Hemocromatosis hereditaria

- Clasificación

- Diagnóstico diferencial

- Cuadro clínico

Dr. Gustavo Chiappe

Eritrocitos

Alimentos

enterocito

hepatocito

macrófago

Fe

Fe

Fe

Fp

Fp

Fp Transferrina

Hf

Cp

Cp

Hpc

Hpc

Hpc

F

e

r

r

e

m

i

a

Ferremia: - ferroportina propone

- hepcidina dispone

Hepcidina vs Ferroportina David Goliat

Ferroportina: - exportador de hierro

- receptor de hepcidina

BMP6

Transferrina Transferrina

Fe Fe Fe Fe

Membrana celular

HJV

HFE HFE

TfR 1

TfR 2 TfR 2

Matriptasa 2

Hepcidina

R-SMAD

SMAD4

Alk3

iSMADs

Ubiquitina

Smurf1

Hepatocito

HJV

P P

STAT3 ◄ IL6 ◄ Inflamación

eritroferrona ◄ Eritropoyesis inefectiva + -

Hierro sérico - intrahepatocito

I II

?

Sobrecarga de hierro: causas hereditarias - adquiridas - primarias Defectos genes que regulan el metabolismo del hierro +

- hemocromatosis hereditaria

- enfermedad por ferroportina

- aceruloplasminemia

- hipo/atransferrinemia

- deficiencia DMT1

- hemocromatosis neonatal (hepatopatía autoinmune gestacional)

- secundarias Mayor incorporación de hierro intestinal o parenteral +++

- eritropatías con eritropoyesis inefectiva

- talasemia mayor, anemia drepanocítica, ADC, PK

- mielodisplasias

- hepatopatías crónicas: viral, alcohólica, esteatósica

- aporte excesivo de Fe medicamentoso: (oral), parenteral

- (porfiria cutánea tarda sobrecarga de hierro)

Patologías con mala distribución del hierro - anemias sideroblásticas (hemo)

- ataxia de Friedreich (frataxina)

- neuroferritinopatías

- anemia de los procesos crónicos

Sobrecarga de hierro primaria - Hemocromatosis hereditaria

( FP, depósito de Fe en células parenquimatosas)

- deficit de hepcidina AR - HFE - TFR2 - HJV - HAMP - Hemocromatosis neonatal HAIG

- insensibilidad de Fp a inhibición x hepcidina AD

- SLC40A1 = ganancia función (hemocromatosis bantú?)

- Enfermedad por ferroportina AD

( FP, depósito de Fe en macrófagos) - SLC40A1 = pérdida función - Aceruloplasminemia - CP - A (hipo) transferrinemia - TFRC

4ª - 5ª década, M>F, hígado

2ª - 3ª década, M=F, corazón, endócrino

Hemocromatosis hereditaria Clasificación clásica

HH tipo OMIM Gen Her Dep.Fe

1 clásica 235200 HFE 6p21.3 AR Parenq.

2a juvenil 602390 HJV 1q21 AR Parenq.

2b juvenil 602390 HAMP 19q13 AR Parenq.

3 tipo 3 604250 TFR2 7q22 AR Parenq.

4 tipo 4 606069 TMPRSS6 2q32 AD SRE

- Síndrome hemocromatósico - exceso de ferroportina - por deficiencia de hepcidina

HH por HFE - TfR - HJV - HAMP - HNN

- por resistencia a la hepcidina

HH por ferroportina (ganancia función)

- % sat Tf ± 100 % ferritina

- sobrecarga de hierro parenquimatosa

- enterocitos y macrófagos (Kupffer) vacíos de Fe

- hígado negro, bazo blanco

- Síndrome ferroportínico - deficiencia de ferroportina (pérdida función)

- ferritina - ferremia baja

- hierro retenido en macrófagos (y enterocitos)

- sobrecarga parenquimatosa tardía

- hígado gris, bazo negro

Hemocromatosis

mutaciones HFE

c p

G845A C282Y

C188G H63D

A193T S65C

... ...

.. ..

. .

Mutación HFE C282Y

Hemocromatosis hereditaria HFE

Estadios: progresión lenta - baja penetrancia

0 predisposición genética 0 HFE

1 hemocromatosis latente 1 % sat

2 Ft

2 hemocromatosis clínica 3 síntomas

4 daño orgánico

100

penetrancia bioquímica

50

penetrancia clínica

25

C282Y/C282Y

C282Y/H63D

H63D/H63D

C282Y

H63D

Alcohol

HCV

Esteatosis

S. dismetab Polimorfismos

Pre

va

len

cia

bio

qu

ímic

a

Pre

va

len

cia

clí

nic

a HH

Sobre

carga

2ª

Sobrecarga de hierro Mutaciones HFE: necesarias pero no suficientes

para alcanzar expresión bioquímica / clínica

edad

Fa

cto

res

ag

reg

ad

os

Estadio 0 1 2

% Sat. de Tf en 10.325 dadores de sangre

C282Y

C282Y

C282Y

H63D H63D

H63D

H63D C282Y

Hemocromatosis hereditaria HFE Cuadro clínico = estadío 2

Síntomas - Astenia

- Artralgias

- Dolor abdominal

Daño orgánico - Hepatopatía (megalia)

- Diabetes

- Miocardiopatía

- Pigmentación cutánea

- Impotencia x hipogonadismo

Hemocromatosis hereditaria Plan de estudios

- Hemograma

- Perfil de hierro - ferremia

- capacidad de transporte

- ferritina 1ug/L ≡ 7,5 mg Fe

- Función hepática y renal

- Perfil metabólico - glucemia

- prueba tolerancia glucosa

- Ecografía abdominal

- RNM: SIR - Fibroscan T2 (spin echo) - T2* (gradient echo)

- PBH si hepatomegalia, aumento transaminasas o duda diagnóstica

- Estudio gen HFE: C282Y - H63D

Ft

% Sat Tf 100%

30%

Hemocromatosis hereditaria - Perfil de hierro

años

Estadio 0 1 2

NTBI ZIP14

A 50-year-old male with

HFE hemochromatosis

before and after

phlebotomy, respectively.

Before the treatment (SF,

1120 ng/mL; LIC, 350

mol/g of dry weight), MRI

reveals a massive iron

overload in the liver with

an iron-poor spleen.

A 49-year-old female

with ferroportin disease

(SF, 1789

ng/mL; LIC, 240 mol/g

of dry weight). Massive

iron deposits are

evident in the liver and

in the spleen and spine.

A 53-year-old male with

ferroportin disease after

phlebotomy (SF, 90

ng/mL; LIC, 30 mol/g of

dry weight). SF has

normalized, but iron

accumulation is still

detectable in the spleen

and spine (arrow)

A female (age 32) with

HJV-related

hemochromatosis (LIC,

260 mol/g of dry weight).

The MRI pattern

resembles that of HFE

hemochromatosis.

A 35-year-old woman with

B-thalassemia (LIC, 150

mol/g of dry weight). The

MRI iron signals are

increased in both the liver

and spleen-spine, but those

of the latter region are much

higher than those of the

liver, reflecting a

posttransfusion iron

overload predominantly

involving the macrophage

compartment.

The hepatic signal

intensity is reduced after

iron removal (SF, 65

ng/mL; LIC, 35 mol/g of

dry weight).

MRI scans from patients with hemochromatosis and other iron-loading disorders

HFE hemochromatosis,

male, age 36, LIC of 270

mol/g of dry weight:

parenchymal cell iron

deposits present a

typical portocentral

gradient.

TfR2 hemochromatosis,

male, age 24, LIC of 62

mol/g of dry weight: iron

deposits are localized in

parenchymal cells,

mainly in the periportal

areas, as they are in

HFE hemochromatosis

HJV-associated

hemochromatosis,

female, age 40, LIC of

514 mol/g of dry weight:

massive iron overload of

hepatocytes with a

panlobular distribution.

The arrow shows an iron-

free focus.

Patient with ferroportin

disease at age 59, LIC

of 646 mol/g of dry

weight: severe hepatic

iron overload, largely in

Kupffer cell aggregates

and, to a lesser extent,

hepatocytes.

Liver specimen from the

same patient at age 79,

after 20 years of

phlebotomy, LIC of 55

mol/g of dry weight: iron

deposits are reduced but

still evident in isolated or

coalescent Kupffer cells

(arrows).

Early-stage ferroportin

disease in a female,

age 21, LIC of 110

mol/g of dry weight.

Note the early

accumulation of iron in

the Kupffer cells

(arrows).

Iron accumulation patterns in hemochromatosis and ferroportin disease (Perls’ Prussian blue stain)

La hemocromatosis hereditaria

es una enfermedad de locos!!!

- no están todos los que son

SUBDIAGNÓSTICO

- ni son todos los que están

SOBREDIAGNÓSTICO Subdiagnóstico de causas secundarias

(factores agregados)

Diagnóstico: - mutación HFE significativa

- síndrome hemocromatósico

Sobrecarga de hierro

Identificación población en riesgo genético estudio bioquímico

HFE Fe, %sat, (Ft)

ferr

op

en

ia

282/282

282/63

(63/63)

HH 0 1 2

hereditarias ≠ HFE

adquiridas

Hemocromatosis hereditaria - Tratamiento - absorción Fe alimentos (té, carnes, alcohol)

- inhibidores bomba protones?

- sangrías, eritrocitaféresis (x3) ± Epo (Hb>11.0)

- quelación de hierro

- agonistas hepcidinas: mini hepcidinas

- antagonistas TMPRSS6

0 50 100 500 1000 ug/dL

0 100 %

Normal Ferritina

% saturación transferrina

... no dejes para mañana

lo que puedas hacer hoy...

¿diana? ¿inicio?

European Association for the Study of Liver, 2010

American Association for the Study of Liver Diseases, 2011

Hemocromatosis hereditaria - Conclusiones - HFE H63D es frecuente pero poco importante

- HH: C282Y/C282Y o C282Y/H63D

- Hemocromatosis HFE: - lenta progresión 0-1-2

- baja penetrancia

- Detección en estadio 1 (perfil de hierro)

- Síndrome hemocromatósico:

- % Sat Tf Ft

- Fe hepático > esplénico

(parénquima) (macrófagos)

- Sobrecarga de Fe 2ª más frecuente que 1ª

- Confirmación: estudio gen HFE

- Tratamiento: eliminar Fe con - sangrías

- (quelantes)

Muchas gracias