országos Onkológiai Intézet - PuzzlePix · A HPV pozitív laphámrákok a szájüregből 67....

Documents

Transcript of Országos Onkológiai Intézet - PuzzlePix · A HPV pozitív laphámrákok a szájüregből 67....