X -X - MEHANIZAM MEHANIZAM DETERMINACIJE POLADETERMINACIJE POLA

PolnostPolnost-diferencijacija -diferencijacija jedinki na jedinke jedinki na jedinke mumuškog i ženskog polaškog i ženskog pola Diferencijacija polaDiferencijacija pola HermafroditizamHermafroditizam JednodomostJednodomost PartenogenezaPartenogeneza

Determinacija polaDeterminacija pola::

1.1. Progamni tipProgamni tip ( (RotatoriaRotatoria))2.2. Epigamni tipEpigamni tip ( (Bonellia viridis, Crepidula, EquisetumBonellia viridis, Crepidula, Equisetum))

3.3. Singamni tipSingamni tip ( (ProtentorProtentor ♂-XO, ♂-XO, ♀♀- XX- XX DrosophilaDrosophila ♂-XY,♂-XY, ♀♀- XX- XX AbraxsasAbraxsas ♂-XX,♂-XX, ♀♀- XY- XY))

Barovo telo-polni Barovo telo-polni hromatinhromatin MadaMada ženke sisara imaju dva X hrom., a mužjaci samo ženke sisara imaju dva X hrom., a mužjaci samo

jedanjedan ne postoji razlika u ekspresiji gena vezanih za X ne postoji razlika u ekspresiji gena vezanih za X hromozomhromozom--dozdoznana kompenzacija genakompenzacija gena..

Mery Lyon (1961, 1963)-postavilaMery Lyon (1961, 1963)-postavila hipotezu o hipotezu o dozdoznojnoj kompenzacijikompenzaciji genagena..

Barr i Bertram (1949)-Barovo teloBarr i Bertram (1949)-Barovo telo

Barovo telo se jasno vidi i u interfaznim jedrima Barovo telo se jasno vidi i u interfaznim jedrima telesnih ćelija ženatelesnih ćelija žena

Zaključci hipoteze Zaključci hipoteze Mary LyonMary Lyon1. 1. U telesnim ćelijama sisara uvek je aktivan U telesnim ćelijama sisara uvek je aktivan

samo jedan X hromozom.samo jedan X hromozom.

2. 2. Neaktivni X hromozom potiče bilo od oca bilo Neaktivni X hromozom potiče bilo od oca bilo od majke u različitim ćelijama istog od majke u različitim ćelijama istog organizma.organizma.

3. 3. Inaktivacija X hrom. nastaje u ranom Inaktivacija X hrom. nastaje u ranom embrionalnom razviću i sve ćelije koje vode embrionalnom razviću i sve ćelije koje vode poreklo od te ćelije imaju isti aktivan ili poreklo od te ćelije imaju isti aktivan ili neaktivan X hromozom. neaktivan X hromozom.

Mikroskopski preparati Mikroskopski preparati interfaze interfaze telesnih ćelija telesnih ćelija ljudiljudi

Drugi zaključak Drugi zaključak hipoteze hipoteze -- X XAAXXaa

Sindromi koji idu u Sindromi koji idu u prilog hipoteziprilog hipotezi::

Tarner-ov Sy- Tarner-ov Sy- 45, XO45, XO ( (nemanema Barovo telo) Barovo telo)

Klinefelter-ov Sy – Klinefelter-ov Sy – 47, XXY47, XXY (ima (ima jednojedno Barovo telo) Barovo telo)

Normalan muškarac – Normalan muškarac – 46, XY46, XY ( (nemanema Barovo telo) Barovo telo)

Hiper X sindrom Hiper X sindrom 47,XXX47,XXX (ima (ima dvadva Barova tela)Barova tela)

Normalna žena Normalna žena 46,XX46,XX (ima (ima jednojedno))

Nedostaci hipotezeNedostaci hipoteze

Ukoliko se inaktiviše ceo X hrom. ne Ukoliko se inaktiviše ceo X hrom. ne treba da postoji razlika između treba da postoji razlika između normalne žene i žene sa Tarner-ovim normalne žene i žene sa Tarner-ovim Sy.Sy.

G6PDH se kod konja i magarca G6PDH se kod konja i magarca razlikuju po razlikuju po mm..tt.., kod hibridnih ženki , kod hibridnih ženki (mula) uvek (mula) uvek je jedan od enzimaje jedan od enzima zastupljen zastupljen u većoju većoj količini. količini.

Mary Lyon je 1971. Mary Lyon je 1971. dopunila hipotezudopunila hipotezu

Na inaktivnom X Na inaktivnom X hromozomu postoji aktivan hromozomu postoji aktivan

regionregion

Mehanizam Mehanizam inaktivacije X inaktivacije X hromozomahromozoma Regulisan je Regulisan je inaktivacionim centrominaktivacionim centrom na X na X

hrom. –XIST genhrom. –XIST gen

XIST gen se transkribuje na XISTXIST gen se transkribuje na XIST-- RNK RNK

XIST RNK se nagomilava duž X hromozoma i XIST RNK se nagomilava duž X hromozoma i blokira ga. Ne prenosi se na drugi X u blokira ga. Ne prenosi se na drugi X u nukleusu.nukleusu.

IskljuIsključivanje XIST lokusa čivanje XIST lokusa na aktivnom X na aktivnom X hromhrom. se obavlja. se obavlja metilacijom XIST regulatorne metilacijom XIST regulatorne sekvence-metilacija DNK blokira ekspresiju sekvence-metilacija DNK blokira ekspresiju XIST genskog lokusa. XIST genskog lokusa.

LajonizacijaLajonizacija

Pojava da se inaktiviPojava da se inaktiviše normalan X še normalan X

hromozom, a X koji nosi mutaciju je hromozom, a X koji nosi mutaciju je aktivan.aktivan.

Pr. ispoljavanje hemofilije kod Pr. ispoljavanje hemofilije kod heterozigotnih žena heterozigotnih žena (X.X)(X.X)

XX-zdrava žena; X.X- prenosilac; X.X.-XX-zdrava žena; X.X- prenosilac; X.X.-bolesna ženabolesna žena

Polnost kod Polnost kod čovekačoveka::

1. 1. Genetički polGenetički pol (hromozomska (hromozomska konstitucija zigota)konstitucija zigota)

2. 2. Gonadalni polGonadalni pol (određen je (određen je prisustvom gonada)prisustvom gonada)

3. 3. Fenotipski polFenotipski pol (spoljašnja (spoljašnja manifestacija pola)manifestacija pola)

Polni hromozomi-Polni hromozomi- X i YX i Y

U mejozi se X i Y hromozomi ponaU mejozi se X i Y hromozomi ponašaju kao šaju kao homologi autozomi, u profazi homologi autozomi, u profazi sinapsirajusinapsiraju, a u , a u anafazi se anafazi se razdvajaju.razdvajaju.

Na terminalnim delovima X i Y hromozoma Na terminalnim delovima X i Y hromozoma postoje mali regioni koji upravo sinapsiraju, a postoje mali regioni koji upravo sinapsiraju, a među njima se dešava i krosing-over, nazivaju se među njima se dešava i krosing-over, nazivaju se pseudoautozomalni regioni.pseudoautozomalni regioni.

Pseudoautozomalni regioniPseudoautozomalni regioni su dobili naziv po su dobili naziv po genima lociranim u ovim regionima, a genima lociranim u ovim regionima, a nasleđivanje koje determinišu je nasleđivanje koje determinišu je slično slično autozomalnim genimaautozomalnim genima..

Y hromozom-određuje Y hromozom-određuje polpol

95% gena95% gena na Y hromozomu na Y hromozomu se nalazi u se nalazi u pseudoautozomalnim pseudoautozomalnim regionima. regionima.

Muškarci imaju Muškarci imaju dve kopije dve kopije gena pseudoautozomalnih gena pseudoautozomalnih regionaregiona 1 na Y hrom. i 1 u 1 na Y hrom. i 1 u X hrom.X hrom.

Na Y hrom se nalaziNa Y hrom se nalazi 7878 genagena koji determinišu koji determinišu produkciju proteinaprodukciju proteina neophodnihneophodnih za sve telesne za sve telesne ćelije,ćelije, a drugi a drugi determinišu determinišu proteine koji ostvaruju proteine koji ostvaruju funkcije samo u testisima. funkcije samo u testisima.

Na p kraku Y u Na p kraku Y u regionu 11.3 nalazi regionu 11.3 nalazi se se SRY genSRY gen (sex- (sex-determining region determining region Y)-Y)-učestvuje u učestvuje u diferencijaciji testisadiferencijaciji testisa

DokazDokaz::1.1. Osobe sa reverzijom pola Osobe sa reverzijom pola

XX-muškarciXX-muškarci koji koji imajuimaju testisetestise

2. 2. XY- ženeXY- žene koje koje nemaju nemaju testisetestise

SRY gen (sex region on Y)

ODLUČUJUĆI ZA DIFERENCIJACIJU TESTISA- 35.000 bp na Yp,

- kodira polipeptid od 223 ak TRANSKRIPCIONI FAKTOR TDF- (faktor diferencijacije testisa)

Geni na Y hromozomuGeni na Y hromozomu::

Gen za spermatogenezuGen za spermatogenezu Gen za H-Yc antigen Gen za H-Yc antigen Gen za rastGen za rast Gen za rast zubaGen za rast zuba Gen za maskulinizacijuGen za maskulinizaciju

HY-antigenHY-antigen-- ima ulogu ima ulogu u diferencijaciji testisau diferencijaciji testisa

To je To je familija proteina specifičnih za polfamilija proteina specifičnih za pol::

1.1. H-YtH-Yt otkriven transplantacijomotkriven transplantacijom2.2. H-YcH-Yc otriven pomoću citotoksičnih T limfocita i otriven pomoću citotoksičnih T limfocita i

smešten je na smešten je na q kraku Y hromq kraku Y hrom..3.3. H-Ys H-Ys određuje se serološki i označava se kao određuje se serološki i označava se kao

Sxs (za pol specifičanSxs (za pol specifičan antigen antigen) – ) – **na na hromozomu br 6hromozomu br 6 kod oba pola, ali kod oba pola, ali ** ima 1000 ima 1000 puta veću ekspresiju kod muškaracaputa veću ekspresiju kod muškaraca,, što je što je * * regulisano SRY genomregulisano SRY genom,, * * kontrolikontroliše rast plodaše rast ploda..

X hromozomX hromozom

Najznačajniji regioni koji imaju ulogu u Najznačajniji regioni koji imaju ulogu u diferencijaciji ovarijuma sudiferencijaciji ovarijuma su Xq13 i Xq21Xq13 i Xq21--DSSDSS (odgovoran za diferencijaciju pola)(odgovoran za diferencijaciju pola)..

dvostruka doza na aktivnom X suprimira

dejstvo SRY• kodira jedarni receptor za hormone

DSS+SRY DSS 2DSS+SRY TESTIS OVARIJUM

Autozomni hromozomi takođe Autozomni hromozomi takođe imaju ulogu u diferencijaciji imaju ulogu u diferencijaciji polapola::

WT1 gen-hromozom 11p13WT1 gen-hromozom 11p13 (odgovoran je za (odgovoran je za nastanak Wilmsovog tumora, a nastanak Wilmsovog tumora, a za vreme za vreme embriogeneze ekspresiju postiže u genitalnom embriogeneze ekspresiju postiže u genitalnom naboru i na stadijumu fetusa u gonadama oba naboru i na stadijumu fetusa u gonadama oba pola)pola)

SF1 na hrom. br 9q33SF1 na hrom. br 9q33 (reguliše produkciju (reguliše produkciju polnih polnih hormonahormona))

SOX9 lociran je na 17q24-25SOX9 lociran je na 17q24-25 (učestvuje u (učestvuje u diferencijaciji testisadiferencijaciji testisa, otkriveno je 14 SOX gena), otkriveno je 14 SOX gena)

Reverzija polaReverzija pola

XX- fenotip muškiXX- fenotip muški

Učestalost 1 Učestalost 1 :: 20 000 20 000 ♂♂ novorođenčadinovorođenčadi

Niže su visine, imaju testiseNiže su visine, imaju testise

Uzrok može da bude translokacija između X i YUzrok može da bude translokacija između X i Y Na kratkom kraku XNa kratkom kraku X koji je nasleđen od ocakoji je nasleđen od oca prisutna je sekvencaprisutna je sekvenca YY

hrom.hrom. koja sadrži SRY genkoja sadrži SRY gen (preko 80%)što je(preko 80%)što je posledica nepravilnog posledica nepravilnog k.o. između X i Y.k.o. između X i Y.

Kod 15-20% nije utvrđena sekvenca SRY, a smatra se da jeKod 15-20% nije utvrđena sekvenca SRY, a smatra se da je posledica posledica mutacije na autozomnom hromozomu.mutacije na autozomnom hromozomu.

Normalno se Normalno se k.o. k.o. dedešava medju šava medju pseudoautozomalnipseudoautozomalnim regionima X i Y m regionima X i Y hromhrom..

Nepravilnim k. o. SRY Nepravilnim k. o. SRY gen predje na X gen predje na X hromozomhromozom

45,XO-muškarci45,XO-muškarci

Mali broj osoba do danas ima ovu reverzijuMali broj osoba do danas ima ovu reverziju

Može nastati kao posledicaMože nastati kao posledica mozaicizmamozaicizma (u (u jednom slučaju je dokazano)jednom slučaju je dokazano)

Kod ostalih je detektovanaKod ostalih je detektovana sekvenca Y sekvenca Y hromozoma na autozomu, a nikada na Xhromozoma na autozomu, a nikada na X. . Posledica je translokacije između Y i kratkih Posledica je translokacije između Y i kratkih sekvenci autozoma. sekvenci autozoma.

Ako je translokacijom obuhvaćen akrocentrik Ako je translokacijom obuhvaćen akrocentrik i samo SRY gen nema spermatogeneze.i samo SRY gen nema spermatogeneze.

Ako je translokacijom obuhvaćen Ako je translokacijom obuhvaćen neakrocentrik fenotip zavisi od neakrocentrik fenotip zavisi od

autozomaautozoma (pr hrom. 5). (pr hrom. 5).

XY- ŽENE

Razlozi nastanka ove reverzije su:1. delecija ili tačkasta mutacija SRY gena2. duplikacija DSS gena3. delecija SOX9

GONADE su ovarijumi POLNI ODVODI su ženski FENOTIP je ženski, (amenoreja, sterilne)

ČČISTA GONADNA DISGENEZAISTA GONADNA DISGENEZA nema telesne odlike Tarnera

HermafroditizamHermafroditizam((dvopolnost kod ljudidvopolnost kod ljudi))

1. 1. Pravi hermafroditizamPravi hermafroditizam2. 2. PseudoPseudo hermafroditizamhermafroditizam

PRAVI HERMAFRODITIZAM

- GONADE: ovarijum + testis (ovo-testis)

- POLNI ODVODI: mešoviti (materica ?)

- SPOLJ. POLNI ORGANI: ambivalentni (neodredjeni)

- odgajaju se u MUŠKOM POLU

- HROMOZOMSKA KONSTITUCIJA:XX (60%) , XX/XY, XY

PseudohermafroditizaPseudohermafroditizamm

Genetički pol odgovara Genetički pol odgovara gonadalnom, ali ne odgovara gonadalnom, ali ne odgovara fenotipskom polu.fenotipskom polu.

Muški – 46, XY- gonade su testisiMuški – 46, XY- gonade su testisi Ženski- 46,XX-gonade su Ženski- 46,XX-gonade su

ovarijumiovarijumi

MUŠKI PSEUDOHERMAFRODITIZAMTESTIKULARNA FEMINIZACIJATESTIKULARNA FEMINIZACIJA

- 46, XY - GONADE: testisi - POLNI ODVODI: odsutni - FENOTIP: ženski

MUTACIJA GENA ZA RECEPTOR ZA TESTOSTERON (Xq)

- amenoreja, sterilnost - nema Barovo telo

ŽENSKI PSEUDOHERMAFRODITIZAM KONGENITALNA ADRENALNA HIPERPLAZIJAKONGENITALNA ADRENALNA HIPERPLAZIJA

(adreno-genitalni sindrom) - HROMOZOMSKA KONSTITUCIJA: XX - GONADE: ovarijumi - POLNI ODVODI: ženski - FENOTIP: nediferenciran polni organ, maskulinizovano telo

Iz uvećane kore nadbubrežne žlezde luče se muški polni hormoni- Genska mutacija 21-OH ili CYP21 na hrom. 6 (nedostatak enzima 21-

hydroxylase)

Nedostatak kortizola i aldosterona