Transplant Curs 14 Nou
-
Upload
balinaiuliana -
Category
Documents
-
view
228 -
download
0
Transcript of Transplant Curs 14 Nou
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
1/53
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
2/53
Autogref: donator = acceptor
Tipuri de gref
Izogref(singref): donatorul i
acceptorul sunt HLA identici
Xenogref: gref de la o alt specie
Allogref: gref de la aceeai
specie, HLA neidentic
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
3/53
Cornee
esuturi privilegiate
Os, cartilaj, tendon
esuturi obinute prin ingineriegenetic
Embrion
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
4/53
Donator viumduv osoas, lobpulmonar, rinichi
Surse de gref
Donator cadavrutineri sntoi
aflai n moarte clinic
Xenogref
Grefe obinute prin inginerie tisular
! Cold-ischaemic time
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
5/53
Compatibilitate ABO i HLA
Testarea donatorului
Screening pentru infecii: HIV,
VHC, VHB, citomegalovirus, VEB,T. gondi, sifilis
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
6/53
Compatibilitate ABO i HLA
Testarea acceptorului
Screening pentru infecii:
citomegalovirus, VEB, T. gondi,sifilis, tuberculoz (infecii latentece se pot reactiva sub tratamentul
imunosupresor posttransplant)
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
7/53
Risc crescut de TBC: IDR pozitiv i
provenien din zon endemic/zoncu chimiorezisten/leziuni peradiografia pulmonar
Chimioprofilaxie cu izoniazid 2luni postransplant
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
8/53
Testarea acceptoruluiserologiepentru virus varicelozoosterian
Dac este seronegativ: vaccinare
pretransplant i urmrire rspunsn anticorpi
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
9/53
Absolut pentru sistemul ABO
Compatibilitatea
Relativ pentru sistemul HLA (se
admit 2 nepotriviri) pentrutransplantul de organe solide
Absolut pentru sistemul HLApentru transplantul medular
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
10/53
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
11/53
Limfocitele acceptorului idonorului sunt incubate cu seruriantiHLA poli- i monovalente i surs
de complement
Testul de limfocitotoxicitate
Distrugerea limfocitelor seevideniaz prin tripan-eozin
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
12/53
Identific prezena de anticorpi antiHLAale donatorului n sngele acceptorului
Reacia de cross-matching
Contact limfocite donor cu serulacceptorului
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
13/53
Legarea anticorpilor de limfocite poate fivizualizat:
% de celule distruse(reacia decitoxicitate dac se adaug o surs decomplement; coloraie tripan-eozin)
% de celule marcate fluorescent(flowcitometrie; anticorpi
antigamaglobulin uman marcaifluorescent); avantajul separrii LT i LB
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
14/53
Identific incompatibilitatea donator/acceptor
pentru antigenele HLA minore
Reacia mixt limfocitar
Contact limfocitele donorului iradiate n
prealabil (pstreaz doar capacitate antigenic)cu limfocitele acceptorului
Limfocitele acceptorului vor prolifera prin
stimulare allogenTolerana este invers proporional cu nr. delimfoblaste (admis < 5% pentru transplantul
medular)
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
15/53
Rejetul hiperacut
Evenimente posttransplant
Rejetul acut
Rejetul cronic
Infeciile/neoplaziile la pacientultransplantat
Prezente n toate cazurile cu excepia autogrefei
i singrefei
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
16/53
n primele ore/zile posttransplant odat cu
revascularizarea grefei
Rejetul hiperacut
Mediat prin reacie de hipersensibilitate de tip
II prin anticorpi antiABO/anti HLA ale grefeipreexisteni n serul acceptorului
Nu exist tratament; necesit retransplant
Profilaxie: compatibilitate ABO absolut/reaciade cross-matching
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
17/53
La 30 zile300 zile posttransplant
Rejetul acut
n 25% cazuri este asimptomatic i trebuiedetectat prin biopsie repetat
Marker histologic: infiltrarea grefei cu LTCperivascular, apoptoza i necroz celulelorgrefei
Apare prin reacie de hipersensibilitate de tipIV mediat de LTC ndreptate mpotriva HLA
ale donorului
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
18/53
Puls-terapie cu metilprednisolon 1 g/zi 5 zile
urmat de dublarea dozelor de cortizonpreexistente cteva luni apoi scderea lenta dozelor
Rejetul acuttratament
Ser antitimocitar, ser antilimfocitar (risc deinducie boala serului)
Anticorpi anti lan alfa al receptorului IL2:basiliximab i daclizumab
CTLA4 Ig
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
19/53
Prezent n 100% cazuri, lent instalat
Rejetul cronic
ncetinit dar nu oprit de tratamentul
imunosupresor
Clinic: pierderea progresiv a funcieiorganului transplantat
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
20/53
Rejetul cronic
Histologic: leziuni caracteristice organului
transplantatBroniolit obliterant
Ateroscleroz accelerat aarterelor coronare
Dispariia ductelor biliare
Fibroz glomerular progresiv
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
21/53
Rejetul cronicfactori favorizani
Incompatibilitatea HLA cu rspunsulimun celular i umoral
Infecia cu CMV prin stimularea expresiei
moleculelor HLA ale donorului/inhibareaefectului ciclisporinei/eliberarea de citokine
Numrul de episoade de rejet acut nantecedente
Ischemia organului transplantat
(cold-ischaemic time)
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
22/53
Rejetul cronictratament
Intensificarea/modificarea schemeitratamentului imunosupresoreficien
sczut
Retransplant
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
23/53
Regimul imunosupresor posttransplantstandard
Corticoterapie 1-1.5 mg/Kc/zi cu scderealent a dozei pn la ntrerupere
Ciclosporina (!! cu monitorizarea niveluluiseric) sau analogi cu toxicitate mult redus
tacrolimus/sirolimus
+
+
Micofenolat mofetil
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
24/53
VEBrisc de apariie limfom
Neoplaziile posttransplant
VHB, VHCrisc de cancer hepatic
Papiloma virusrisc de carcinom cu celule
scuamoase
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
25/53
Infecii nosocomiale
Infeciile posttransplantprimalun
f ii 1 6 i
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
26/53
Risc maxim prin doze mari de tratamentimunosupresor
Infeciile posttransplant1-6 lunipostransplant
Reactivarea infeciilor latente
Infecii cu oportuniti (P. carini, aspergillus,histoplasma, coccidiomicoz, etc.)
I f iil l 6 l i
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
27/53
80% din pacieni tolereaz bine grefa, sescade tratamentul imunosupresor, riscul deinfecii i spectrul agenilor microbieni
identic cu populaia general
Infeciile posttransplant> 6 lunipostransplant
20% din pacieni necesit n continuaredoze mari de tratament imunosupresor
10-15% reactivarea infeciilor latente
5% infecii nosocomiale
T l ibi i l i ii
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
28/53
!! La interaciunea dintre antibiotice itratamentul imunosupresor
Tratamentul antibiotic la pacieniitransplantai
Macrolidele/nafcilina cresc metabolizareahepatic i scad nivelul seric al ciclosporineicu risc de rejet
Izoniazida/rifampicina scad metabolizareahepatic i cresc nivelul seric alciclosporinei cu risc de toxicitate
T t t l tibi ti l i ii
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
29/53
Tratamentul antibiotic la pacieniitransplantai
Aminoglicozidele/florochinolonele cresctoxicitatea renal a ciclosporinei
Antibiotice de elecie la pacienii
transplantai: betalactaminele cu excepianafcilinei i florochinolone doze mici
T l t l d l
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
30/53
Transplantul medular
Indicaii
Neoplazii hematologice (leucemii, limfoame)
Aplazia medular
Boli genetice: sindroame de imunodeficien(SCID, WAS); talasemie; siclemie
Neoplazii solide/boli de esut conjunctivsevereregim imunosupresiv toxic i
autotransplant medular
T l t l d l
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
31/53
Transplantul medular
Tipuri
Allotransplant (compatibilitate absolutHLA, < 5% blati la reacia mixtlimfocitar, testare compatibilitate KIR-KIR
ligand pentru celulele NK)Autotransplant medular
Neoplazii solide/boli de esut
conjunctiv severe
Neoplazii hematologice lavrstnici
R lt MO
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
32/53
Recoltarea MO
Pentru autotransplant: celule stemCD34 din sngele periferic prinflowcitometrie dup pretratament cu
GM-CSF
Biopsie medular din creasta iliac
!! se recolteaz < 20% din MOpentru a nu afecta donatorul
!! Donator viu
Et l t l t l i d MO
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
33/53
Etapele transplantului de MO
Transferul grefei de MO
Mieloablaie prin regimimunosupresor toxic radioterapie
pentru distrucie celulelor neoplazice nleucemii/limfoame/metastaze medulare, etc.
pentru a face loc grefei
pentru instaurarea unui sistem
hematopoetic complet nou
Et l t l t l i d MO
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
34/53
Etapele transplantului de MO
.. n acest timp:
n 6-8 sptmni are lochematopoeza celulelor transplantate
pacientul nu are hematii, leucocite,trombocite ce sunt suplinite prin transfuzii
riscul de infecii este maxim
Et l t l t l i d MO
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
35/53
Etapele transplantului de MO
Dup 6-8 sptmni refacerea sistemuluihematopoetic este complet cu excepialimfocitelor T ce rmn fr maturare timic(excepie transplantul medular la copil nainte
de involuia timusului) grad deimunodeficien celular permanentposttransplant
C li iil t l t l i d MO
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
36/53
Complicaiile transplantului de MO
rejetul de gref
imunodeficien celular permanentposttransplant
boala gref contra gazd
P i b lii f t d
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
37/53
Prevenirea bolii gref contra gazd
transfuziile de snge administrate n primele 6-8 sptmni trebuie iradiate n prealabil pentrueliminarea limfocitelor T
curarea grefei pretransplant de limfociteleT mature
regim imunosupresor posttransplant cu intpe limfocitele T ale grefei
C rarea grefei de limfocitele T
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
38/53
Curarea grefei de limfocitele T -dezavantaje
unele limfocite T mature(GVL)ale grefei au 2efecte benefice:
Efect gref versus leucemie n care limfociteleGVL inhib reapariia posttransplant acelulelor leucemice
Efect gref versus rejet n care limfocitele GVLinhib apariia rejetului grefei
Celulele NK
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
39/53
Celulele NK
Importante n tolerana grefei deMO prin efect GVL
Alloreactivitatea NK prin miss-match KIR-KIR ligand crete tolerana grefei de MOchiar dac nu se respect compatibilitate
absolut HLA
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
40/53
Curarea grefei se face selectiv cu
pstrarea limfocitelor GVL i acelulelor NK
Transplantul hepatic
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
41/53
Transplantul hepaticIndicaii boli ce conduc la
insuficien hepaticCiroza biliar primitiv
Hepatita cronic autoimun
Hemocromatoza
Ciroza hepatic postviral
Contraindicaie relativ
Neoplasmul hepatic
Rspunsului imun hepatic
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
42/53
Rspunsului imun hepatic
Numr crescut de limfocite NK-T
Inducia limfocitelor T reglatorii
Recrutarea i retenia hepatic a limfocitelor
T CD8 antigen-specifice cu distrucia lor insitu
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
43/53
Inducia limfocitelor T reg
Prezentarea antigenului de ctre celulele hepatice(CPA) ctre limfocite nave circulante la nivelhepatic i nu la nivelul gg. limfatici
Contact direct i prelungitntre hepatocite ilimfocitele nave circulante:
direct : fenestrele sinusoidelor hepaticeprelungit : circulaie lent a sngelui la nivelulsinusoidelor hepatice
Recrutarea i retenia hepatic a
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
44/53
Recrutarea i retenia hepatic alimfocitelor T CD8 antigen-specifice cu
distrucia lor in situ
Recrutarea LT CD8expresie crescut CCR5 pesuprafaa acestora
Retenia LT CD8 expresie crescut CXCR3 pesuprafaa LTCD8 i a ligandului acestuia la nivelulendoteliului sinosoidelor hepatice prin secreie
autocrin i paracrin (epiteliul biliar) stimulat deIFN i TNFDistrucia in situ LT CD8 apoptoz pe calea Fas-
FasL i TNF
R l i h i
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
45/53
Rspunsul imun hepatic estepredominent tolerogen
Cronicizareainfeciilor virale
hepatice
Tolerana bun atransplantului
hepatic
R t l i h ti
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
46/53
Ruperea toleranei hepatice
Rspuns inflamator sistemic i local
Prezentarea antigenului n gg. limfatici
Afinitatea TCR pentru antigen
Tolerana grefei hepatice
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
47/53
Tolerana grefei hepatice
Rspunsul imun hepatic este tolerogen
Ficatul transplantat conine celule stem ce sereactiveaz sub tratament imunosupresor i se
transform n limfocite T allogene de tip GVLce sunt tolerate dei sunt allogene
n timp cu creterea numrului de limfociteGVL scade necesarul de tratamentimunosupresor
P i l i il f i di
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
48/53
Particularitile grefei cardiaceAbsena inervaiei vegetative: cordul bate cu
frecvena nodului sinoatrial dependent decronotropele din fluxul sanguin ischemiamiocardic este silenioas
Rejetul cronic apare ca ateroscleroz accelerat
Concentric i difuz
Neinfluenat de tratamentulantiaterosclerotic clasic
Factor major de riscinfecia CMV
Transplantul pulmonar
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
49/53
Transplantul pulmonar
Indicaii
Fibroza chistic
Bronectazii difuze
BPOC
Hipertensiunea pulmonar
Fibroza pulmonar idiopatic
Tipuri
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
50/53
Tipuri
Transplantul pulmonar unilateral
BPOC, hipertensiune pulmonar
Fibroza chistic, fibroza
pulmonar idiopatic, bronectaziidifuze
Transplantul pulmonar bilateral
Transplantul cord-pulmon
Sindromul Eisenmenger
Fibroza chistic
Transplantul de lobi pulmonari de la 2donatori vii
Alocarea organelor
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
51/53
Alocarea organelor
Se face ntotdeauna conform listei deateptare
Excepii:
insuficiena hepatic grav
insuficiena cardiac sever
ce nu rspunde la dopamin
pentru fibroza pulmonar idiopaticse admite un avans de 90 de zile
Grefe insuficiente pentru necesar
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
52/53
Maxim 6 ore de la recoltare pn la
transplant
Cold-ischaemic time
Grefe insuficiente pentru necesar
Numr sczut de donatori care sasigure gref de calitate, compatibilimunologic i ca dimensiuni
Distribuia geografic a allogrefeloreste limitat
Noi direcii n obinerea grefelor
-
8/14/2019 Transplant Curs 14 Nou
53/53
Noi direcii n obinerea grefelor
Xenotransplant de la animale modificategenetic
Grefe obinute prin inginerie tisular cupunct de plecare celulele embrionare ce nuexprim HLA