AEROSOLI

Aerosolii sunt preparate farmaceutice sub formă de particule fine,

dispersate în aer sau alt gaz cu ajutorul unor dispozitive speciale, destinate

aplicării la nivelul căilor respiratorii, pe piele sau pe mucoase. Termenul de

aerosol se referă la sistemul fizic eterogen de dispersie a particulelor lichide sau

solide într-un mediu gazos.

Nu au monografie in FR X. In Ph. Eur. si FR X- Supplim. 2004 aerosolii

sunt inclusi in doua monografii: Preparate farmaceutice presurizate si Preparate

pt inhalatii.

,,Preparate farmaceutice presurizate” = preparate conditionate în

recipiente speciale, sub presiunea unui gaz. Ele conţin una sau mai multe

substante active ce sunt eliberate din recipient cu ajutorul unei valve sub formă

de aerosol (dispersie de particule solide sau lichide într-un gaz - mărimea

particulelor fiind adaptată modului de utilizare) sau a unui jet lichid sau

semisolid (spumă). Presiunea necesară pentru a asigura evacuarea conţinutului

medicamentos este produsă de propulsori corespunzători. Sunt destinate

administrarii prin inhalare sau pt uz topic.

„Preparatele pentru inhalaţii” = preparate lichide sau solide destinate a fi

administrate pe căile respiratorii sub formă de vapori sau aerosoli, în vederea

unei acţiuni locale sau sistemice. Ele conţin unul sau mai multe principii active,

dizolvate sau dispersate într-un vehicul corespunzător. Preparatele pentru

inhalaţii pot conţine (dependent de tip) gaz propulsor, cosolvenţi, diluanţi,

conservanţi, solubilizanţi, stabilizanţi etc. Aceste substanţe auxiliare nu trebuie

să exercite efecte toxice asupra cililor şi mucoasei tractului respirator.

1

Avantajele aerosolilor:

- asigură o administrare comodă la nivelul arborelui respirator, acceptată

de pacienţi;

- substanţele active evită bariera hepatică şi acţiunea sucurilor digestive;

- absorbţia medicamentelor pe cale transpulmonară este comparabilă cu

cea obţinută pe cale parenterală. Substanţele medicamentoase ca aerosoli

administrate la acest nivel vor fi utilizate în doze reduse faţă de alte căi de

administrare;

- dispozitivele corespunzătoare pot asigura şi o dozare exactă a

medicamentului;

- în funcţie de mărimea particulelor substanţei active, se poate dirija

nivelul de penetraţie în arborele respirator (fose nazale, faringe, laringe, trahee,

bronhii, bronhiole, canale alveolare şi alveole pulmonare);

- constituie o formă de administrare directă a substanţelor

medicamentoase pe piele şi mucoase;

- medicamentul nu se poate contamina în sistemul de dispozitive în care

este condiţionat.

Dezavantajul aerosolilor este determinat de dispozitivele în care se face

condiţionarea primară, ce cuprind şi sistemul de pulverizare a medicamentului.

Acest dispozitiv va ridica preţul medicamentului. Anumite tipuri de aparate

necesită personal calificat pentru funcţionarea şi întreţinerea acestor dispozitive.

Clasificarea aerosolilor => se poate face în funcţie de diverse criterii:

mărimea particulelor, numărul fazelor în sistemul eterogen, modul de

administrare, metoda de preparare.

A) În funcţie de diametrul particulelor fazei dispersate aerosolii sunt:

2

- aerosoli adevăraţi, cu diametrul particulelor de 0,05-5μm; sunt destinaţi

administrării transpulmonare;

- pseudoaerosolii cu diametrul particulelor disperse cu valori peste 5 μm,

destinaţi pielii şi mucoaselor; acest tip de aerosoli va utiliza ca mediu de

dispersie nu numai aer ci şi hidrocarburi fluorurate, azot etc.

B) Dependent de numărul fazelor componente, aerosolii sunt:

- aerosoli bifazici, în care o fază internă este dispersată în cea externă

(solid/gaz sau lichid/gaz).

Aerosolii bifazici sunt constituiţi dintr-o soluţie a componentelor active în

propulsorul lichid si vaporii acestuia. Solventul este alcătuit din gazul propulsor

sau dintr-un amestec format din gazul propulsor şi unii cosolvenţi:

alcool,propilenglicol, PEG.

- aerosolii trifazici la care se adaugă o fază nemiscibilă cu cele două

componente, având un conţinut cu cele trei stări de agregare (gaz/lichid/solid)

sau două lichide nemiscibile şi gaz. Sistemele trifazice sunt alcătuite dintr-o

suspensie sau emulsie a componentelor active asociată cu gazul propulsor.

C) După modul de aplicare, aerosolii pot fi consideraţi:

- aerosoli de inhalaţie şi care îşi exercită acţiunea la nivelul căilor

respiratorii;

- aerosoli de uz extern – sunt cei aplicaţi pe piele şi mucoase (nazală,

bucală, vaginală, auriculară).

Preparatele pentru inhalaţii pot fi grupate în forme lichide şi forme

solide.

Preparatele lichide pentru inhalaţii se clasifică în trei grupe, în funcţie de

modalitatea la care se recurge pentru ca substanţa activă să ajungă în diferite

regiuni ale tractului respirator.

1. preparatele lichide (soluţii, suspensii) şi solide (comprimate) care, prin

intermediul apei fierbinţi şi a vaporilor sunt antrenate şi inhalate. În acest mod

sunt inhalate substanţe antiseptice, uleiuri volatile, tincturi, utilizând un

3

dispozitiv de inhalare cu care vaporii de apă sunt dirijaţi spre fosete nazale, sau

se degajă în atmosferă cu ajutorul vaporilor de apă. Dispersia fină de particule în

aer obţinută prin arderea unor pulberi vegetale sau a ţigărilor medicinale

constituie o altă posibilitate de inhalare prin transformare în aerosoli.

2. preparatele lichide inhalate cu ajutorul nebulizatorului prin

transformarea soluţiei, suspensiei în aerosoli. Sistemul de valve acţionează,

eliberând continuu sau în doze prestabilite conţinutul medicamentos.

Dispozitivele utilizate se mai numesc şi generatori de aerosoli.

3. preparatele lichide dispersate cu ajutorul inhalatorului presurizat sunt

soluţii, emulsii sau suspensii condiţionate în recipiente ce sunt etanşeizate de o

valvă specială, menţinute sub presiune cu un gaz comprimat sau gaz propulsor

lichefiat (poate fi şi solvent).

Formele solide c e s e a e r o s o l i z e a z ă s e p r e z i n t ă c a p u l b e r i

p e n t r u i n h a l a ţ i i î n d o z e u n i c e sau multidoze. Pulberile se

administrează cu dispozitive speciale care asigură inhalarea dozelor

precondiţionate în capsule sau alte forme farmaceutice.

D) După metoda de preparare, aerosolii se obţin prin:

- metoda condensării se practică în obţinerea fumigaţiilor prin arderea

unor droguri vegetale şi inhalarea fumului degajat. Substanţele volatile antrenate

cu vapori de apă se inhalează şi se vor condensa pe suprafaţa mucoasei nazale.

- metoda dispersării constă în dispersarea fazei lichide sau solide cu un

curent de aer sau alt gaz care forţează faza internă să treacă prin nişte duze şi să

ajungă fin pulverizată în exterior. În aceste cazuri sunt necesare dispozitive

speciale de condiţionare.

STABILITATEA AEROSOLILOR

Ca şi alte forme farmaceutice eterogene, aerosolii care sunt dispersii de

particule lichide sau solide într-un mediu gazos, vor prezenta o stabilitate fizică

redusă.

4

Stabilitatea aerosolilor depinde de raza particulelor, respectiv de gradul de

dispersie al particulelor existente în dispozitivul de condiţionare sau care se

obţine în procesul de aerosolizare. Diametrul particulelor cuprins între 0,1-1μm

favorizează stabilizarea sistemului.

Mediul de dispersie gazos şi în special aerul prezintă proprietăţi

(densitate, vâscozitate) care influenţează fenomenul de instabilitate cinetică şi

agregativă. Diferenţa de densitate între cele două faze, a particulelor dispersate

şi mediul gazos dispersant prezintă valori mari care favorizează sedimentarea.

Un aerosol ideal (monodispers) ar trebui să prezinte particule solide sau

picăturile de aceeaşi mărime. În realitate aerosolii sunt sisteme polidisperse

(mărime şi forme diferite), în care particulele pot suferi modificări determinate

de anumite procese dinamice.

Vâscozitatea redusă a mediului de dispersie gazos va permite ca

particulele lichide sau solide să se afle într-o mişcare browniană internă care să

favorizeze ciocnirile între particule, cu o agregare rapidă în particule de

dimensiuni mai mari. Astfel de particule vor fi influenţate puternic de forţa

gravitaţională, factor important în accelerarea vitezei de sedimentare a

particulelor oricărui sistem dispers eterogen.

COMPONENTELE AEROSOLILOR

Substanţe medicamentoase

Principalele substanţe medicamentoase administrate în aerosolii de

inhalaţie pentru a obţine acţiune locală sau sistemică sunt următoarele:

vasoconstrictoare (epinefrina), vasodilatatoare (esteri ai colinei), cardiotonice

(glicozide), hormoni (estrogeni). Substanţele medicamentoase administrate prin

inhalaţie destinate unui tratament local permit realizarea de concentraţii locale

superioare celor obţinute pe calea orală.

În afecţiuni bronhopulmonare, substanţele medicamentoase administrate

ca aerosoli cuprind grupe terapeutice diferite ca:

5

- antiinfecţioase: antibiotice betalactamice, aminoglicozide, tetracicline,

macrolide, sulfamide, vaccinuri;

- antiinflamatoare: pirazolone, corticosteroizi;

- bronhodilatatoare: simpatomimetice, anticolinergice, teofiline;

- fluidifiante: enzime, N-acetilcisteină, bromhexin;

- antihistaminice;

- tuberculostatice.

Aerosolii de uz extern aplicaţi pe piele sau pe alte mucoase decât cea

respiratorie pot include diferite substanţe cu rol antiseptic, bactericid, cicatrizant,

antiinflamator (nesteroidian), sicativ etc.

Substanţa sau substanţele medicamentoase se pot asocia cu diferite

substanţe auxiliare (antioxidanţi,tensioactivi etc) dizolvate sau dispersate într-un

solvent sau în gazul lichefiat.

Substanţele medicamentoase sunt prelucrate ca soluţii sau suspensii în

apă, ser fiziologic, glicerol,propilenglicol, alcool sau amestecuri de solvenţi,

uleiuri vegetale, iziopropil-miristat. Uleiul de parafină nu este indicat pentru că

prin inhalaţie poate să provoace pneumonie lipidică. Substanţele active se

prelucrează şi sub formă de emulsie U/A sau sub formă de pulbere divizată în

capsule. Forma farmaceutică ce include substanţa activă se numeşte concentrat

şi trebuie să corespundă condiţiilor de calitate specifice soluţiilor, suspensiilor,

emulsiilor şi pulberilor.

Propulsorii

Gazul propulsor (agentul de propulsare) reprezintă cea de a doua

componentă, fiind o fază gazoasă, elastică, reprezentata de un gaz comprimat

sau lichefiat. Forţa care expulzează conţinutul în exterior este presiunea P a

gazului propulsor.

6

În cazul asocierii mai multor gaze propulsoare, presiunea totală se obţine

din suma presiunilor parţiale de vapori a fiecărui gaz în parte.

Creşterea temperaturii determină creşterea presiunii gazului din interiorul

flaconului sau a presiunii gazelor lichefiate prin volatilizarea acestora. Gazul

asigură, prin presiunea sa superioară presiunii atmosferice, ascensiunea fazei

lichide în tubul abductor şi expulzarea din recipient în valvă şi apoi în exterior.

Alegerea gazului propulsor depinde de natura şi caracteristicile substanţei

medicamentoase, cu care trebuie să fie compatibil şi să aibă o bună capacitatede

dizolvare. Propulsorul trebuie să fie inert chimic şi fiziologic, cu toxicitate

redusă şi să nu producă iritaţii sau alergii.Trebuie să fie inodor, incolor,

neinflamabil, neexploziv, necoroziv faţă de materialul recipientului şi a valvei,

să prezinte o presiune de vapori care sa poata permite expulzarea

continutului, şi un punct de fierbere sub temperatura camerei.

Rolul gazului propulsor de piston la suprafaţa conţinutului din recipient,

de factor dinamic al ansamblului presurizat, a generat denumirea de preparate

farmaceutice presurizate pentru toţi aerosolii obţinuţi prin pulverizaţie cu gaz

sub presiune.

Ca propulsori se întrebuinţează aerul comprimat, azotul, bioxidul de

carbon, protoxidul de azot, heliul, argonul, propanul, butanul, derivaţii cloruraţi

ai alcanilor, derivaţii fluorocloruraţi ai alcanilor, etc.

Sursa de aer comprimat poate fi o butelie cu aer comprimat sau un

compresor. Gazele comprimate insolubile în faza lichidă (dispersantă) sunt

azotul, heliul, argonul. Azotul este utilizat în scop farmaceutic ca gaz bine

tolerat fiziologic şi inert chimic. Gazele comprimate solubile parţial în faza

lichidă sunt bioxidul de carbon şi protoxidul de azot. Ele sunt gaze incolore,

inodore, fără gust, neinflamabile, cu toxicitate redusă.

Gazele comprimate prezintă dezavantajul că, pe măsură ce volumul

ocupat de gaz creşte (în urma expulzării conţinutului), presiunea (forţa de

expulzie) scade.

7

Gazele lichefiate prezintă avantajul unei presiuni de vapori constante în

interiorul flaconului la o temperatură anumită, deoarece prin expulzarea gazului

propulsor moleculele fazei lichide vor regenera faza gazoasă.

Gazele lichefiate sunt grupate, după structura chimică, în:

- alcani: propan, n-butan, izobutan;

- derivaţi cloruraţi ai alcanilor şi cicloalcanilor: clorură de metilen,

clorură de vinil, tricloretan, dicloretenă;

- derivaţi fluoruraţi ai alcanilor şi cicloalcanilor: difluoretan,

octoclorciclobutan;

- derivaţi fluorocloruraţi ai alcanilor: triclorfluormetan,

diclordifluormetan, 1,2-diclortetrafluoretan = Freoni

Propulsorii din această categorie produc presiunea în recipient datorită

presiunii de vapori şi nu a cantităţii acestora. Prin utilizarea aerosolului

presiunea interioară nu se modifică, fiind un echilibru permanent între cantitatea

de propulsor lichefiat şi porţiunea în stare de vapori.

Efectul de aerosolizare se obţine prin acţiunea mecanică în divizarea

picăturilor provocată de ventilul valvei şi a evaporării spontane a gazului

propulsor. În acest caz gazul propulsor are atât rol de propulsor dar participă şi

în procesul de aerosolizare prin obţinerea particulelor cât mai fine.

Gazele lichefiate frecvent utilizate în scop farmaceutic sunt hidrocarburile

clorofluorurate cunoscute sub denumirea comercială de freoni. Dintre derivaţii

fluoruraţi ai alcanilor, triclorfluormetan, diclordifluormetan şi 1,2-

diclorotetrafuoretan sunt cei mai întrebuinţaţi propulsori de tip Freon. Prezintă

avantajul de a fi buni solvenţi, se lichefiază la presiune uşor crescută, nu sunt

inflamabili şi sunt stabili la temperaturi crescute. Prin asocierea lor în diferite

proporţii se poate obţine presiunea de vapori dorită. Dezavantajele sunt

determinate de incompatibilităţile cu unele materiale plastice, cu zincul, aliaje cu

magneziu şi de modificările hidrolitice în prezenţa metalelor sau a alcalilor.

8

Din punct de vedere fiziologic s-a dovedit o întârziere a cicatrizării

rănilor, arsurilor şi în creşterea părului. Pentru ţesutul pulmonar, Freonii pot

deveni iritanţi şi administraţi în cantităţi mari prezintă un efect de refrigerare ce

determină obturarea laringelui. Fenomene toxice sunt semnalate la nivel

cardiovascular sau psihic (efecte halucinogene).

Freonii sunt incriminaţi de distrugerea stratului de ozon din atmosferă.

FORMULAREA AEROSOLILOR

Formularea preparatelor ca aerosoli va avea în vedere condiţiile

fiziopatologice ale locului de administrare (cavitatea nazală, laringe, faringe,

trahee, bronhii, bronhiole, alveole pulmonare)-structuri prin care are loc

schimbul de gaze sau suprafaţa pielii intacte sau lezate şi mucoase (bucală,

vaginală).

Căile aeriene superioare sunt apărate de mijloace naturale:

-imunologice – prin celule limfoplasmocitare care elaborează

imunoglobuline;

-mecanice – datorate mişcărilor ciliare şi secreţiei de mucus.

În formularea medicamentelor administrate pe mucoasa nazală trebuie

realizat un pH de 6,4-8 pentru a nu influenţa mişcările ciliare şi tonicitatea

mucusului. Anumite substanţe medicamentoase sau conservante inhibă mişcările

ciliare în mod reversibil, ceea ce înseamnă că mişcările reîncep după eliminarea

agentului nociv, dar uneori fenomenul este ireversibil. Substanţele

vasoconstrictoare incluse în compoziţia preparatelor nazale produc la folosire

îndelungată atrofierea glandelor mucoase, imobilizarea şi distrugerea cililor. În

unele cazuri, efectului dorit de vasoconstricţie îi succede o vasodilataţie

secundară, permanentă, greu de înlăturat.

Penetrarea aerosolilor în căile pulmonare depinde de mărimea particulelor

şi de diferite forţe care antrenează aceste particule: viteza aerului, mişcările

9

browniene, etc. Mişcarea brawniană a particulelor permite difuziunea dinspre

concentraţia mai mare spre una scăzută.

Astfel, la nivelul foselor nazale, faringe şi laringe sunt reţinute particulele

cu diametrul mai mare de 30µm, pe trahee cele cu dimensiunea de 20-30µm,

bronhii şi bronhiole terminale – particulele cu diametrul de 3-10µm şi în

canalele alveolare şi alveolele pulmonare ajung particulele cu diametrul mai mic

de 3µm.

La nivelul plămânului aerosolii adevăraţi permit o acţiune locală cu doze

de medicament mult mai scăzute decât sunt necesare pentru alte căi de

administrare. Absorbţia substanţelor este crescută datorită suprafeţei mari a

plămânului (100m2) şi a grosimii foarte scăzute a pereţilor alveolelor pulmonare

(0,007 mm). Viteza aerului descreşte de la trahee la alveolele pulmonare unde

este practic nulă. Retenţia particulelor în plămâni este influentata de ritmul

respiraţiei, ceea ce recomandă o respiraţie lentă şi profundă.

Un avantaj al aerosolilor de inhalaţie faţă de alte forme farmaceutice cu

substanţe active care manifestă efecte secundare serioase este absorbţia în doze

mici în circulaţia sistemică din tractul respirator, iar reacţiile secundare sunt

foarte mult diminuate (amfotericina B în infecţii respiratorii cu fungi).

Anumite vehicule sau substanţe active prezente în aerosoli pot provoca

bronhospasm, ceea ce necesită co-administrarea de bronhodilatatoare.

În cazul tratamentului cu aerosoli ce conţin corticosteroizi există riscul

colonizări fungice a căilor respiratorii, motiv pentru care în formula unor astfel

de preparate se includ agenţi antifungici.

În cursul tratamentului aerosolizat al infecţiilor respiratorii cu bacterii

gram-negative pot apărea tulpini rezistente.

În folosirea dispozitivelor de aerosolizat s-a constatat chiar şi la pacienţii

bine instruiţi că există diferenţe inter-individuale considerabile în ceea ce

priveşte depunerea aerosolilor pe diferite regiuni ale tractului respirator.

10

În cadrul terapiei aerosolizate de inhalaţie se iau în considerare

substanţele active cu marjă terapeutică largă, pentru a favoriza şi pacienţii care

nu respectă instrucţiunile de folosire sau de păstrare. În ultimul timp s-au

introdus dispozitive moderne, a căror funcţionare depinde puţin de îndemânarea

pacientului, fiind activate respirator.

Aplicaţi pe piele sau pe mucoase, aerosolii asigura o buna penetrare în

cutele mucoaselor şi în plăgi. Formulările pentru răni cuprind substanţe

antiseptice, antibiotice, anestezice locale, antiinflamatoare şi un material plastic

dizolvat într-un solvent volatil. După pulverizare, pe piele rămâne o peliculă de

material plastic concepută să permită respiraţia ţesutului. Aerosolii, prin

dispozitivele speciale de pulverizare, pot fi utilizaţi în administrarea

medicamentelor pe mucoasa rectală şi vaginală.

PREPARAREA AEROSOLILOR

1. Metoda de preparare a aerosolilor prin condensare => constă în

obţinerea unei stări gazoase suprasaturate a substanţei medicamentoase (obţinută

în urma unei reacţii chimice, ardere, volatilizare rapidă) urmată de condensarea

în stare de dispersie fină pe suprafeţe reci. În acest mod se inhalează fumul

rezultat din arderea unor produse vegetale, specii antiastmatice, constituind

fumigaţiile. Inhalaţiile cu substanţe volatile sau uleiuri eterice se obţin prin

condensarea dispersiei obţinute cu vaporii de apă care antrenează principiile

volatile.

2. Metoda de preparare prin dispersare => este frecvent aplicată la

aerosolii medicamentoşi ca şi a celor cosmetici.

Realizarea aerosolilor medicamentoşi, în special cei de inhalaţie prezintă

ca obiectiv important formularea preparatului care se aerosolizează ca formă

farmaceutică lichidă sau solidă. Prin condiţiile de formulare, preparare şi

11

administrare trebuie să se realizeze mărimea particulelor, care va asigura

depunerea la un anumit nivel al arborelui respirator.

Selectarea propulsorului este la fel de importantă pentru realizarea

efectului terapeutic, atât în cazul aerosolilor de inhalaţie cât şi a celor de uz

extern.

Dispozitivul de condiţionare (recipient şi tipul de valvă) constituie un alt

element care asigură stabilitatea fizico-chimică şi eficienţa terapeutică a

aerosolilor.

O etapă tehnologică importanta constă în amestecarea fazei lichide sau

solide cu gazul propulsor pentru a rezulta o dispersie omogenă sau o soluţie în

cazul dizolvării substanţei active în gaz. Operaţiade amestecare se realizează la

temperatură scăzută, prin răcirea gazului, sau la temperatura camere, sub

presiune.

În primul caz soluţia substanţei medicamentoase răcite şi propulsorul

lichefiat se introduc în recipient la temperatură scăzută, operaţie realizată de

instalaţii frigorifice speciale, după care se etanşeizează recipientul cu o valvă.

Temperatura de amestecare cu hidrocarburile fluorurate este de până la -300C.

Asocierea propulsorului cu substanţa activă (prelucrată ca soluţie,

suspensie, emulsie) la temperatura camerei, sub presiune, se realizează în

recipientul căruia i s-a aplicat valva. Propulsorul lichefiat se introduce în sens

contrar funcţionării valvei. Procedeul de umplere a recipientelor la temperatură

scăzută are randamente superioare, dar nu poate fi aplicat la formulările cu apă

sau cu componente care se degradează în condiţiile respective.

În ambele metode de umplere a recipientelor se recurge la un control care

permite decelarea pierderilor de gaze din cauza valvelor care nu etanşeizează

recipientele. Acest control se efectuează prin imersia recipientelor în apă la

temperatura de 500C, când pot fi prezente bule de gaz, sau se urmăreşte

conţinutul din recipient prin cântărire.

12

Realizarea aerosolilor prin dispersare se bazează pe mijloacele mecanice

ale dispozitivului de aerosolizare şi aerul sau gazul care forţează faza lichidă să

străbată o duză sau orificiu mobil sau fix.

DISPOZITIVE PENTRU OBŢINEREA AEROSOLILOR PRIN DISPERSARE

Aerosolii sunt obţinuţi în momentul întrebuinţării cu ajutorul unor

dispozitive:

-dispozitive generatoare de aerosoli în care se introduc substanţele de

aerosolizat înainte de aplicare (pulverizatoare, nebulizatoare, pompe,

generatoare de aerosoli);

-dispozitive generatoare de aerosoli care servesc în acelaşi timp şi pentru

condiţionare (preparate farmaceutice presurizate).

PREPARATE FARMACEUTICE PRESURIZATE

Aerosolii se obţin dintr-un concentrat (soluţie, emulsie sau suspensie) în

amestec cu un gaz sub presiune condiţionat într-un recipient special.

Pulverizatorul este format din recipientul etanş care prezintă în interior substanţa

medicamentoasă sub formă de soluţie, suspensie sau emulsie şi un gaz propulsor

care poate fi un gaz comprimat sau lichefiat.

Orificiul recipientul este închis ermetic cu o montură (capsulă de

sertizare) care fixează corpul valvei.

Valva este prelungită cu un tub plonjor (abductor) care pătrunde în

lichidul de pulverizat până la fundul recipientului. În interiorul valvei se află un

resort care asigură închiderea cu o supapă sau clapetă. În funcţie de poziţia

clapetei se realizează trecerea lichidului prin tub spre jiclor şi orificiul deschis în

exterior. Valva este acţionată de presiunea digitală asupra capului de apăsare

(buton, actuator) şi poate rămâne deschisă un timp limitat, în care se eliberează o

doză din aerul de aerosolizat sau determinat de durata de apăsare. Presiunea

digitală pe capul de apăsare (actuator) va declanşa resortul care asigură

13

deschiderea supapei în perioada de utilizare. Gazul comprimat va împinge cu

presiune lichidul din tubul capilar în jiclor şi apoi va fi expulzat prin orificiul

exterior. Dispersarea lichidului în picături fine este realizată de gazul

comprimat, care trece sub presiune prin jiclor şi produce o dispersare mecanică a

lichidului.

Pulverizatoarele cu gaz comprimat prezintă avantajul că presiunea gazelor

este puţin influenţată de variaţiile temperaturii exterioare. Gazele utilizate nu

provoacă alterări ale principiilor active sau recipientelor.

Dezavantajul acestui sistem constă în modificarea gradului de dispersie a

particulelor în funcţie de presiunea gazului propulsor. Scăderea presiunii gazului

comprimat prin utilizarea aerosolului determină o micşorare a forţei de

expulzare şi de divizare mecanică a particulelor, care vor avea dimensiuni din ce

în ce mai mari. Pentru a avea până la sfârşitul utilizării aerosolului o presiune

suficientă (3kg/cm2) este necesară o presiune iniţială de 6kg/cm2 şi faza gazoasă

să ocupe 50% din volumul total. În cazul montării eronate a tubului plonjor se

poate expulza toată faza gazoasă la prima apăsare pe actuator.

Pulverizatorul cu gaz lichefiat prezintă aceleaşi elemente ca în cazul

precedent cu diferenţa că faza lichidă este constituită din amestecul de principiu

activ şi gazul lichefiat, realizând o soluţie, suspensie sau emulsie. Faza gazoasă

este formată de vaporii gazului lichefiat. În acest mod pot coexista două faze

(lichid + gaz) sau trei faze (lichid+ solid + gaz, sau două lichide nemiscibile +

gaz).

Caracteristica cea mai puternică a sistemului cu trei faze o constituie

gradul de dispersie avansat al particulelor expulzate printr-un mecanism mai

eficient. Sub presiunea gazului, prin jiclor va trece un amestec de principiu activ

şi gaz lichefiat care la presiune atmosferică trece instantaneu din stare lichidă în

vapori, dispersând puternic substanţa activă în particule fine.

Presiunea este constantă pe durata de utilizare şi se menţine prin

vaporizarea gazului lichefiat. Volumul ocupat de faza gazoasă este aprozimativ

14

25% din volumul total. Dezavantajul acestui sistem de aerosolizare este

dependenţa presiunii de expulzare din interiorul recipientului de temperatura

ambiantă. La temperaturi scăzute, vaporii saturaţi ai gazului lichefiat creează o

presiune insuficientă forţei de ascensiune a lichidului din tubul plonjor în jiclor.

La temperatura de peste 500C există riscul de explozie. Gazele lichefiate care pot

trece prin jiclor în exterior produc o senzaţie de rece la aplicare pe piele sau pe

mucoase.

Valvele asigură închiderea recipientului şi distribuirea prin pulverizare a

conţinutului presurizat. Alegerea unei valve este o problemă complexă care

depinde de propulsor, tehnica de preparare, mod de utilizare, etc.

În general, se utilizează valvele care funcţionează prin presiune digitală pe

capătul extern. Alte valve (de deformare) sunt acţionate prin presarea laterală a

degetului.

Capul de apăsare al valvei este construit în concordanţă cu condiţiile

anatomice ale locului de aplicare ale aerosolilor: cavitate bucală, nazală,

vaginală sau piele. Inhalaţia este favorizată prin ataşarea de dispozitivul de

aerosolizat a unui tub (spacer) care asigură inhalarea întregii doze din spaţiul

realizat de acesta.

Valva poate avea o poziţie în care recipientul cu aerosol să nu conţină tub

plonjor şi pulverizarea să se obţină prin răsturnarea dispozitivului.

Valvele dozatoare eliberează o doză determinată de aerosol care este

expulzată la fiecare apăsare digitală.

Recipientele, care trebuie să reziste la o anumită presiune internă, să

prezinte inerţie chimică, sunt confecţionate din metal, sticlă şi materiale plastice.

Sticla conferă stabilitate conţinutului de aerosolizat, dar este fragilă şi

creşte greutatea produsului finit şi, sub acţiunea presiunii interioare există riscul

de explozie şi formare de schije. Acest ultim inconvenient se rezolvă prin

acoperirea pereţilor exteriori cu un film subţire de material plastic. Sticla

15

permite să se realizeze forme variate, aspectuoase şi funcţionale pentru

pulverizatoarele manuale.

Recipientele din material plastic sunt confecţionate din polietilenă,

polipropilenă, răşini acrilice, având avantajul de a fi uşoare, incasabile şi ieftine.

Acest tip de recipiente prezintă riscul de deformare sub influenţa presiunii

interioare, cu consecinţe şi asupra etanşeităţii închiderii şi funcţionării normale a

valvei.

Recipientele metalice folosesc ca materiale aluminiul, oţelul V2A, tabla

zincată, ceea ce conferă rezistenţă la presiunea interioară, preţ convenabil.

Interiorul flaconului se acoperă cu un strat de lac protector realizat din substanţe

plastice, rezine, pentru a nu fi corodat de substanţele ce formează amestecul de

aerosolizat.

CONDIŢII DE CALITATE ŞI CONTROLUL AEROSOLILOR

Controlul aerosolilor cuprinde determinări ale diferitelor elemente şi

componente în cursul fabricării şi la produsul finit.

Controlul are în vedere două obiective importante:

-caracteristicile fizico-chimice ale principiului activ, solvenţilor,

propulsorului, altor substanţe auxiliare; sub aspectul modificării conţinutului,

coroziunii ambalajului, efectul refrigerent;

-securitatea recipientelor (controlul presiunii, greutăţii, etanşeităţii,

funcţionării valvei), caracteristicile aerosolului expulzat (debit, imaginea

debitului proiectat, diametrul şi distribuţia particulelor şi precizia dozării).

Determinarea cantitativă a componentelor care formează produsul de

aerosolizat – substanţa medicamentoasă, substanţe auxiliare, solvenţi – se

efectuează conform metodelor de dozare ale fiecărei substanţe în parte.

Controlul stabilităţii substanţei medicamentose se face pentru a

caracteriza stabilitatea asocierilor din formula aerosolului pe timpul conservării.

16

Controlul se efectuează pe o durată de timp, în condiţii de temperatură diferită

(20-500C).

Determinarea mărimii particulelor se face prin procedee optice sau

fotografice la scară microscopică. Studiul granulometric al aerosolilor se

efectuează după captarea particulelor dispersate, pe o reţea de fire de plexiglas a

unui portobiectiv. Dimensiunea particulelor se stabileşte la un microscop cu

micrometru ocular.

Controlul jetului de aerosolizare permite cunoaşterea în acelaşi timp a

mărimii particulelor dispersate, a formei jetului şi inflamabilităţii acestuia în

apropierea unei flăcări. Un agent propulsor este contraindicat ca inflamabil dacă

se aprinde la o distanţă mai mică de 45 cm faţăde flacăra unei lumânări.

Controlul rezistenţei la presiune se execută la o presiune ceva mai mare

decât presiunea gazului propulsor. Flacoanele care sunt supuse presiunii gazelor

propulsoare trebuie să reziste la o presiune de cel puţin10kg/cm2. Proba

executată la o presiune mai mare decât cea indicată (de 1,2 ori) nu trebuie să

determine deformări ale pereţilor recipientului.

Controlul suprafeţei interioare a recipientelor metalice urmăreşte prezenţa

porilor şi coroziunea posibilă în timp.

Controlul valvei de aerosolizare are în vedere etanşeitatea închiderii după

funcţionare şi funcţionarea normală la temperaturi între 20-250C. Valvele

dozatoare trebuie să asigure precizia dozajului cu o variaţie de +_10%. La

fiecare apăsare pe capătul valvei se degajă o cantitate determinată, fixată înainte

şi constantă a produsului.

CONSERVAREA AEROSOLILOR

Conservarea aerosolilor este dependentă de modul de obţinere şi de

dispozitivele generatoare de aerosoli. În cazul în care substanţele prelucrate într-

o formă farmaceutică se introduc în dispozitivul de aerosolizat înainte de

17

aplicare ele vor avea problemele de conservare ale soluţiilor, suspensiilor,

emulsiilor, pulberilor.

Formele farmaceutice presurizate sunt condiţionate de la faza de realizare

a preparatului medicamentos (soluţie, suspensie, emulsie), în recipientele

speciale sub presiunea gazului propulsor. Recipientele trebuie conservate la o

temperatură care să nu depăşească 500C şi să nu atingă temperatura de

congelare. Se evită expunerea recipientelor la soare şi nu se distrug prin

aruncare în foc. Eticheta preparatului trebuie să indice modul de administrare şi

precauţiile care se respectă.

AEROSOLI SPUMĂ

În situaţia asocierii unei soluţii medicamentoase nemiscibilă cu un

propulsor lichefiat se recurge la tehnica emulsionării propulsorului în soluţia

apoasă. Îmbunătăţirea omogenităţii şi a stabilităţii emulsiei se obţine cu un

tensioactiv care modifică tensiunea interfacială a celor două lichide.

Conţinutul dintr-un flacon fiind asemănător unei emulsii tip U/A va fi

expulzat sub formă de spumă. Propulsorul se evaporă şi formează bule de gaz

care ceează un volum mare, cu aspect de spumă. Cu cât propulsorul este mai

solubil în apă, cu atât destructurarea spumei este mai rapidă. Stabilitatea spumei

este influenţată de natura tensioactivului şi de agenţii care modifică consistenţa.

Spumele calde conţin separat, în interiorul flaconului, un oxidant (H2O2)

şi un reducător (tiosulfat de sodiu). În momentul expulzării se produce o reacţie

de oxido-reducere exotermă, cu degajare de calorii, care va încălzi spuma.

Spuma este considerată o dispersie eterogenă de gaz în lichid. Produsul

expulzat nu este aerosol adevărat (lichid în gaz), dar prepararea, modul de

condiţionare şi natura propulsorilor sunt asemănătoare.

18