Herencia Autosómica Recesiva - Alicia. Mª Cock Rada

8/18/2019 Herencia Autosómica Recesiva - Alicia. Mª Cock Rada

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Herencia Autosómica Recesiva

Alicia M. Cock Rada, MD, PhD

Unidad de Genética Médica

Facultad de Medicina

Universidad de Antioquia


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Condición Recesiva: se expresa solamente

con las dos copias del gen mutado

(homocigoto)

Portadores sanos pueden pasar desapercibidos

varias generaciones


Heterocigoto compuesto: individuo con dos alelos

mutados diferentes en el mismo locus (Variaciones en el

fenotipo)


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Características:

• Ambos sexos afectados, con

la misma frecuencia

•Transmisión horizontal

• Generalmente padres sanos

y hermanos afectados

• Consanguinidad frecuente

• Si padres portadores: 3:1

(sanos: afectados)


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Aa Aa

A a A a

AA Aa aA aa

Progenitores

Gametos

Descendencia

Riesgo para cada embarazo:

• Afectado (homocigoto alelo recesivo) : 25% (1/4)

• Sano: 75% (3/4)

- Sano, portador (heterocigoto): 50% (1/2)

- Sano, no portador: 25% (1/4)

Transmisión de genes recesivos si ambos padres son portadores


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Progenitores GenotipoDescendencia

Riesgo de enfermedad/Fenotipo

Portador x Portador

A/a x A/a¼ A/A ½ Aa ¼ aa ¾ sanos

¼ afectados

Portador x Afectado

A/a x a/a½ Aa ½ aa

½ sanos

½ afectados

Afectado x Afectado

a/a x a/aaa Todos afectados



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Desórdenes de Transmisión Recesiva:

Mutaciones con pérdida de la función (total o parcial) de una

proteína:

• Heterocigotos = 50% de función (fenotipo normal)

• Homocigotos = ausencia o pérdida casi total de la función

Ej. Color del pétalo de la planta de guisante: A es púrpura

A/A enzima activa pigmento púrpura pétalos púrpura

A/a enzima activa pigmento púrpura pétalos púrpura

a/a enzima inactiva no hay pigmento pétalos blancos

Mecanismos moleculares en Herencia

Mendeliana

Haplosuficiencia: una sola “dosis” del alelo normal es suficiente

para producir el fenotipo normal


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Albinismo Oculocutáneo

Tirosinase: controla la producción de melanina


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Consanguinidad

Unión entre primos segundos o más cercanos

• Aumenta el riesgo de que dos individuos compartan el mismo

gen alterado con la misma mutación

• Es más común en enfermedades recesivas raras: Xeroderma Pigmentoso


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Consanguinidad

1º -> padres, hermanos, hijos

2º -> abuelos, tíos, sobrinos, nietos, hermanos medios

3º -> bisabuelos, tíos abuelos, bisnietos y primos hermanos


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Coeficiente de consanguinidad

Probabilidad de que un homocigoto reciba ambos alelos de unancestro en común


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Xeroderma Pigmentoso

Europa y EU: incidencia 1 en 250.000 – 1.000.000

Africa del Norte, India y Medio Oriente: 1 en 10,000 –30,000

8 Genes: XPA a XPG y variante XP


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Endogamia

Uniones entre personas de una misma familia o linaje

Comunidades pequeñas (geografía, cultural, religión)

• Aislado genético: frecuencia de enfermedades AR mayor que en

población general

Efecto Fundador: formación de una nueva población de

individuos a partir de un número muy reducido de personas

• Ancestro en común en generación pasada

Aumenta el riesgo de que dos individuos compartan el mismo

gen alterado con la misma mutación


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Oriente Antioqueño

Alta frecuencia de enfermedades AR

Efecto fundador

Consanguinidad

Errores innatos del metabolismo:• Enfermedades de depósito de glicógeno

• Enfermedades lisosomales

• Mucopolisacaridosis

Defectos enzimáticos:- Capacidad reducida de sintetizar compuestos

esenciales

- Acumulación de sustancias tóxicas (sustratos) o

que interfieren con la función normal

Sustrato

Producto

Enzima


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Oriente Antioqueño

Alta frecuencia de enfermedades AR

Efecto fundador

Consanguinidad

Errores innatos del metabolismo:• Enfermedades de depósito de glicógeno

• Enfermedades lisosomales

• Mucopolisacaridosis

Defectos enzimáticos:- Capacidad reducida de sintetizar compuestos

esenciales

- Acumulación de sustancias tóxicas (sustratos) o

que interfieren con la función normal

Sustrato

Producto

Enzima


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Síndrome de Morquio

Tipo IVA: 16q24.3 (def. galactosamina -6-

sulfatasa)

-Acumulación queratán sulfato y condroitin-6-

sulfato

Tipo IVB: 3p22.3 (def. beta-galactosidasa)

- Acumulación queratán sulfato


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Microftalmía


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Fibrosis Quística

Mutaciones en el gen CFTR

Manifestaciones clínicas:

•Sinusitis

• Secreciones espesas, bronquitis,bronquiectasias

• Obstrucción gastrointestinal, íleo

meconial

• Infertilidad

• Sudor con alto contenido en sal

• Insuficiencia pancreática,diabetes

Enfermedad AR más común en caucásicos (1/2000) – portador 1/29

Poco frecuente en poblaciones en Africa y Asia


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aaBB AAbb

aABb aABb aABb

Si un hombre y una mujer presentan sordera (aparentemente AR por

genealogía ) sus hijos podrían sordos?

No necesariamente: heterogeneidad de locus/genética (genesdiferentes afectados): a/b

Ej: sordera, ceguera, trastornos del aprendizaje


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Alelo recesivo muy frecuente en la población

Tipo sanguíneo OO : Condición AR puede parecer de transmisión AD

OO AO

OO

OO

OO

OO

BO

BO BO

AO BO

AO AB

AO AO

AO AO


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Enfermedad Autosómica Recesiva

Expresión más uniforme que en enfermedades AD

Generalmente hay penetrancia completa

Inicio temprano generalmente

Rara vez se detectan neomutaciones clínicamente

Portadores heterocigóticos recesivos pueden teneruna reducción en la actividad enzimática: Tamizaje


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