Guias de dermatitis atopica

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Dermatitis atópica: Revisión de la Guía SLAAI y Guía ETFAD /EADV. Asesor: Dra. med. María del Carmen Zárate Hernández Dra. Cindy Elizabeth de Lira Quezada Residente de Alergia e Inmunología Clínica 22 de marzo de 2017

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Dermatitis atópica:

Revisión de la Guía SLAAI y

Guía ETFAD /EADV.

Asesor: Dra. med. María del Carmen Zárate HernándezDra. Cindy Elizabeth de Lira Quezada

Residente de Alergia e Inmunología Clínica

22 de marzo de 2017

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IntroducciónLa• dermatitis atópica es la enfermedad alérgica cutáneamás frecuente.

• Afecta del 1% al 20% de la población.

En• el 80% de los casos inicia en niños menores de 2 años.

Después• de los 6 años es más frecuente en mujeres (60%)que en hombres (40%).

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A. Wollenberg, et al. ETFAD/EADV Eczema task force 2015 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis in adult and paediatric patients.JEADV 2016, 30, 729–747

Definición

La• dermatitis atópica es una enfermedadcutánea, pruriginosa, no contagiosa, conrecaídas crónicas que ocurre en familias conenfermedades atópicas (asma y/orinoconjuntivitis alérgica) .

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Epidemiología

La• dermatitis atópica suele remitir antes de los 5años de edad en 40% a 80% de los pacientes y hasta90% a los 15 años de edad.

Es• un factor de riesgo para el desarrollo de alergia alos alimentos, la rinitis y el asma.

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En• la fase 3 de ISAAC, en donde se incluyeron paíseslatinoamericanos se observó que entre los niños de 6-7 añosde edad, la presencia de "eccema” fue de 0.9% en Jodhpur,India mientras que en Ecuador fue de 22.5%.

En• niños entre 13 y 14 años, la prevalencia osciló entre el0.2% en el Tíbet y el 24.6% en Colombia.

En• ambos grupos de edad, la prevalencia en América Latinafue mayor en comparación con otros países, con valoressuperiores al 15% en varios centros.

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Fisiopatología

La• dermatitis atópica es una enfermedad compleja ymultifactorial.

Se• ha implicado a la hipersensibilidad mediada porTh2 e IgE y por la respuesta Th1 como respuestaautoinmune.

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Genes involucrados (STAT-6, RANTES, TGF-β).

Gen de filagrina (FLG) codifica proteína cuyos metabolitos

están implicados en la formación del "factor hidratante

natural”.

El 30% de los pacientes con dermatitis presentan

polimorfismo de gen FLG.

El 60% de todos los casos tienen SCORAD> 40 (grave).

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Alteración de la barrera de la piel

La piel es una barrera física que impide la entrada

de múltiples agentes como contaminantes

orgánicos e inorgánicos.

Las alteraciones en las proteínas o

células implicadas en la función de barrera llevan la

entrada de microorganismos,

irritantes y alérgenos.

Respuesta neuro-inmune-

inflamatoria con el desarrollo de

síntomas como prurito.

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Ciclo inflamatorio con pérdida de agua transepidérmica.

Estímulo con rascado

Aumenta el daño e inflamación causando

xerosis.

Mayor infiltración de linfocitos T, eosinófilos, macrófagos y células de Langerhans, incluso en

piel aparentemente sana.

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Se• ha observado que en un número significativo de pacientes condermatitis atópica hay una apoptosis acelerada de queratinocitos, lo quefavorece la colonización de bacterias.

Staphylococcus– aureus aumenta la inflamación, al producirse súperantígenos reconocidos por las células T.

El– crecimiento excesivo de S. aureus o cualquier otra bacteria a nivel cutáneoconduce a la pérdida de equilibrio de la microbiota, perturbando así labarrera natural.

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Alteraciones inmunológicas Las• células de Langerhans, células dendríticas mieloides y lascélulas epidérmicas dendríticas inflamatorias se encuentranen mayor cantidad en pacientes con dermatitis atópica,especialmente durante las exacerbaciones.

Las• células de Langerhans favorecen una respuestainflamatoria y presentan alérgenos a los linfocitos Tinmaduros (CD4 + y CD8 +) que se activan y se convierten encélulas T maduras específicas para el alérgeno que genera laactivación.

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Fenotipos

La clasificación de la dermatitis • clásica divide:

Intrínsecos Extrínsecos Presencia o no de

sensibilización.

IgE• total > 200 kU / LSensibilización • a los aeroalérgenos o alérgenos alimentarios.Sánchez J et al. Atopic dermatitis guideline Position Paper from the Latin American

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Respuesta Th1 con la expresión de IL-1, IL-6, TNF-beta y células

dendríticas.

Respuesta Th2 sensibilización

aeroalérgenos y alérgenos

alimentarios.

Respuesta autoinmune

mediada por la IgE.

Fenotipos por cambios

inmunológicos

Dermatitis intrínseca y extrínseca en periodos

intercríticosDefectos menos graves,

síntomas desaparecen con el tiempo

Asocia con asma, menor tasa de remisión y mayor

gravedad.Defectos en FLG.

Exposición persistente de alérgenos intrínsecos

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Factores de riesgoInfluyen• directa o indirectamente en el desarrollo de dermatitis atópica.

Varían• de acuerdo a cada región.

Entre• los factores asociados están:

Historia– familiar de atopia

Desarrollo– personal de asma.

– Medio ambiente urbano.

– Sensibilización temprana a los alimentos y aeroalérgenos.

Estrato– socioeconómicos alto.

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Primeras manifestaciones

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Primeros años de vida: costraamarillenta con escamas (costraláctea).

Extensión a la cara, respetando la parte central.

Superficies extensoras de los brazos y piernas, en ocasiones con exudado y descamación.

Eccema involucra áreas de flexión,cuello y manos acompañado de pielseca.

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Clasificación por edad de aparición

El • 80% ocurre inicia antes de los 2 años de edad.

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Querol Nasarre I. Dermatitis atópica. Rev Pediatr Aten Primaria. 2009;11 (Supl 17):s317-329.A. Wollenberg, et al. ETFAD/EADV Eczema task force 2015 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis in adult and paediatric patients.JEADV 2016, 30, 729–747

Criterios de Hanifin y

Rajka

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GravedadLa• clasificación de los pacientes según la gravedad y la intensidad de lossíntomas permite evaluar de manera adecuada y eficaz la respuesta altratamiento.

Leve: <• 15 puntos.Moderado • 16 a 40. Grave > • 41.

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Agravantes

Ropa: lana o materialajustado

Sudoración excesiva

Tabaquismo

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Enfriar la temperatura en el dormitorio y evitar demasiadas

capas de cama.

Aumentar el uso de emolientes con el

tiempo frío.

Seno materno al menos hasta los 4-6

meses.

Realizar ejercicio. En la natación bañarse posteriormente y

aplicar emolientes.

Eliminar el polvo con una esponja húmeda.

Recomendaciones

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DiagnósticoEl diagnóstico de dermatitis atópica se basa •

en un conjunto de síntomas y signos clínicos.

Prurito Lesiones eccematosas

Exacerbación

Control

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Síntoma universal

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IgE total Los• pacientes con dermatitis suelen tener altos niveles de IgEtotal.

Un• estudio en Japón encontró que entre 16 biomarcadores,sólo los niveles de IgE total en pacientes con dermatitis fue unpredictor de enfermedad persistente a los 14 meses de vida.

En• España, los niveles de IgE totales fueron mayores entre lospacientes con dermatitis durante una exacerbación.

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Sensibilización a alérgenos

La• sensibilización puede evaluarse mediante mediciones de laIgE específica en suero o con pruebas cutáneas.

La• sensibilidad a alérgenos en los primeros años de vida(alimentos) puede ser transitoria, pero los pacientes condermatitis atópica suelen estar sensibilizados a un númeromayor alérgenos.

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Europa

Ácaro y caspa de gato

Asocia mayor riesgo de reacciones alimentarias y dermatitis atópica grave.

América Latina

Sensibilización leche y huevo.

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Prueba de reto oral

Es el estándar de oro para

identificar si un alimento es sospechoso.

Riesgos de anafilaxia y otros síntomas graves.

Sólo debe hacerse cuando hay duda en el diagnóstico

que no puede corroborarse con

pruebas cutáneas y estudios de laboratorio.

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Inmediatos

prurito, eritema•

Tardíos

eccema, placas •nuevas.

Dieta de eliminación. La restricción de alimentos durante 4 a 6 semanas con el alimento sospechoso (y todos los productos que lo contienen).

Si la duda persiste entonces la provocación es necesaria.

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Diagnóstico diferencialDistribución por grupos de edad de procesos cutáneos que son diagnóstico diferencial a dermatitis atópica

Lactantes Descamación fisiológicaDermatitis seborreicaEscabiasisExantema viral

Niños PsoriasisDermatitis por contactoEscabiasisTiña

Adolescentes/adultos PsoriasisQueratosis pilar familiarDermatitis por contactoEscabiasis

DE LUCAS LAGUNA, R. y SENDAGORTA CUDOS, E.. No todo es dermatitis atópica. Rev Pediatr Aten Primaria

[online]. 2009, vol.11, suppl.15 [citado 2017-03-17], pp.15-30.Dra. de LiraCRAIC Mty

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Color Atlas of Pediatric Dermatology Samuel Weinberg, Neil S. Prose, Leonard Kristal.2008DE LUCAS LAGUNA, R. y SENDAGORTA CUDOS, E.. No todo es dermatitis atópica. Rev Pediatr Aten Primaria [online].

2009, vol.11, suppl.15 [citado 2017-03-17], pp.15-30.

Dermatitis seborreicaEscabiasis

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Dermatitis herpetiforme

Jami L Miller, MD; Chief Editor: Dirk M Elston,. Dermatitis herpetiforme. Drugs and diseases. 2016Color Atlas of Pediatric Dermatology Samuel Weinberg, Neil S. Prose, Leonard Kristal.2008

Psoriasis

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Page 31: Guias de dermatitis atopica

Schmitt JV, Lima BZ. “Keratosis pilaris and prevalence of acne vulgaris: a cross-sectional study.” An Bras Dermatol. 2014 Jan-Feb; 89(1):91–5.American Academy of Dermatology

Queratosis pilaris Dermatitis numular

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Page 32: Guias de dermatitis atopica

Tiña corporis Exantema viral

MedicineNet.com: Ringworm Pictures Slideshow: A Collection of Photos

Dermatitis por contacto

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Tratamiento

Baños cortos (<5 min) con agua ligeramente

fría.

Infección cutánea añade 1 o2 gotas de hipoclorito por litro de agua durante el baño para

evitar el crecimiento bacteriano.

Uñas cortas, jabón neutro, ropa de algodón.

Mantener pH cutáneo 5-6.

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Hidratantes/emolientes

Disminuyen infecciones bacterianas

Gravedad de exacerbaciones

Requerimientos de esteroides

Previenen recaídas

Uno de los pilares del tratamiento

El tipo de cremahidratante que se utiliza(urea, alquitrán de hulla,ceramidas, glicerina,aceite de oliva) dependede la gravedad, laextensión y la toleranciadel paciente.

Después de un baño corto al menos dos veces al día.

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La hidratación de la piel en adultos se debe aplicar por lo

menos dos veces al día la aplicación de cremas

hidratantes que contienen glicerol o, urea al 5%.

Las emulsiones o soluciones micelares pueden ayudar a mejorar

la xerosis, el prurito y mejora la función de barrera.

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Tratamiento de dermatitis atópica: adultoPor cada fase se dan las opciones terapéuticas.Agregar antisépticos/antibióticos en caso de infecciónConsiderar apego y diagnóstico sin tratamiento no es efectivo.

GRAVE: SCORAD > 50/ o eccema persistenteHospitalización, inmunosupresores sistémicos, ciclo corto de esteroides, metotrexato, azatioprina, ciclosporina, Alitretinoína

MODERADO: SCORAD 25-50/ o eccema actualmenteTratamiento proactivo con tacrolimus tópico o esteroides clases II o III, lienzos húmedos, terapia UV dosis mediana

LEVE: SCORAD <25 o eccema transitorioTratamiento reactivo con glucocorticoides tópicos o inhibidores decalcineurina, antisépticos

Tratamiento inicial/básico:Programas educativos, emolientes, evitar alérgenos.

Traducción de: ETFAD/EADV Eczema task force 2015 position paper on diagnosis andtreatment of atopic dermatitis in adult and paediatric patients JEADV 2016, 30, 729–747

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Tratamiento de dermatitis atópica: niñosPor cada fase se dan las opciones terapéuticas.Agregar antisépticos/antibióticos en caso de infecciónConsiderar apego y diagnóstico sin tratamiento no es efectivo.

GRAVE: SCORAD > 50/ o eccema persistenteHospitalización, inmunosupresores sistémicos, ciclo corto de esteroides, metotrexato, azatioprina, ciclosporina

MODERADO: SCORAD 25-50/ o eccema actualmenteTratamiento proactivo con tacrolimus tópico o esteroides clases II o III, lienzos húmedos, terapia UV

LEVE: SCORAD <25 o eccema transitorioTratamiento reactivo con glucocorticoides tópicos o inhibidores decalcineurina, antisépticos

Tratamiento inicial/básico:Programas educativos, emolientes, evitar alérgenos.

Traducción de: ETFAD/EADV Eczema task force 2015 position paper on diagnosis andtreatment of atopic dermatitis in adult and paediatric patients JEADV 2016, 30, 729–747

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Tratamiento antiinflamatorio tópico

Intensidad suficiente, dosis

suficiente y aplicación correcta.

El tratamiento tópico siempre

debe aplicarse a la piel hidratada.

Si deben aplicar emolientes y

antiinflamatoriotópico al mismo lugar, se debe

aplicar primero y sólo 15 minutos

después la formulación de

ungüento.

Depende de tres principios fundamentales:

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Esteroides tópicos

Los pacientes con uso prolongado de esteroides, existe un alto riesgo de efectos adversos locales y sistémicos.

Reducen el riesgo de infección por S. aureus.

Son la piedra angular en el manejo de la dermatitis.

Tratamiento antiinflamatorio.

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Los esteroides de alta potencia

Utilizarse durante el mínimo tiempo posible y cambiar a potencia media o baja de acuerdo con el control del paciente.

Utilizarlos por períodos no superiores a 7 días.

Precaución en niños menores de dos años.

Deben ser evitados en las regiones faciales, pliegues y región perineal.

Son utilizados sólo en pacientes con dermatitis atópica de moderada a grave.

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POTENCIA DE ESTEROIDE Y SITIO DE APLICACIÓN

Potencia media:tronco, piernas ybrazos

Potencia alta: tronco, brazos,

piernas. Piel gruesa

Potencia baja: cara, pliegues y

periné

Muy alta potencia: región hiperqueratósica

(palmas y plantas) lesiones graves

palma dorso

anterior posterior

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Page 42: Guias de dermatitis atopica

El• uso de esteroides con crema hidratante parece mejorar elpoder del esteroide y aumentar el tiempo de su efecto sobrela piel.

• Se recomienda su aplicación conjunta en mezclas o porseparado, según la gravedad de los síntomas.

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La• aplicación de esteroides más de una vez al día parece nomostrar ninguna ventaja.

• Aumenta el riesgo de efectos adversos, especialmente en laszonas sensibles de la cara o pliegues cutáneos.

En• lesiones agudas, es aconsejable mezclar el esteroide conun emoliente para prevenir la irritación en la zona y paraaumentar la absorción.

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Tratamiento proactivo

Tratamiento antiinflamatorio de largo plazo y a dosis bajas.

Uso de emolientes

Consulta de control predefinido

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Inhibidores de la calcineurinaSe utilizan para las mismas indicaciones que un

esteroide de mediana potencia (tacrolimus 1%) o baja potencia (tacrolimus 0,03%, pimecrolimus 1%).

Inhiben la producción de citocinas proinflamatorias a partir de células T, sus efectos anti-pruriginosos se deben a inhibición de

la desgranulación de los mastocitos.

En el tratamiento continuo hay menor riesgo de efectos adversos y no provocará atrofia de la piel.

Efectos adversos: molusco contagioso y eccema herpético.

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Inmunoterapia

Estudios• han mostrado que un porcentaje significativo depacientes con dermatitis atópica pueden beneficiarse de estaterapia, aunque el impacto varía según la gravedad de lospacientes.

Pacientes• con dermatitis atópica moderada o grave quetienen una clara relación de exacerbación con aeroalérgenos.

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Medio ambiente y control de la dieta

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La piel de los pacientes con dermatitis es muy sensible.

Se deben evitar agentes que actúan como irritantes y que aumentan el proceso inflamatorio.

Todos los pacientes con dermatitis necesitan identificar yevitar posibles desencadenantes de su enfermedad.

Los estudios de alergia alimentaria deben realizarse en pacientes con sospecha clínica o presentaciones persistentes.

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Segunda línea de tratamiento

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Antihistamínicos

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Estudios controlados muestran poco o ningún efecto en la reducción del prurito, debido a varias vías involucradas incluyendo el aumento de IL-33.

Antihistamínicos de primera generación se utilizan como efectosedante.

Estudios controlados con loratadina, fexofenadina y cetirizinamuestran que estos fármacos tienen un efecto pequeño en elcontrol del prurito.

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Esteroides sistémicos

Útiles en pacientes con enfermedad grave, (exacerbaciones).

Alto riesgo de efectos adversos (cataratas,

osteoporosis, estatura, etc.) no se recomiendan

para uso prolongado.

Esquema corto durante 5-7 días.

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Exposición al sol y fototerapia.

La exposición al sol (15 a 20 minutos al día de 7:00 a 8:00 am o 3:00 a 4:00

pm) tiene un efecto beneficioso.

La fototerapia con rayos UVB de

banda estrecha pueden utilizarse de

forma segura en adultos.

Su indicación es principalmente en

pacientes con signos refractarios de liquenificación.

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Tercera línea de tratamiento

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Mofetil micofenolato

Es un inhibidor de la síntesis de purina y

detiene la división de varias líneas celulares, incluyendo linfocitos.

Efecto positivo en pacientes con dermatitis,

hay pocos estudios controlados.

Efectos secundarios:náuseas, vómitos, retinitis y herpes.

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Azatioprina

Se utiliza en casos graves en pacientes mayores de 6

años.

Efectos adversos: náuseas,

vómitos, dolor abdominal.

Es necesario vigilar a los

pacientes con pruebas de laboratorio.

Cuatro a ocho semanas suele ser suficiente

tiempo para evaluar la respuesta

clínica.

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Metotrexate

Se• limita su uso por sus efectos adversos.

En• un estudio comparativo, se observó un efecto similar entremetotrexate y azatioprina.

• Dosis de 10 a 25 mg por semana mostraron una reducción enla gravedad del eccema.

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Anti-inflamatorios sistémicos

Ciclosporina Opción de primera línea.

Dosis de 3-5 mg/kg/día bid

Vigilar T/A y signos de falla renal.

Puede ser utilizada en niños y adultos.

Tratamientode 3 meses a 1 año.

Azatioprina Inicio de acción lento.

Adultos: 50 mg/día

Vigilar efectos GI,

hematológicos,

Máximaeficacia de 8 a 12 sem

Metotrexato - Adultos: 5,7,25 mg/semNiños: 10-20 mg / m2 / semana

Hepatotóxico y teratogénico

Máximaeficacia de 8 a 12 sem

Sustitucióncon ácido fólico

Mofetil de micofenolato

Inicio de accíon lento

Adultos: 2 g/día Vigilar efectos GI, hematológicos, teratogénico.

Puede ser utilizado en niños

-

ETFAD/EADV Eczema task force 2015 position paper on diagnosis and treatment of atopicdermatitis

dermatitisin adult and paediatric patients JEADV 2016, 30, 729–747

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Page 57: Guias de dermatitis atopica

Omalizumab

Omalizumab

Los pacientes con dermatitis atópica

pueden tener niveles mucho más altos de IgE que los pacientes

con asma.

Los pacientes con dermatitis grave

pueden lograr resultados positivos incluso con niveles

de IgE totales >1000 kU / L.

Disminuye el SCORAD

Sánchez J et al. Atopic dermatitis guideline Position Paper from the Latin American Society of Allergy, Asthma and Immunology. Revista Alergia México 2014;61:178-211.

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Biológicos Efectos Mejoría clínica

Alefacept y Efalizumab Reducción del número de células T

Mejora de los signos y síntomas

Rituximab Anti-CD20 disminuyen las células BActúan como células presentadoras de antígenosPromueven la activación de las células T y producen citoquinas proinflamatorias e IgE.

Reducción rápida de la inflamación de la piel .

Mepolizumab Anti-IL-5 Agotamiento de los eosinófilos

Disminución rápida de los eosinófilos en sangre

Dupilumab Bloquea la cadena alfa común del receptor IL-4 e IL-13

Induce una mejoría rápida y marcada en los signos y síntomas.

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IFN-γ

Inhibe la síntesis de IgE y la

proliferación de linfocitos T.

Reduce el número de eosinófilos y mejorar

el control de los síntomas en pacientes con enfermedad grave.

Los efectos adversos son: fiebre transitoria,

mialgia, dificultad respiratoria, elevación

de transaminasas y perfil lipídico.

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Fomentos húmedos

Los lienzos húmedosdiluidos con esteroidestópicos son aplicadoshasta por 14 días(generalmente por 3días) y son seguroscomo tratamiento deinvención de crisis.

AD Rescue Wear 2014.ETFAD/EADV Eczema task force 2015 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis in adult andpaediatric patients JEADV 2016, 30, 729–747

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Probióticos y prebióticos

Kalliomäki• et al. encontraron que la administración tempranade Lactobacillus rhamnosus impide el desarrollo de eccemaen niños menores de 4 años.

Una• revisión de Cochrane de 2007 basada en 6 estudioscontrolados publicados, observó una reducción en el eccemade niños que recibieron probióticos profilácticamente.

Sánchez J et al. Atopic dermatitis guideline Position Paper from the Latin American Society of Allergy, Asthma and Immunology. Revista Alergia México 2014;61:178-211. Dra. de Lira

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Page 62: Guias de dermatitis atopica

Tratamiento intrahospitalario• Debe ser evitado debido al alto riesgo de complicaciones.

Algunas• señales de advertencia que sugieren una complicacióninminente son:

>50% de la superficie de la piel con lesiones

húmedas o eritrodermia.

Sepsis o infección cutánea grave

Participación de otros sistemas

(respiratorios, renales, etc.).

Limitación para realizar sus actividades rutinarias.

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Page 63: Guias de dermatitis atopica

Embarazo

Los inhibidores de la calcinuerina, los esteroides orales, la ciclosporina y la azatioprina sólo se pueden utilizar en caso de extrema necesidad.

Los antihistamínicos de segunda generación de son seguros (loratadina).

Los esteroides tópicos se consideran de categoría C ,el tratamiento de primera línea es la hidratación.

En la segunda mitad de la gestación, el 66% de los pacientes presenta exacerbación.

La dermatitis es la enfermedad cutánea más común durante el embarazo (36-49%).

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Lactancia

Se recomiendarestringir de la dieta los alimentos a los que el

niño es alérgico.

Efecto benéfico que induce una respuesta de tolerancia a a diferentes

alérgenos de la dieta.

Los esteroides pueden pasar a la leche materna

en pequeñas cantidades.

La ciclosporina debería suspenderse idealmente

durante la lactancia

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Page 65: Guias de dermatitis atopica

Adultos

La• dermatitis de inicio en la infancia puede llegar a laedad adulta sin poder controlar la enfermedad.

• En el 5 al 15% de los pacientes el inicio de laenfermedad es después de los 14 años de edad.

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Asthma and Immunology. Revista Alergia México 2014;61:178-211. Dra. de LiraCRAIC Mty

Page 66: Guias de dermatitis atopica

Tienen• mayor la gravedad y tienen unatendencia a un mayor número decomorbilidades no alérgicas.

En• estos pacientes, puede ser necesaria unabiopsia de primera línea y una prueba deparche para descartar otros procesos.

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Immunology. Revista Alergia México 2014;61:178-211. Dra. de LiraCRAIC Mty

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Tratamiento multidisciplinario

Evaluación anual de oftalmología y

odontología

Se recomienda al menos una evaluación anual para la psicología en todos los pacientes con síntomas graves.

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Page 68: Guias de dermatitis atopica

Considerar otros diagnósticos

¿Historia clínica apoya diagnóstico?

Sensibilizaciónalérgica

Cuidar piel, evitar irritantes, tratamiento

tópico

Evitar exacerbantes, hacer dieta de

eliminación, ITSC

¿Tratamiento exitoso?

¿Remisiónsatisfactoria?

Considerar otros diagnósticos,

inmunomoduladores

Dermatitis grave o refractaria

Hidratación continua de la piel/ tratamiento proactivo

Paciente con sospecha de dermatitis

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Conclusiones personales

La• dermatitis atópica es un problema de saludfrecuente.

Es• importante identificar factores detonantesque puedan ocasionar exacerbaciones.

El• tratamiento siempre debe sermultidisciplinario.

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