Hipótesis profesional de la Hemocromatosis

MEDICINA y SEGURIDAD del trabajoAbril - junio 2010 Med Segur Trab (Internet) 2010 56 (219) 165-185

Hipoacutetesis profesional de la HemocromatosisJuan Joseacute Saacutenchez Ayala Delia Marne Santamariacutea Mordf Asuncioacuten Marcaide Ruiz de Apodaka

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Hipoacutetesis profesional de la Hemocromatosis

Hemochromatosis An occupational hypothesis

Juan Joseacute Saacutenchez AyalaInspeccioacuten Meacutedica de Aacutelava Direccioacuten Territorial de Aacutelava del Departamento de Sanidad del Gobierno Vasco Vitoria Espantildea

Delia Marne SantamariacuteaUnidad Meacutedica de Aacutelava Direccioacuten Provincial del Instituto Nacional de la Seguridad Social de Aacutelava Vitoria Espantildea

Mordf Asuncioacuten Marcaide Ruiz de ApodakaHospital de Txagorritxu OSAKIDETZA-Servicio Vasco de Salud Vitoria Espantildea

Recibido 15-06-10Aceptado 30-06-10

CorrespondenciaJuan Joseacute Saacutenchez AyalaInspeccioacuten Meacutedica de AacutelavaDireccioacuten Territorial de Sanidad de AacutelavaDepartamento de Sanidad del Gobierno VascoC Olaguibel 3801004 Vitoria Tel 945 017100jassalvi2-sanej-gves

ResumenIntroduccioacuten Presentamos dos casos de soldadores con diagnoacutestico de hemocromatosis en los cuales

no se ha encontrado una causa especiacutefica de la misma

Los estudios geneacuteticos para hemocromatosis hereditaria fueron negativos y no existiacutean aportes externos de hierro transfusiones ni enfermedades que se han relacionado con las causas de hemocromatosis secundaria salvo en uno de ellos con enolismo aunque sin hepatopatiacutea subyacente

Objetivos Estudiar y discutir una posible causa profesional para dicha enfermedad que estariacutea provocada por la inhalacioacuten croacutenica de partiacuteculas de hierro en el trabajo que seriacutean captadas por los macroacutefagos alveolares y transportadas hacia la sangre y tejidos

Material y meacutetodos Revisioacuten bibliograacutefica

Resultados Existen datos que sugieren que es posible dicho origen profesional

Med Segur Trab (Internet) 2010 56 (219) 165-185

Palabras clave Hemocromatosis Profesional Inhalacioacuten Partiacuteculas Hierro

Abril - junio 2010 Med Segur Trab (Internet) 2010 56 (219) 165-185


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MEDICINA y SEGURIDAD del trabajo

AbstractIntroduction We present two cases of welders with a hemochromatosis disease for which no specific

etiology has been found

Studies of genetics for inherited hemochromatosis were negativeNeither external or transfusional supplies of iron nor others hemochromatosis related diseases were found except for alcoholism without any hepatic disease in one of the subjects

Objectives To study and to discuss a possible occupational origin of the disease which could possibly be caused at the wokplace by the chronic inhalation of iron particles taken in by the alveolars macrophages and then transferred to the blood and organs

Material and methods Bibliographic review

Results After the bibliographic review some data were found suggesting a possible occupational origin


Keywords Hemochromatosis Occupational Inhalation Particles Iron



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INTRODUCCIOacuteN

En 1865 Trousseau hizo la primera descripcioacuten de un caso de hemocromatosis (cirrosis depoacutesito de hierro en los tejidoshellip)

En 1889 Von Recklinghausen pensando que la enfermedad era un trastorno sanguiacuteneo que produciacutea un aumento de la pigmentacioacuten cutaacutenea establecioacute el teacutermino de hemo-cromatosis

En 1935 Sheldon observoacute que era un error hereditario del metabolismo del hierro y que todas sus manifestaciones anatomopatoloacutegicas se debiacutean a un aumento del depoacutesito de hierro en los oacuterganos afectados

En 1976 Simon y cols demostraron que el gen de la hemocromatosis hereditaria se encontraba en la regioacuten HLA del brazo corto del cromosoma 6

En 1996 Feder y cols identifican el gen denominado HFE

Posteriormente ha continuado el estudio de la hemocromatosis hereditaria para identificar los diversos genes y proteiacutenas implicadas en el metabolismo del hierro

Tambieacuten existen casos adquiridos por diversas causas

Algunos sinoacutenimos empleados han sido los de diabetes bronceada y cirrosis pigmentaria

En resumen se trata de una enfermedad provocada por una intoxicacioacuten croacutenica por hierro por causas tanto geneacuteticas como adquiridas en la que auacuten permanecen varios campos oscuros

En este trabajo proponemos en base a casos de hemocromatosis sin base geneacutetica y asociada a una actividad laboral de soldadura la hipoacutetesis de que exista una relacioacuten de causalidad entre la actividad profesional y la enfermedad mencionada

MATERIAL Y MEacuteTODOS

Se ha efectuado una revisioacuten bibliograacutefica de los datos cientiacuteficos relacionados maacutes relevantes

Se aportan dos casos cliacutenicos tomados de un Servicio de Digestivo de un Hospital del Servicio Puacuteblico de Salud y de la actividad en la Inspeccioacuten Meacutedica del Servicio Puacuteblico de Salud y del Instituto Nacional de la Seguridad Social en relacioacuten con la situacioacuten de incapacidad temporal y la determinacioacuten de la contingencia causante de las incapacidades de dichos casos

Se incluye la vigente legislacioacuten de lo que es un accidente de trabajo y una enfermedad profesional

Revisioacuten bibliograacutefica

Concepto de hemocromatosis

El teacutermino hemocromatosis en un sentido amplio se refiere a un grupo de patologiacuteas relacionadas con el depoacutesito lesivo de un exceso de hierro que afecta progresivamente a multitud de oacuterganos tales como hiacutegado corazoacuten y paacutencreas entre otros

De acuerdo con el consenso EASL1 la hemocromatosis es una enfermedad hereditaria que resulta de un error innato del metabolismo del hierro el cual conduce progresivamente a una sobrecarga lesiva de hierro en las ceacutelulas del pareacutenquima del hiacutegado paacutencreas y corazoacuten entre otros oacuterganos



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Ademaacutes de las formas hereditarias existen otras adquiridas por transfusiones frecuentes enfermedades del hiacutegado aumento de la absorcioacuten intestinal de hierro y otras maacutes de causa desconocida

Se habla de ldquohemocromatosisrdquo en sentido estricto para referirse a la forma geneacutetica primaria o hereditaria que se corresponde anatomopatoloacutegicamente a un depoacutesito intenso de hierro y lesioacuten tisular -fibrosis- hepaacutetica y se utiliza la expresioacuten ldquosobrecarga de hierrordquo en un doble sentido tanto para la forma adquirida o secundaria como para la situacioacuten anatomopatoloacutegica y cliacutenica previa a la hemocromatosis en la que existen depoacutesitos de hierro pero sin fibrosis hepaacutetica con aumentos de la ferritina y de la saturacioacuten de transferrina

El depoacutesito de hierro tentildeible en tejidos sin fibrosis que corresponde a restos de proteiacutenas mdashferritinamdash y hierro se denomina hemosiderina

Se consideran los siguientes estadiacuteos

1 Miacutenima 15 gramos de hierro total en el cuerpo o maacutes de 30 micromoles de hierro por cada gramo de tejido hepaacutetico seco

2 Moderada entre 2 y 5 gramos de hierro total con una concentracioacuten de hierro hepaacutetico mayor de 100 micromolesgramo hepaacutetico y una ferritina seacuterica alrededor de 500 microgramoslitro

3 Severa entre 5 y 10 gramos de hierro total maacutes de 200 micromolesgramo hepaacutetico ferritina seacuterica entre 500 y 1000 microgramoslitro

La lesioacuten tisular sucede con cifras entre 5-10 gramos de hierro total en el organismo

Es una enfermedad progresiva en sus estadiacuteos maacutes avanzados las funciones y estructuras de los oacuterganos afectados estaacuten alteradas

Por ello es importante el diagnoacutestico precoz ya que si se diagnostica pronto y se trata los pacientes pueden alcanzar una esperanza de vida normal

Si no se trata produce mortalidad precoz por cirrosis hepatocarcinoma fallo cardiaco

Existen revisiones generales recientes2 3

En resumen la hemocromatosis se podriacutea considerar como una forma de intoxicacioacuten croacutenica por hierro en la que falta por conocer parte de su etiologiacutea patogenia y las razones de su diferente evolucioacuten

Etiologiacutea de la hemocromatosis

Los mecanismos a traveacutes de los cuales se produciriacutea la sobrecarga de hierro se exponen en la tabla I con dos grandes grupos

Uno en el que el exceso de hierro puede deberse a enfermedades geneacuteticas que aumentan la absorcioacuten del hierro de la dieta (hemocromatosis hereditaria geneacutetica o primaria en adelante HH) y otro en que existe sobrecarga de hierro bien por aumento del aporte (anemias que reciben transfusiones repetidas) bien por enfermedades hepaacuteticas (iquestliberacioacuten de depoacutesitos) o por otros mecanismos (hemocromatosis adquirida o secundaria en adelante HS)

La HH abarca varios trastornos hereditarios de la homeostasis del hierro que se caracterizan por un aumento de la absorcioacuten intestinal del metal que acaba depositaacutendose en los tejidos

Hay al menos cinco tipos (HFE HJV HAMP TfR2 SLC40A1)

La forma maacutes frecuente es con mucho la relacionada con el gen HFE del cromosoma 6 y dentro de ella la maacutes comuacuten es la mutacioacuten C282Y Rara vez sucede la mutacioacuten H63D y algunos casos tienen ambas mutaciones (C282YH63D)



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Tambieacuten existen otras formas hereditarias no debidas a mutaciones del gen HFE

El gen HFE codifica la siacutentesis de la proteiacutena HFE que estaacute relacionada con el metabolismo del hierro a traveacutes del receptor de transferrina 1 (TfR2) y su mutacioacuten conduce a un aumento de la absorcioacuten de hierro aunque se desconoce el mecanismo exacto

La mutacioacuten HFEC282Y tiene un comportamiento de herencia autosoacutemica recesiva de penetrancia y expresioacuten variable por factores no bien conocidos4 Suele identificarse en los adultos con ascendencia en el norte de Europa afectando a varones de maacutes de 50 antildeos y a joacutevenes Estos datos deberiacutean relativizarse dado que en las mujeres puede existir un infradiagnoacutestico debido a sus peacuterdidas de hierro fisioloacutegicas que evitariacutean la manifestacioacuten de la enfermedad

Otras formas hereditarias no relacionadas con el gen HFE incluyen la hemocromatosis juvenil en la que se ha demostrado que existen mutaciones de dos genes distintos siendo la maacutes frecuente la que afecta al gen HJV del cromosoma 1q que codifica una proteiacutena llamada hemojuvelina de funcioacuten aun desconocida

Otras formas son secundarias a mutaciones de la hepcidina (peacuteptido hepaacutetico que actuacutea inhibiendo la absorcioacuten del hierro) del receptor de transferrina 2 (TfR2) o de la ferroportina 1

Las relacionadas con la mutacioacuten que afecta al receptor TfR2 producen una forma autosoacutemica recesiva que se manifiesta cliacutenicamente de forma parecida a la relacionada con HFE

Una forma autosoacutemica dominante rara se debe a mutaciones del gen de la ferroportina 1 en la que no se conoce coacutemo acaba produciendo sobrecarga de hierro

Por uacuteltimo existe otra forma denominada ldquoafricanardquo observada sobre todo en la zona subsahariana de posible origen mixto no bien aclarado en relacioacuten con alguna alteracioacuten geneacutetica y la ingesta de bebidas muy ricas en hierro debido a su meacutetodo de elaboracioacuten (calderos metaacutelicos)

Ademaacutes de las hereditarias existen causas adquiridas o secundarias de hemocromatosis como aquellas situaciones que requieren transfusiones frecuentes1 5 yo por aumento de absorcioacuten intestinal secundario para compensar situaciones de hematopoyesis ineficaz (en anemias croacutenicas tales como talasemia anemia sideroblaacutestica anemia hemoliacutetica croacutenica anemia aplaacutesica deficiencia de piruvato-cinasa anemia con respuesta a la piridoxina) y las asociadas a enfermedades hepaacuteticas croacutenicas6

En cuanto a las transfusiones hay que tener en cuenta que en una bolsa de sangre transfundida aproximadamente hay 02 gramos de hierro y dado que no existen mecanismos fisioloacutegicos para su excrecioacuten se va acumulando progresivamente Al cabo de 10 transfusiones (20 bolsas) la carga de hierro se acercariacutea a los 4 gramos proacuteximo al umbral de la toxicidad

En las hepatopatiacuteas croacutenicas (hepatitis B y C alcohoacutelica esteatohepatitis no alcohoacutelica porfiria cutaacutenea tarda derivacioacuten porto-cava) se observa hemocromatosis sin que se conozca el mecanismo de estos casos

Tambieacuten se han descrito casos asociados a la praacutectica deportiva de alto nivel por la ingesta de suplementos de hierro y eritropoyetina7

Existen otros casos como los aportados en este trabajo y en la literatura de etiologiacutea desconocida

En un estudio de causas8 se describe alteracioacuten HFE en un 28 de los casos VHC en un 22 siacutendrome dismetaboacutelico en un 15 otras varias causas de menor frecuencia y un 9 de casos sin causa conocida

Algunos trabajos ya han relacionado la sobrecarga sisteacutemica de hierro con la actividad laboral de soldadura9 10 y 11



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Se ha descrito un siacutendrome de sobrecarga de hierro neonatal que parece obedecer a una causa distinta a la de cualquiera de los cuadros antes mencionados

Metabolismo del hierro

El hierro juega un papel vital en el crecimiento y supervivencia de los seres vivos gracias a que con eacutel se consigue una adecuada oxigenacioacuten tisular y porque forma parte del metabolismo celular

El hierro estaacute presente en la dieta tanto en forma de compuestos hemo (el de las proteiacutenas como la hemoglobina y mioglobina) en alimentos de origen animal como viacutesceras carnes pescados almejas y ostras como en forma de hierro no hemiacutenico (hierro en estado ioacutenico bien oxidado o hierro feacuterrico Fe+++ o bien reducido o ferroso Fe++) en los alimentos vegetales como legumbres frutos secos verduras verdes o cereales enriquecidos en hierro La yema de huevo aunque es un alimento de origen animal contiene hierro no hemo

El hierro elemental es quiacutemicamente insoluble en agua y soluble en aacutecido

El hierro ingerido es liberado del alimento en el estoacutemago por la digestioacuten pasando al intestino donde es absorbido (fundamentalmente en el duodeno) Se desconoce el transportador que interviene en la captacioacuten del hemo Por el contrario siacute que es conocido el mecanismo de captacioacuten del hierro ioacutenico a traveacutes del enterocito por el transportador 1 de los metales divalentes pero antes de ello debe reducirse de la forma feacuterrica a la ferrosa mediante la feacuterrico-reductasa

Factores relacionados con la dieta como la cantidad de hierro en la misma o ciertas sustancias (azuacutecares aminoaacutecidos y aacutecidos ascoacuterbico ciacutetrico o clorhiacutedrico) favorecen la absorcioacuten y al contrario otras (fosfatos carbonatos oxalatos bicarbonatos los componentes del teacute y la fibra) disminuyen la absorcioacuten

Tambieacuten factores del individuo como el tamantildeo del depoacutesito de hierro (principal mecanismo de control) la eritropoyesis en la meacutedula oacutesea el nuacutemero de receptores en mucosa intestinal y la concentracioacuten de transferrina en la mucosa o la motilidad y el estado anatomo-funcional de la mucosa intestinal influyen en la absorcioacuten

Una vez captado el hierro se almacena en forma de ferritina en el enterocito yo se transfiere a traveacutes de la membrana hacia el plasma a traveacutes de la circulacioacuten portal Este uacuteltimo proceso mediante el transportador ferroportina 1 para lo que requiere de nuevo ser oxidado a su estado feacuterrico por la moleacutecula hephaestina

El hierro es transportado en sangre unido a proteiacutenas especiacuteficas transferrina y lactoferrina La transferrina es una proteiacutena transportadora especiacutefica del hierro en el plasma que se sintetiza en las ceacutelulas retiacuteculo-endoteliales preferentemente en el hiacutegado La lactoferrina es tambieacuten una proteiacutena perteneciente a la familia de las transferrinas que muestra gran afinidad por el hierro presente en la leche y otros fluidos corporales como la sangre y mucosas como laacutegrimas saliva o secreciones bronquiales sintetizada por los neutroacutefilos de la sangre y por otros tipos de ceacutelulas

El hierro que excede la necesidad funcional inmediata se almacena en los tejidos en forma de ferritina Tambieacuten se ha encontrado ferritina circulante en plasma humano cuyo origen y funcioacuten estaacute en discusioacuten

La ferritina es una proteiacutena especializada en el almacenamiento de hierro Se sintetiza en los polirribosomas fundamentalmente del hiacutegado bazo meacutedula oacutesea y muacutesculo esqueleacutetico aunque tambieacuten existe en otros tejidos y en casi todas las ceacutelulas del organismo

La moleacutecula libre de hierro se denomina apoferritina cuya siacutentesis es estimulada especiacuteficamente por la entrada de hierro en los tejidos La ferritina cuando es metabolizada se desintegra convirtieacutendose en hemosiderina e hierro



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El hierro una vez absorbido va a ser utilizado en diferentes procesos bioquiacutemicos de la ceacutelula fundamentalmente en la eritropoyesis-hemoglobina siacutentesis de mioglobina y otros procesos almacenaacutendose el excedente no necesario en forma de ferritina en los macroacutefagos del sistema reticuloendotelial (hiacutegado mdashceacutel de Kupffermdash bazo etc)

Dicho lo cual se deduce que se conoce en parte como se incorpora el hierro mediante la absorcioacuten intestinal pero no se conoce la existencia de mecanismos especiacuteficos de excrecioacuten eliminaacutendose por el recambio de ceacutelulas epiteliales del intestino piel sudor orina bilis y sangrado menstrual12

Fisiopatologiacutea del hierro

Como se ha dicho el hierro es un elemento indispensable para la vida porque participa en numerosas reacciones quiacutemicas debido a su capacidad para adquirir y ceder electrones

Esta gran facilidad para tomar y ceder electrones es decir para reaccionar y combinarse con otras sustancias es lo que le hace tan imprescindible como potencialmente toacutexico (si circula en forma libre) pues un toacutexico en definitiva es una sustancia que puede combinarse con otras modificaacutendolas y por tanto modificando su funcioacuten

Por lo tanto el organismo necesita una regulacioacuten neutralizacioacuten y transporte muy preciso y eficaz para este elemento

El hierro contiene electrones desapareados por ello es tan reactivo y puede ser considerado como un radical o como un productor de radicales libres de oxiacutegeno a traveacutes de la reaccioacuten de Fenton lo que produce H2O2 + Fe2 Fe3 + OH- + OH-13 cuyos efectos son

mdash Peroxidacioacuten de los liacutepidos de las membranas celulares y de las organelas intracelulares con lesioacuten de dichas estructuras

mdash Oxidacioacuten de las proteiacutenas con alteraciones estructurales y funcionales

mdash Lesiones en el ADN produciendo fragmentaciones del mismo lo que puede implicar envejecimiento celular y caacutencer

A pesar de la regulacioacuten de la absorcioacuten existen casos de intoxicacioacuten aguda por ingestioacuten de faacutermacos con hierro que pueden ser mortales especialmente en nintildeos que ingieren diversos faacutermacos que contienen hierro De hecho se han registrado hasta 5000 casos de intoxicacioacuten anual por ingestioacuten de tabletas de hierro en los Estados Unidos14 con 11 fallecimientos en 1991

Con dosis entre 20 y 40 mgkg de peso se inicia un cuadro de toxicidad gastrointestinal con naacuteuseas voacutemitos dolor abdominal y diarrea que puede ser sanguinolenta cuya gravedad va aumentando (por hepatotoxicidad) con la dosis pudiendo ser mortal por encima de los 60 mgkg lo que origina un cuadro de shock y acidosis severa En algunos casos se pueden producir secuelas como cirrosis hepaacutetica

En la hemocromatosis la principal alteracioacuten anatomopatoloacutegica es la fibrosis acompantildeada de grandes depoacutesitos de hierro en el hiacutegado (graacutenulos azulados en la tincioacuten de azul de Prusia de Perls) lo que puede conducir a la cirrosis posteriormente Cuando se observan pequentildeos depoacutesitos de hierro tentildeible y fibrosis leve o ausente en las muestras hepaacuteticas se habla maacutes bien de siderosis

Tanto si la hemocromatosis es de causa primaria como secundaria las alteraciones anatomopatoloacutegicas son similares pero con maacutes cirrosis y con maacutes depoacutesitos de hierro en el sistema retiacuteculo-endotelial en la secundaria

Los depoacutesitos de hierro se encuentran tanto en el pareacutenquima hepaacutetico como en las ceacutelulas de Kupffer (macroacutefagos hepaacuteticos) asiacute como en los tabiques y espacio periportal

Cuando la enfermedad primaria es una lesioacuten hepaacutetica como en la cirrosis alcohoacutelica los depoacutesitos de hierro suelen ser menores los propios de una siderosis



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Se considera que la hemosiderina corresponde a acuacutemulos de partiacuteculas de ferritina que se encuentra fundamentalmente en el sistema retiacuteculo-endotelial siendo su significado funcional tanto un depoacutesito de hierro como el proceso de reabsorcioacuten de una hemorragia en un tejido

Es de observar que en resumen el aumento de hierro corporal produce lesioacuten hepaacutetica y la lesioacuten hepaacutetica produce aumento del hierro corporal

Cliacutenica de la hemocromatosis

El curso de la enfermedad es progresivo y variable En el contexto actual pocos pacientes desarrollan la enfermedad completa debido al diagnoacutestico y tratamiento precoz

El proceso completo tiene varias fases Suele comenzar con intensa astenia somnolencia y artralgias simulando en ocasiones un siacutendrome pseudofibromiaacutelgico incluso cuando todaviacutea no se han detectado importantes depoacutesitos en los tejidos Estos siacutentomas iniciales suelen persistir durante toda la enfermedad

Posteriormente pueden aparecer otros siacutentomas como dolor abdominal peacuterdida de la liacutebido o de la potencia en varones pigmentacioacuten cutaacutenea y artropatiacuteas

En las fases finales de la enfermedad se van a afectar hiacutegado paacutencreas y corazoacuten desarrollaacutendose cirrosis diabetes y fallo cardiaco La cirrosis puede acompantildearse de hepatocarcinoma

Lo habitual es la afectacioacuten hepaacutetica que cursa con astenia alteraciones de la coagulacioacuten de la sangre ictericia ascitis y edemas pudiendo aparecer en casos graves hemorragias digestivas veacutertigo y diferentes alteraciones del nivel de conciencia

En la hemocromatosis adquirida y la hereditariandashjuvenil se encuentra maacutes frecuentemente la afectacioacuten cardiaca desde arritmias auriculares y ventriculares miocardiopatiacutea hasta insuficiencia cardiaca congestiva que no mejora con el tratamiento

La aparicioacuten de la diabetes mellitus es consecuencia de la afectacioacuten pancreaacutetica que no llega a desaparecer con el tratamiento aunque siacute mejora su control

La afectacioacuten articular (condrocalcinosis osteopenia quistes subcondrales) es maacutes frecuente en las pequentildeas articulaciones de la mano sobre todo en la 2ordf y 3ordf metacarpofalaacutengica aunque puede localizarse en otras articulaciones Una vez desarrollada la lesioacuten articular tampoco mejora con el tratamiento

La afectacioacuten de la hipoacutefisis y testicular es la causa de la desaparicioacuten de la menstruacioacuten en las mujeres o la peacuterdida de la liacutebido y la impotencia en varones Se puede observar hipotiroidismo

La pigmentacioacuten cutaacutenea que se observa en ocasiones puede ser grisaacutecea o bronceada y se debe tanto al depoacutesito de hierro en la epidermis como al aumento de la melanina

Se ha podido observar un aumento de la frecuencia de algunas infecciones (Listeria y Yersinias)12

Diagnoacutestico de la hemocromatosis

Debe sospecharse la enfermedad ante todo paciente con elevacioacuten de enzimas hepaacuteticos y resultados anormales en el estudio del metabolismo del hierro (niveles de hierro y de ferritina seacutericos e iacutendice de saturacioacuten de la transferrina) Si estos resultados hacen surgir la sospecha debe completarse con el estudio de las posibles mutaciones

Los pacientes con sobrecarga bioquiacutemica de hierro son aquellos en los que existiriacutea elevacioacuten del iacutendice de saturacioacuten de la transferrina por encima del 45-50 (normal entre 20-45) yo de los niveles de ferritina seacuterica entre 300-500 ngmL (normal 15-150 ngmL o microgL o en mujeres y 20-200 ngmL en hombres) yo del hierro seacuterico por encima de 150 microgdL (normal de 60-180 microgdL o de 11-32 mmolesL)



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Aunque en la praacutectica el aumento de ferritina sanguiacutenea (gt300 en el hombre y gt200 en la mujer) en el contexto de sospecha de sobrecarga de hierro o en un programa de screening es el punto de partida inicial para el diagnoacutestico conviene tener en cuenta las siguientes situaciones3 en las que se encuentran elevaciones de la ferritina no ligadas a sobrecarga de hierro

mdash El laboratorio y sus valores propios de referencia

mdash La ingesta de alcohol que aumenta los niveles y se normaliza unos tres meses despueacutes de la abstinencia

mdash El siacutendrome metaboacutelico (obesidad hipertensioacuten diabetes tipo 2 hiperlipidemia hiperuricemia)

mdash Procesos inflamatorios

mdash Algunas neoplasias

mdash Hepatitis aguda o croacutenica en las que la necrosis de la ceacutelula libera ferritina intracelular hacia la sangre (lo que se acompantildea de elevacioacuten importante de transaminasas)

mdash Tres raras enfermedades en las que no hay sobrecarga de hierro pero siacute aumento de ferritina sanguiacutenea el siacutendrome hiperferritinemia o catarata familiar la enfermedad de Gaucher y el siacutendrome de activacioacuten de macroacutefagos (con cifras de ferritina por encima de 10000) que aparece asociado a enfermedades infecciosas (EBV) a situaciones inflamatorias (S Still) o a otras enfermedades hematoloacutegicas

El aumento del iacutendice de saturacioacuten de la transferrina (gt45 en mujeres premenopaacuteusicas y gt50 en hombres y mujeres postmenopaacuteusicas) al menos en dos ocasiones es sugestivo de la enfermedad Se considera la prueba maacutes sensible y especiacutefica ya que la determinacioacuten del hierro seacuterico estaacute sujeta a variaciones diurnas mostrando valores elevados transitorios despueacutes de las comidas y la ferritina seacuterica puede ser normal en personas joacutevenes con la enfermedad o encontrarse elevada en personas no afectadas debido a diversas razones ya refereridas

Aunque se considera el aumento de ferritina sanguiacutenea y de la saturacioacuten de transferrina como indicadores de una sobrecarga de hierro ellos no son maacutes que unos marcadores sanguiacuteneos indirectos que no informan de coacutemo estaacute el nivel de los depoacutesitos intracelulares del hierro ni de la cantidad de hierro libre que es el principal agente causante de la enfermedad lo que podriacutea explicar la discordancia entre los marcadores de hierro y los hallazgos patoloacutegicos en los estudios epidemioloacutegicos15

Si un paciente tiene sobrecarga bioquiacutemica de hierro y ademaacutes tiene las mutaciones descritas puede ser directamente diagnosticado de HH si bien conviene tener tambieacuten en cuenta que existen personas con HH sin presentar elevacioacuten del iacutendice de saturacioacuten de la transferrina o sin mutaciones del gen HFE

Otro de los estudios diagnoacutesticos es la biopsia hepaacutetica que sirve para la confirmacioacuten y estadiaje de la enfermedad

Esta biopsia dado que es invasiva conlleva morbilidad y soacutelo es positiva en estadiacuteos avanzados de la enfermedad se utiliza cada vez menos Por ello la uacutenica razoacuten para efectuarla es la valoracioacuten de la lesioacuten hepaacutetica

No obstante si el paciente es homocigoto o un heterocigoto compuesto y muestra una concentracioacuten de ferritina seacuterica inferior a 1000 ngmL concentraciones de enzimas hepaacuteticas normales y ausencia de hepatomegalia no es necesaria la biopsia hepaacutetica

Sin embargo si la concentracioacuten seacuterica de ferritina es superior a 1000 ngmL las enzimas hepaacuteticas estaacuten elevadas o presenta hepatomegalia la biopsia hepaacutetica estariacutea indicada

Se utiliza la teacutecnica de azul de Prusia de Perls para valorar los depoacutesitos de hierro Seguacuten esta teacutecnica existen 4 grados siendo la diferencia entre ellos cuantitativa



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Ademaacutes la biopsia permite la medicioacuten bioquiacutemica del hierro hepaacutetico Se utiliza el concepto de concentracioacuten de hierro hepaacutetico en peso seco siendo el valor normal lt1500 microg de hierro por cada gramo de tejido hepaacutetico seco pudieacutendose encontrar en el caso de la hemocromatosis valores superiores a 10000 microgg o incluso por encima de 30000 microgg

Tambieacuten se puede usar el Iacutendice de Hierro Hepaacutetico (IHH) (Consenso EASL) que resulta de dividir la concentracioacuten de hierro en peso hepaacutetico seco (micromoles de Fe por cada gramo de peso de hiacutegado seco) por la edad lo que sirve para diferenciar la hemocromatosis hereditaria de las formas secundarias especialmente de las derivadas del abuso de alcohol siendo un IHH gt19 indicativo de hemocromatosis hereditaria

Para la cuantificacioacuten de la concentracioacuten hepaacutetica de hierro sin necesidad de efectuar una biopsia hepaacutetica se han propuesto estudios de imagen como la resonancia magneacutetica y la prueba de susceptometriacutea magneacutetica

En cuanto a la Resonancia Magneacutetica al tratarse de un meacutetodo no invasivo puede repetirse cuantas veces sea necesario En las imaacutegenes de oacuterganos con depoacutesito de hierro se observa una reduccioacuten de su intensidad (aparecen maacutes oscuros)

La Susceptometriacutea Magneacutetica (SQUID) es otro meacutetodo no invasivo de reciente introduccioacuten al alcance de muy pocos centros por el alto coste del mismo que se considera de gran fiabilidad y precisioacuten para la cuantificacioacuten del hierro corporal12

Una vez descartada la causa geneacutetica de la enfermedad el siguiente paso es estudiar las posibles causas secundarias siendo para ello fundamental el estudio de hepatopatiacuteas y enfermedades hematoloacutegicas (anemias como talasemia falciforme etc) Ademaacutes habraacute que tener en cuenta las otras causas como la excesiva ingesta alimentaria de hierro o suplementos deportivos

Finalmente hay que recordar la existencia de un porcentaje de casos sin causa aclarada

Recientemente la francesa ldquoHaute Autoriteacute de Santeacute (HAS)rdquo16 ha propuesto la siguiente escala para el manejo de la HH

mdash Estadio 0 = Homocigotos C282Y sin alteraciones bioquiacutemicas (saturacioacuten de transferrina o ferritina) ni siacutentomas cliacutenicos

mdash Estadio 1 = Homocigotos C282Y con aumento de la saturacioacuten de transferrina (gt45) pero con niveles seacutericos de ferritina normales y sin sintomatologiacutea cliacutenica

mdash Estadio 2 = Homocigotos C282Y con aumento de la saturacioacuten de transferrina y con elevacioacuten de la ferritina seacuterica (gt300 microgL en varones gt 200 microgL en mujeres) pero sin siacutentomas

mdash Estadio 3 = Homocigotos C282Y con aumento de la saturacioacuten de la transferrina de la ferritina y con siacutentomas cliacutenicos que afectan la calidad de vida (astenia impotencia artropatiacutea etc)

mdash Estadio 4 = Homocigotos C282Y con aumento de la saturacioacuten de transferrina ferritina seacuterica y siacutentomas cliacutenicos que expresan afectacioacuten orgaacutenica y que aumentan la mortalidad (cirrosis hepatocarcinoma diabetes insulinodependiente o miocardiopatiacutea)

Tratamiento

Hay que recordar la importancia de conseguir un diagnoacutestico precoz para poder realizar un tratamiento antes de que se produzcan lesiones importantes irreversibles

El tratamiento es diferente seguacuten la causa

En las HH consiste en las sangriacuteas terapeacuteuticas sistemaacuteticas Si no pudieran llevarse a cabo o estuvieran contraindicados (por ej en casos de anemia importante o insuficiencia



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cardiaca) se utilizaraacuten los quelantes del hierro En las HS el tratamiento de eleccioacuten es el uso de quelante aunque en la praacutectica habitual tambieacuten se realizan sangriacuteas

En los casos de intoxicacioacuten oral aguda por hierro se debe considerar el lavado gaacutestrico (excepto en nintildeos) lavado intestinal administracioacuten precoz de jarabe de ipecacuana hidratacioacuten transfusiones correccioacuten de la acidosis estabilizacioacuten cardiovascular y quelantes como la desferoxamina

Sangriacuteas Extraccioacuten semanal (o quincenal) de 500 ml que equivalen a 200-250 mg de hierro controlando este proceso mediante el anaacutelisis de los valores de ferritina y hematocrito

Se inician cuando la concentracioacuten de ferritina es gt300 microgL en varones y gt200 microgL en mujeres y se mantienen hasta que la ferritina es lt50 microgL y la saturacioacuten de transferrina es lt33 y el hematocrito lt37 durante maacutes de 3 semanas

Alcanzado el objetivo se realizan anaacutelisis de control y sangriacuteas habitualmente cada 2-3 meses mientras sea necesario

Se estaacute discutiendo la posibilidad de que estos pacientes sean donantes de sangre sobre todo por razones medico-legales sin que exista un claro consenso aunque la Sociedad Espantildeola de Transfusioacuten Sanguiacutenea siacute lo admite

Quelantes del hierro Como ya se ha dicho se usan en el tratamiento de la sobrecarga secundaria de hierro o cuando no es posible hacer sangriacuteas

Se utiliza habitualmente la Desferoxamina por viacutea intramuscular y subcutaacutenea lenta Debido a su farmacocineacutetica su administracioacuten y eliminacioacuten es muy lenta y requiere largas horas de tratamiento diario Habitualmente se usa la viacutea subcutaacutenea como infusioacuten durante de 8-12 horas entre 3 y 7 diacuteas a la semana Debido a estos problemas de administracioacuten se estaacute investigando un quelante de administracioacuten oral

Sus efectos secundarios incluyen reacciones locales y dolor reacciones aleacutergicas y alteraciones oculares o auditivas que pueden llegar a ser graves

Existe un segundo quelante que es la Deferiprona menos eficaz aunque de maacutes faacutecil administracioacuten indicado en caso del fracaso del anterior o como tratamiento combinado En algunos casos se ha producido leucopenia grave por lo que se usa menos

Recientemente se estaacute empezando a utilizar un tercer quelante el Deferasirox que se administra por viacutea oral diariamente estando en fases iniciales el estudio de sus efectos secundarios por lo que debe usarse con precaucioacuten y seguimiento estricto

En la cirrosis puede realizarse el trasplante hepaacutetico Aunque la experiencia en el caso de la hemocromatosis es escasa los datos parecen indicar una mayor tasa de mortalidad postrasplante por complicaciones infecciosas o cardiacas12

Inhalacioacuten de partiacuteculas transporte y metabolizacioacuten Caso especiacutefico del hierro

La patogenia de la inhalacioacuten de las partiacuteculas contenidas en el aire depende de muacuteltiples circunstancias no todas bien conocidas

En resumen se sabe que la inhalacioacuten de partiacuteculas es tamantildeo-dependiente y que soacutelo las partiacuteculas maacutes pequentildeas entre 1 y 5 milimicras van a alcanzar el alveolo y que son eacutestas las potencialmente patoacutegenas quedando las partiacuteculas maacutes grandes atrapadas en el conjunto de cilio-moco que existe en toda la viacutea aeacuterea y que tiene un movimiento ascendente hacia fuera para expulsar todo lo que capta Tambieacuten influye en la deposicioacuten de las mismas la densidad y la forma

Una vez depositadas en el alveolo van a ser capturadas por los macroacutefagos alveolares para extraerlas del alveolo lo que se denomina aclaramiento alveolar

El siguiente paso es la eliminacioacuten de las partiacuteculas contenidas en los macroacutefagos lo que se hace mediante diversos mecanismos (disolucioacuten expulsioacuten transporte)



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Hay que considerar en la patogenia de la inhalacioacuten de partiacuteculas ademaacutes del tamantildeo la solubilidad de las partiacuteculas ya que los macroacutefagos alveolares van a iniciar sus funciones de limpieza y defensa fagocitaacutendolas e intentado disolverlas

No obstante determinadas partiacuteculas pueden pasar directamente al espacio intersticial y de ahiacute ser transportadas a los ganglios linfaacuteticos hiliares17

Naturalmente la solubilidad de las partiacuteculas depende de su composicioacuten quiacutemica y aquellas total o parcialmente insolubles se van a acumular en el interior de los macroacutefagos

Si los macroacutefagos consiguen disolver las partiacuteculas para lo que tienen un amplio conjunto de sistemas enzimaacuteticos (entre otras proteasas elastasas colagenasas hidrolasas fosfatasas lipasashellip) el proceso se da por terminado aunque este impresionante arsenal completado con metabolitos toacutexicos del oxiacutegeno del oacutexido niacutetrico y otras sustancias pueden ser la causa de lesiones provocadas por la activacioacuten inadecuada de los macroacutefagos lo que puede suceder en la inflamacioacuten croacutenica Los macroacutefagos cargados de partiacuteculas sin disolver pueden morir y van a atraer a otros a por sus restos

Otras circunstancias importantes para la solubilidad son la forma y la superficie de tal manera que la misma sustancia con diferente forma y superficie podriacutea presentar diferentes respuestas a la fagocitosis e intentos de disolucioacuten18

Se ha descrito Corrin17 que los macroacutefagos cargados de partiacuteculas emigran desde el alveolo hacia el intersticio inician una ascensioacuten por el mismo (de ahiacute la denominacioacuten de ldquoascensor alveolarrdquo) y vuelven a la viacutea aeacuterea donde ya hay cilios y secrecioacuten de moco (lo que no hay en los alveolos) y alliacute vierten ese material que puede ser expectorado o dirigido a la viacutea digestiva para su absorcioacuten o eliminacioacuten

Bien sea por la cantidadtiempo de exposicioacuten de partiacuteculas bien por sus caracteriacutesticas o por todo ello los sistemas de limpieza pueden llegar a su liacutemite iniciaacutendose entonces el depoacutesito de sustancias no eliminadas en el tejido pulmonar lo que se denomina neumoconiosis (konis = polvo)

Obviamente cualquier circunstancia o enfermedad asociada que afecte a estos sistemas tenderaacute a disminuir su eficacia aumentando las consecuencias como sucede con el haacutebito tabaacutequico otras patologiacuteas pulmonares asociadas Moller19 y la inhalacioacuten simultaacutenea de otras partiacuteculas gases etc

Este depoacutesito de partiacuteculas y los intentos de disolucioacuten por caracteriacutesticas relacionadas con la composicioacuten puede ademaacutes provocar una respuesta de fibrosis del tejido (silicosis asbestosis) o bien permanecer como depoacutesito sin reaccioacuten fibrosa y eventualmente disminuir o desaparecer si cesa la exposicioacuten (siderosis neumoconiosis simple de los trabajadores del carboacuten)

En los soldadores caldereros y similares se pueden producir un conjunto variable de patologiacuteas desde la simple siderosis (descrita en 1936) aproximadamente en el 7 de los soldadores hasta neumoconiosis mixtas con fibrosis por inhalacioacuten de diferentes sustancias y gases ademaacutes de asma (incluido el siacutendrome de disfuncioacuten reactiva de las viacuteas aeacutereas o RASD) fiebre inducida por metales diversas posibilidades de intoxicaciones posible bronquitis croacutenica irritativa y caacutencer de pulmoacuten (en relacioacuten con la inhalacioacuten de cromo) todo lo que de forma inespeciacutefica se denomina ldquopulmoacuten de soldadorrdquo17

En estas profesiones se ha encontrado un aumento de ferritina en los lavados broncoalveolares lo que se entiende deriva de la exposicioacuten profesional9 y tambieacuten se encuentran aumentos de hierro manganeso ferritina y transferrina seacutericos todo ello asociado a los antildeos de experiencia como soldador Lu et al20

Aunque se suele describir la siderosis como una forma de neumoconiosis maacutes benigna y sin fibrosis existen casos con fibrosis pulmonar masiva Yokohama 21

Los estudios tambieacuten sentildealan que no soacutelo el tejido pulmonar es la uacuteltima estacioacuten de almacenamiento de partiacuteculas inhaladas sino que el proceso puede extenderse maacutes



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allaacute21 y Borm22 alcanzando los noacutedulos linfaacuteticos y produciendo elevaciones tanto de ferritina seacuterica como en el lavado broncoalveolar Cebollero23

Se afirma17 que parte de ese material aparece en los ganglios linfaacuteticos regionales a donde llegariacutea transportado por los macroacutefagos (lo que se denomina transporte de partiacuteculas)

iquestPodriacutea pasar ese material desde los ganglios donde estaacute depositado al sistema circulatorio y de alliacute a cualquier tejido Lo veremos maacutes adelante ahora conviene recordar las dos conexiones que existen entre los ganglios linfaacuteticos y el sistema circulatorio

El sistema linfaacutetico es un subsistema vascular que conduce la linfa sustancia parecida al plasma con la especificidad de no contener hematiacutees y de circular desde el intersticio de los tejidos hacia los ganglios desde eacutestos hacia los vasos linfaacuteticos y desde eacutestos al sistema circulatorio general a traveacutes del conducto toraacutecico que termina en la vena subclavia izquierda

Por otra parte cada uno de los ganglios tiene su propia vascularizacioacuten (arteriolaveacutenulacapilares) que lo irriga y drena como cualquier otro tejido recibiendo los aportes generales y evacuando sus metabolitos y productos de desecho por lo que existen dos conexiones anatomo-fisioloacutegicas desde los ganglios hacia la circulacioacuten general

Vista la conexioacuten entre ambos sistemas vasculares conviene repasar las funciones de las ceacutelulas que intervienen en este proceso es decir los macroacutefagos

Los macroacutefagos son unas ceacutelulas multifuncionales y moacuteviles que derivan de un tipo de leucocito sanguiacuteneo denominado monocito localizados en diversos tejidos a los que emigran desde la sangre

Entre otros se localizan macroacutefagos en el hiacutegado (ceacutelulas de Kupffer) bazo pulmones (alveolares) hueso (osteoclastos) sistema nervioso (microglia) piel (ceacutelulas de Langerhans) tejido conectivo (histiocitos) sistema vascular (ceacutelulas espumosas) ganglios (ceacutelulas dendriacuteticas o histiocitos sinusales) cavidades serosas etchellip

Su nombre significa ldquogran comedorrdquo siendo una de sus muchas funciones la defensa y limpieza frente a agentes extrantildeos y restos celulares mediante el proceso denominado fagocitosis

Ademaacutes de lo anterior realizan o participan en otras funciones como la hemostasia (elaboran factores de la coagulacioacuten) inflamacioacuten reciclado de los hematiacutees envejecidos reabsorcioacuten de las hemorragias en los tejidos almacenamiento y liberacioacuten del hierro de los depoacutesitos

Hipoacutetesis fisiopatoloacutegica de la hemocromatosis profesional

En cuanto al mecanismo concreto del transporte de hierro inhalado podriacutean existir varias posibilidades

En primer lugar cabe considerar el paso directo de partiacuteculas al torrente sanguiacuteneo desde el pulmoacuten en segundo lugar cabriacutea que los macroacutefagos cargados de partiacuteculas de hierro fueran los vehiacuteculos de transporte y finalmente puede que los macroacutefagos realizando una de sus funciones metaboacutelicas capten hierro de las partiacuteculas fagocitadas lo almacenen en forma de ferritina y sea transportado como transferrina por el plasma a los lugares de depoacutesito habitual (hiacutegado etc) donde el exceso acabariacutea provocando las lesiones encontradas sin otra causa que lo explique hasta ahora

No seriacutea extrantildeo que el mismo tipo de ceacutelula que puede reabsorber el hierro de un sangrado (en cualquier tejido) capturar los hematiacutees envejecidos de la sangre para su reciclado almacenar el hierro en forma de depoacutesito de ferritina en el hiacutegado devolver a la sangre el hierro que se necesite y fagocitar las partiacuteculas de hierro (o de cualquier otra naturaleza) que alcancen el alveolo pulmonar pudiera tambieacuten ser el vehiacuteculo de una enfermedad provocada por la excesiva inhalacioacuten de hierro y su posterior transporte y almacenamiento ya que dicha ceacutelula dispone de los sistemas y funciones especiacuteficas para ello



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Este almacenamiento excesivo no tendriacutea que implicar necesariamente el paso de partiacuteculas hacia la sangre (transporte de partiacuteculas) sino soacutelo la captura de aacutetomos en forma de ferritina a partir de las partiacuteculas de hierro previamente fagocitadas

Tampoco tendriacutea que implicar necesariamente la previa existencia de siderosis pulmonar ya que las neumoconiosis se producen en uacuteltima instancia como resultado del fracaso de la limpieza alveolar de sustancias inuacutetiles o peligrosas pero en el caso de la inhalacioacuten de hierro las ceacutelulas implicadas en dicha limpieza disponen de un sistema fisioloacutegico especiacutefico para recuperarlo almacenarlo y ldquometabolizarlordquo en forma de ferritina mucho maacutes allaacute de la simple acumulacioacuten de partiacuteculas dada la especiacutefica importancia y utilidad que tiene el hierro para el metabolismo general

Es por ello que ahora podemos presentar la hipoacutetesis de que siendo el macroacutefago el mismo tipo de ceacutelula que almacena (en hiacutegado y demaacutes tejidos) y recicla el hierro (en cualquier tejido) podriacutea tambieacuten ldquometabolizarrdquo en forma de ferritina las partiacuteculas de hierro que hubiese captado en el alveolo y dirigirlas no soacutelo hacia el ascensor alveolar (eliminacioacuten) y hacia su almacenamiento en el tejido cercano (siderosis pulmonar) y en los ganglios regionales sino tambieacuten tomando aacutetomo a aacutetomo de cada partiacutecula inhalada (disolucioacuten) y viacutea transferrina sanguiacutenea hacia los depoacutesitos fisioloacutegicos en hiacutegado y demaacutes ceacutelulas y de aquiacute la posible viacutea para generar una hemocromatosis secundaria en los casos de excesiva inhalacioacuten de dicho elemento

Los ldquomotivosrdquo de dicha actuacioacuten de los macroacutefagos alveolares podriacutean ser

a) La necesidad de limpiar el alveolo

b) La necesidad de neutralizar el potencial toacutexico del hierro

c) La condicioacuten de elemento valioso del hierro

d) La existencia de un procedimiento metaboacutelico especiacutefico para el hierro

e) La inexistencia de un mecanismo de control de la absorcioacuten similar al existente a nivel de la mucosa intestinal

Incluso se podriacutea teorizar que la habitual benignidad de la evolucioacuten de la siderosis pulmonar y su posibilidad de revertir si cesa la exposicioacuten pudiera ser entre otras causas debida al aclaramiento progresivo de dicho material por las ceacutelulas que disponen de un metabolismo y una funcioacuten especiacutefica para ello

Esta hipoacutetesis se apoya entre otros en los estudios de Wesselius 199624 Yoshii 20029 Nemmar 200225 Doherty 200410 Turi 200426 Ghio 200627 Patel 200911

Descripcioacuten de dos casos PRIMER CASO mdash

Se trata de un varoacuten de 38 antildeos sin antecedentes familiares de hepatopatiacutea Como antecedentes personales figura la amputacioacuten traumaacutetica de la primera falange del dedo iacutendice de la mano izquierda no presenta otros antecedentes meacutedico-quiruacutergicos no es fumador ni tiene haacutebito enoacutelico No refiere ingesta de medicamentos ni productos de herboristeriacuteas Su profesioacuten es Soldador desde los 20 antildeos y a veces no se protege con mascarilla

Acude a la consulta del S Digestivo en junio del 2005 remitido por aumento importante de ferritina (2500 ngmL) con iacutendice de saturacioacuten de la transferrina de 45

Asintomaacutetico desde el punto de vista digestivo

La analiacutetica de perfil hepaacutetico hemograma con formula leucocitaria coagulacioacuten AMA ASMA LKM ANA ceruloplasmina alfa-1-antitripsina TSH anticuerpos antitransglutaminasa VHC VHB proteinograma inmunoglobulinas todo es normal El estudio geneacutetico de las mutaciones C282Y H63D S65C resulta negativo

La RNM hepaacutetica presenta una sobrecarga feacuterrica moderada (estimacioacuten aproximada de 79 micromolesg) no pudieacutendose descartar hemocromatosis



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Se realiza biopsia hepaacutetica dirigida por ecografiacutea con el siguiente resultado anatomopatoloacutegico el hepatocito estaacute conservado no existe fibrosis se visualiza mayor acuacutemulo de hierro fuera del hepatocito y el Iacutendice Hepaacutetico de Hierro es menor de 15 lo que descarta la hemocromatosis primaria

Se inicia inmediatamente tratamiento con sangriacuteas 450 ccmensuales que luego pasan a ser trimestrales con evolucioacuten favorable por lo se suspendioacute este tratamiento hace dos antildeos Sigue desde entonces controles semestrales y en la uacuteltima revisioacuten efectuada en diciembre2008 la ferritina es de 50 y el iacutendice de saturacioacuten de 30

SEGUNDO CASO mdash

Se trata de un varoacuten de 52 antildeos sin antecedentes familiares de hepatopatiacutea Como antecedentes personales EPOC grado IV tipo enfisematoso conocida desde el 2001 con disnea basal grado IIIV y uacuteltimas Pruebas de Funcioacuten Respiratoria (190209) con FVC 564 FEV1 235 TIFF 31 Exfumador desde febrero08 de 20 cigarrillosdiacutea Alopecia areata Intervenido de quiste braquial cataratas (noviembre2008) ulcus duodenal perforado (1997) No alergias conocidas Etilismo de al menos 90 g de etanoldiacutea desde la juventud En tratamiento habitual con salmeterol+fluticasona bromuro de tiotropio y terbutalina y prednisona ocasional De profesioacuten soldador desde 1976

Remitido a consultas externas del S Digestivo el 1072008 por iacutendice de saturacioacuten de 358 y ferritina de 4532 ngml

A la exploracioacuten destaca el tinte moreno de piel

Resto de la analiacutetica GOT 56 GGT 115 y glucosa urato colesterol creatinina bilirrubina FA y proteiacutenas totales normales hemograma con formula normal excepto VCM 105 Resto de estudio etioloacutegico para hepatopatiacutea negativo El estudio geneacutetico de la hemocromatosis primaria resulta negativo

Se realiza RNM hepaacutetica no hay datos de cirrosis Se realiza una estimacioacuten de sobrecarga feacuterrica hepaacutetica de aproximadamente 258 micromolesg en relacioacuten con sobrecarga importante muy sugestiva de hemocromatosis

Se aconseja completar el estudio con biopsia hepaacutetica que el paciente no acepta

Se indica sangriacuteas de 450 cc15 diacuteas al inicio con buena tolerancia continuando de forma trimestral aun en el momento actual

La ultima analiacutetica (24042009) es iacutendice de saturacioacuten 712 ferritina 2657 GPT 49 Glucosa urato colesterol creatinina bilirrubina calcio GOT GGT FA albuacutemina iones hemograma y coagulacioacuten sin alteraciones

Por el conjunto de sus patologiacuteas fue calificado afecto de Incapacidad Permanente Absoluta con fecha 22122008 habiendo permanecido 9 meses en Incapacidad Temporal

Valoracion de la contingencia laboralSeguacuten el Real Decreto Legislativo 11994 de 20 de junio (28) por el que se aprueba

el Texto Refundido de la Ley General de la Seguridad Social en su artiacuteculo 115 que establece el concepto de accidente de trabajo

ldquo1 Se entiende por accidente de trabajo toda lesioacuten corporal que el trabajador sufra con ocasioacuten o por consecuencia del trabajo que ejecute por cuenta ajena

2 Tendraacuten la consideracioacuten de accidentes de trabajo

helliphellip

e) Las enfermedades no incluidas en el artiacuteculo siguiente que contraiga el trabajador con motivo de la realizacioacuten de su trabajo siempre que se pruebe que la enfermedad tuvo por causa exclusiva la ejecucioacuten del mismo



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f) Las enfermedades o defectos padecidos con anterioridad por el trabajador que se agraven como consecuencia de la lesioacuten constitutiva del accidenterdquo

En el Artiacuteculo 116 del mismo Real Decreto Legislativo que expone el concepto de enfermedad profesional se recoge

ldquoSe entenderaacute por enfermedad profesional la contraiacuteda a consecuencia del trabajo ejecutado por cuenta ajena en las actividades que se especifiquen en el cuadro que se apruebe por las disposiciones de aplicacioacuten y desarrollo de esta Ley y que esteacute provocada por la accioacuten de los elementos o sustancias que en dicho cuadro se indiquen para cada enfermedad profesional

En tales disposiciones se estableceraacute el procedimiento que haya de observarse para la inclusioacuten en dicho cuadro de nuevas enfermedades profesionales que se estime deban ser incorporadas al mismohelliprdquo

Este tema estaacute reglamentado en el Real Decreto 12992006 de 10 de noviembre29 por el que se aprueba el cuadro de enfermedades profesionales en el sistema de la Seguridad Social y se establecen criterios para su notificacioacuten y registro

Dicho cuadro recogido en su Anexo 1 reconoce como enfermedades profesionales las relacionadas con la exposicioacuten a los agentes mencionados lo que se podriacutea producir en actividades tales como soldadura pulido de metales caldereriacutea etchellip e incluye

ldquoGRUPO 4 Enfermedades profesionales causadas por inhalacioacuten de sustancias y agentes no comprendidas en otros apartados

AGENTE E Metales sintetizados compuestos de carburos metaacutelicos de alto punto de fusioacuten y metales de ligazoacuten de bajo punto de fusioacuten

Subagente 01 Neumoconiosis por metal duro o acero de Widia

Ssubagente 02 Siderosis en actividades de trabajos en los que exista la posibilidad de inhalacioacuten de metales sintetizados compuestos de carburos metaacutelicos de alto punto de fusioacuten y metales de ligazoacuten de bajo punto de fusioacuten (Los carburos metaacutelicos maacutes utilizados son los de titanio vanadio cromo molibdeno tungsteno y wolframio como metales de ligazoacuten se utilizan hierro niacutequel y cobalto) y trabajos de mezclado tamizado moldeado y rectificado de carburos de tungsteno titanio tantalio vanadio y molibdeno aglutinados con cobalto hierro y niacutequelrdquo

Tambieacuten el AGENTE I ldquo Sustancias de bajo peso molecular (metales y sus sales polvos de maderas productos farmaceacuteuticos sustancias quiacutemico plaacutesticas aditivos etc) Subagente 01 ndash Rinoconjuntivitis 02 - urticaria angiedema 03 ndash asma 04 - Alveolitis aleacutergica extriacutenseca (o neumonitis de hipersensibilidad) 05 - Siacutendrome de disfuncioacuten de la viacutea reactiva 06 - Fibrosis intersticial difusa 07 Fiebre de los metales y de otras sustancias de bajo peso molecular y 08 - Neumopatiacutea intersticial difusardquo

En el anexo 2 que recoge la lista complementaria de enfermedades cuyo origen profesional se sospecha y cuya inclusioacuten en el cuadro de enfermedades profesionales podriacutea contemplarse en el futuro no queda incluida ninguna enfermedad relacionada con el tema en discusioacuten

Y por uacuteltimo sentildealar que en el Artiacuteculo 117 del Texto Refundido de la Ley de la Seguridad Social se establece el concepto de accidente no laboral y enfermedad comuacuten que se definen como

ldquo1 Se consideraraacute accidente no laboral el que conforme a lo establecido en el artiacuteculo 115 no tenga el caraacutecter de accidente de trabajo

2 Se consideraraacute que constituyen enfermedad comuacuten las alteraciones de la salud que no tengan la condicioacuten de accidentes de trabajo ni de enfermedades profesionales conforme a lo dispuesto respectivamente en los apartados 2e f y g del artiacuteculo 115 y en el artiacuteculo 116rdquo



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Por tanto dada la profesioacuten en la que puede existir una posible exposicioacuten de inhalacioacuten de metales entre los que se incluye el hierro la ausencia de otra causa conocida la plausible patogenia y considerando lo reglamentado () en la normativa no parece factible la calificacioacuten de la hemocromatosis como enfermedad profesional al no venir recogida como tal pero siacute podriacutea considerarse hoy en diacutea la declaracioacuten como accidente de trabajo

() Como se ha sentildealado en la Ley son enfermedades profesionales ldquolas que se contraiganhellip en las actividades que se especifiquenhelliprdquo por ello maacutes que hablar de una lista de enfermedades profesionales sensu stricto cabriacutea hablar de una lista de actividades con riesgo de tales pero dado que en el desarrollo reglamentario de la ley (ver anexos RD 12992006 de 10 de noviembre) se recoge un listado de patologiacuteas en la praacutectica son enfermedades profesionales las que figuran en la lista

Valoracioacuten de la incapacidad temporal y permanenteEn sus fases iniciales seraacuten susceptibles de incapacidad temporal aquellos trabajadores

aquejados del siacutendrome pseudofibromiaacutelgico y con la evolucioacuten de la enfermedad seraacuten las complicaciones hepaacuteticas cardiacas diabeacuteticas y artriacuteticas las determinantes del tipo de incapacidad

Asimismo debido a la interrupcioacuten que puede causar en la jornada laboral la aplicacioacuten de los tratamientos (sangriacuteas y quelantes) tambieacuten podraacute ser subsidiario de incapacidad temporal el trabajador sometido al mismo durante su aplicacioacuten

RESULTADOS

El hierro sin neutralizar se comporta como un radical agresivo que lesiona los mdashtejidos donde se deposita13

mdash La exposicioacuten laboral o profesional al polvo de hierro produce por inhalacioacuten del mismo una lesioacuten pulmonar denominada siderosis Travis et al30

mdash Existe una viacutea anatomo-fisioacutelogica de comunicacioacuten entre alveolos y ganglios pulmonares (la migracioacuten de los macroacutefagos alveolares cargados de partiacuteculas por el espacio intersticial y vasos linfaacuteticos) y existen dos viacuteas entre los ganglios y la circulacioacuten general (desde cada ganglio por su propia vascularizacioacuten y desde cada ganglio por los vasos linfaacuteticos al conducto toraacutecico y desde este al sistema vascular (subclavia)

mdash Un estudio encontroacute pruebas de que el hierro en los pulmones era secuestrado en forma de ferritina26

mdash Un estudio experimental en humanos concluyoacute que las nanopartiacuteculas inhaladas de carboacuten marcadas con tecnecio radiactivo pasaban raacutepidamente a la sangre y al hiacutegado 25

mdash Existen evidencias experimentales de paso de partiacuteculas de hierro en humanos20

mdash Un estudio experimental animal con inhalacioacuten de nanopartiacuteculas de carboacuten encontroacute resultados de acumulacioacuten en hiacutegado aunque se cuestiona si pudo haber ingesta simultaacutenea por viacutea digestiva Oberdorster31

mdash Un estudio experimental animal ha concluido que la instilacioacuten traqueal de nanopartiacuteculas de Fe

2O

3 marcado con el isoacutetopo Fe

59 provocaba la fagocitosis

de las partiacuteculas por los macroacutefagos y posteriormente se distribuiacutea por oacuterganos ricos en macroacutefagos como hiacutegado bazo rintildeoacuten y testiacuteculo Zhu32

mdash Existe una viacutea metaboacutelica para la captura y depoacutesito del Fe en los macroacutefagos del alveolo y ganglio y desde estos a la circulacioacuten general como ferritina Fasske33 26 y 27

mdash No existe de momento una explicacioacuten alternativa para otras posibles causas8



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mdash Ya se ha relacionado la sobrecarga sisteacutemica de hierro con la actividad laboral de soldadura10 11

DISCUSIOacuteN Y CONCLUSIONES

Como se expone en los resultados existen casos de hemocromatosis o sobrecarga de hierro de causa desconocida y la exposicioacuten laboral al polvo con partiacuteculas de hierro produce siderosis pulmonar por ello nos hemos planteado las siguientes preguntas

1 iquestCuacuteal seraacute la causa de las hemocromatosis de origen desconocido En el trabajo de Alteacutes (8) se describe un 9 de casos sin causa conocida iquestSeraacuten alteraciones geneacuteticas desconocidas seraacuten causas secundarias pendientes de estudio puede haber una causa de origen laboral

2 iquestDe doacutende procede el hierro que se acumula en estos casos En nuestra hipoacutetesis para el caso de los soldadores y otras profesiones similares (por ejemplo mecanizado caldereriacutea) planteamos que pudiera ser hierro exoacutegeno inhalado procedente del medio ambiente laboral

3 iquestPuede pasar el hierro inhalado y depositado en el pulmoacuten al torrente circulatorio La actividad de los macroacutefagos alveolares y la existencia de una doble viacutea anatomo-fisioloacutegica de comunicacioacuten entre los ganglios linfaacuteticos pulmonares y la circulacioacuten sisteacutemica asiacute lo permitiriacutea

4 iquestPuede el polvo de hierro acumulado en el pulmoacuten ser metabolizado por los macroacutefagos alveolares y almacenado en forma de ferritina Estas ceacutelulas los macroacutefagos alveolares entre cuyas funciones se incluyen la limpieza de las partiacuteculas que llegan al alveolo y su transporte hacia el intersticio entre otros sistemas de aclaramiento alveolar disponen de sistemas que podriacutean metabolizar las partiacuteculas de hierro y almacenarlas en forma de ferritina

5 iquestPuede esta ferritina cuyo hierro es de origen exoacutegeno respiratorio ser transportada por la circulacioacuten a los oacuterganos diana Una vez que este hierro exoacutegeno estaacute almacenado en forma de ferritina seguiriacutea la viacutea metaboacutelica normal de transporte de la transferrina y alcanzariacutea los tejidos de depoacutesito final de hierro (hiacutegado entre otros) donde el exceso causariacutea la toxicidad

6 En definitiva iquestel hierro existente en el aire del ambiente laboral puede ser causa de sobrecarga de hierro y hemocromatosis En respuesta a esta pregunta podriacutean considerarse los siguientes trabajos

Corrin17 sentildeala que determinadas partiacuteculas inhaladas pueden pasar directamente al espacio intersticial pulmonar y de ahiacute ser transportadas a los ganglios linfaacuteticos hiliares

Nemmar25 antildeade que en humanos las nanopartiacuteculas inhaladas con carboacuten marcado con Tecnecio aparecen raacutepidamente en la sangre y en el hiacutegado aunque Brown34 no encontroacute los mismos resultados

Doherty10 ha expuesto la posibilidad de que la sobrecarga sisteacutemica de hierro esteacute relacionada con la actividad laboral de soldadura ldquohellipthe sistemic iron overload described seems likely to be due to either occupational exposure an uncharacterised genetic haemochromatosis or a combination of bothhelliprdquo

De acuerdo con el trabajo de Turi26 en los pulmones el hierro es secuestrado en forma inactiva de ferritina y puede ser eliminado o almacenado hacia el sistema retiacuteculo-endotelial

Oberdorster31 realiza un estudio experimental animal con inhalacioacuten de nanopartiacuteculas de carboacuten encontrando resultados de acumulacioacuten en hiacutegado aunque se cuestiona si pudo haber ingesta simultaacutenea por viacutea digestiva

Los estudios de Borm22 y de Yokohama21 sentildealan que no soacutelo el tejido pulmonar es la uacuteltima estacioacuten de almacenamiento de partiacuteculas inhaladas sino que el proceso puede



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extenderse maacutes allaacute alcanzando los noacutedulos linfaacuteticos y produciendo elevaciones de ferritina tanto en el lavado broncoalveolar como en la sangre

En el estudio de Yoshii9 se encuentra un aumento de ferritina en los lavados alveolares relacionaacutendolo con la exposicioacuten profesional y los estudios de Lu20 encuentran aumentos de hierro manganeso ferritina y transferrina seacutericos todo ello asociado a los antildeos de experiencia como soldador

Oberdorster35 expone que el pequentildeo tamantildeo de las nanopartiacuteculas facilita la entrada en las ceacutelulas y su traacutensito hacia la sangre y el sistema linfaacutetico Continua considerando que aunque hay datos ambiguos sobre si pasan o no pasan las nanopartiacuteculas inhaladas hacia la sangre tomando en consideracioacuten todas las evidencias de los estudios en animales y en humanos es probable que este camino tambieacuten exista en los humanos

Ghio27 sentildeala que el metal puede ser excretado por el sistema mucociliar o ser almacenado a largo plazo en el sistema retiacuteculo endotelial

Patel11 afirma que la soldadura con inhalacioacuten croacutenica de partiacuteculas de hierro puede ser una fuente infravalorada de sobrecarga sisteacutemica de hierro

Zhu32 en un estudio experimental animal ha concluido que la instilacioacuten traqueal de nanopartiacuteculas de Fe

2O

3 marcado con isoacutetopo Fe

59 provocaba la fagocitosis de las

partiacuteculas del hierro marcado por los macroacutefagos y posteriormente se distribuiacutea por oacuterganos ricos en macroacutefagos como hiacutegado bazo rintildeoacuten y testiacuteculo

Por todo lo anterior una vez descartadas las causas geneacuteticas y secundarias podemos concluir como hipoacutetesis plausible el origen profesional para las hemocromatosis en los soldadores

Por ello concluimos que estos casos podriacutean ser calificados como derivados de accidente de trabajo

Si tras los estudios oportunos se admitiese esta hipoacutetesis seriacutea recomendable incluirlo en el cuadro de enfermedades profesionales



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TABLAS

Tabla I Mecanismos etiopatogeacutenicos de la hemocromatosis


Primarias o Hereditarias por Aumento Absorcioacuten Fe

HFE relacionadas C282Y homocigoacuteticosC282YH63D heterocigoacuteticos compuestosOtras mutaciones

No HFE relacionadas Forma adultaForma juvenil

Autosoacutemica dominante Isla Salomon

Secundarias o Adquiridas por Aumento aporte Fe y otros

Asociadas a anemias por eritropoyesis ineficaz (ej Talasemia anemia sideroblaacutestica)Asociadas a otras anemias hemoliacuteticasAsociadas a repetidas transfusiones (ej Anemia aplaacutesica)Asociadas a enfermedad croacutenica del hiacutegadoAsociadas a excesiva ingesta de hierro en la comida o en la bebidaAsociadas a Siacutendrome MetaboacutelicoAceruloplasminemiaAtransferrinemiaSobrecarga neonatal de hierro

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28 Real Decreto Legislativo 11994 de 20 de junio por el que se aprueba el Texto Refundido de la Ley General de la Seguridad Social Madrid BOE nordm 154 de 29 de junio 1994

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AGRADECIMIENTOS

A la Dra Julia de Diego Rivas del Servicio de Anatomiacutea Patoloacutegica del Hospital Santiago Apoacutestol de OSAKIDETZA-Servicio Vasco de Salud en Vitoria por su ayuda en la obtencioacuten de material de consulta bibliograacutefico



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AbstractIntroduction We present two cases of welders with a hemochromatosis disease for which no specific

etiology has been found

Studies of genetics for inherited hemochromatosis were negativeNeither external or transfusional supplies of iron nor others hemochromatosis related diseases were found except for alcoholism without any hepatic disease in one of the subjects

Objectives To study and to discuss a possible occupational origin of the disease which could possibly be caused at the wokplace by the chronic inhalation of iron particles taken in by the alveolars macrophages and then transferred to the blood and organs

Material and methods Bibliographic review

Results After the bibliographic review some data were found suggesting a possible occupational origin


Keywords Hemochromatosis Occupational Inhalation Particles Iron



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Hipótesis profesional de la Hemocromatosis

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