HEMOCROMATOSIS

HEMOCROMATOSIS HEDERITARIA

Ricardo Molina GassetServicio de Análisis ClínicosEnero 2012

Contenido de Fe

3-4 g total

Hemoglobina------------------------------------------------------------2,5 g

Otras Proteínas

(Musculo, otros tejidos (enzimas y citocromos)-----------------0,4 g

Almacenado hígado, macrofagos y médula ósea--------------0,9 g

Unido a transferrina----------------------------------------------------0,007 g

HEMOCROMATOSIS

65%10%

25%

Eritrocitos

Celulas musculares y otros tejidos

Higado, Macrofagos y Médula osea

Funciones del Hierro

Unión con Oxígeno en la Hemoglobina y Mioglobina transporte y almacenamiento

Sitio catalítico enzimas (citocromos y peroxidasas, ciclooxigenasa, etc)

HEMOCROMATOSIS

HEMOCROMATOSIS

Formas de Hierro en el organismo:

Hierro hemínico: el que está unido al grupo hemo; se utiliza para la formación de Hemoglobina

Depósitos de reserva:

Ferritina: se acumula sobre todo en células del hígado y del músculo y macrófagos de MO y bazo

Hemosiderina es otro complejo de almacenaje de hierro. Es un compuesto insoluble con mayor contenido en hierro que la ferritina pero de recambio metabólico mucho más lento.

Fe plasmático o sideremia

HEMOCROMATOSIS

HEMOCROMATOSIS

Transporte Fe en el enterocito

HEMOCROMATOSIS

Hephaestina

Duodenoduodeno

jejuno

íleo

Hemoproteina transportadora

Hemoxigenasa

*La absorción de hierro puede ser ajustada dentro de ciertos límites para cubrir los requerimientos de este metal.

*De este modo, condiciones como la deficiencia de hierro, la anemia, la hipoxia, la menstruación, o cualquier accidente que provoque pérdida de sangre, conllevan un aumento en la absorción y capacidad de transporte.

HEMOCROMATOSIS

HEMOCROMATOSIS

HOMEOSTASIS DEL HIERRO: Teoria Interacción IRP-IRE

IRP 1 y 2

ENTEROCITO

TfR1/TfR2

Fe

IRP 1 y 2 IRE(RNAm)

RNAm de cadena L y H de ferritina (rol central en almacenamiento);RNAm de sintetasa del ALA eritroide (rol central en consumo de Fe);RNAm del receptor de transferrina (rol central en ingreso de Fe a la célula)RNAm del DMT1RNAm la Ferroportina

HEMOCROMATOSIS

Factores que modifican la interacción IRP-IRE:

1. Contenido celular de hierro

2. Radicales libres producidos por células inmunes activadas:

óxido nítrico

peróxido de hidrógeno

3. Citoquinas:

Mecanismo indirecto: producción radicales libres

Mecanismo directo

HOMEOSTASIS DEL HIERRO: Teoria Interacción IRP-IRE

HEMOCROMATOSIS

Deficiencia de hierro:

Estimula la señalización

de IRP a IRE• Bloquea expresión de

ferritina y d-ALA• Aumenta expresión de

receptor de transferrina.• Aumenta expresión de

DMT1• Aumenta expresión de

Ferroportina

Aumento de Fe:

Reduce la señalización

IRP a IRE• Estimula síntesis de

ferritina y d-ALA• Degradación de RNAm

del receptor de transferrina, DMT1 Y Ferroportina

HOMEOSTASIS DEL HIERRO: Teoria Interacción IRP-IRE

HEMOCROMATOSIS

HOMEOSTASIS DEL HIERRO: Teoria de la Hepcidina

CONTROL

Incremento de reservas hepáticas de Fe

Aumento de complejos de Fe de bajo Pm

Aumento de su expresión en procesos inflamatorios

Disminución de la absorción intestinal de Fe

Bloqueo de los depósitos de Fe en las células del SMF

Vía HFE + IRP 1 / 2

Hepcidina

HÍGADO

Vía IL-6

¿?

PREVENCIÓN DE LA SOBRECARGA FERRICA EN EL ORGANISMO

Bloquea la captación celular de Fe

Vía HFE

HEMOCROMATOSIS

HEMOCROMATOSISRegulación de Hepcidina por disponibilidad de Fe sistémico

HEMOCROMATOSIS

Regulación de Hepcidina por señales eritropoyeticas

HEMOCROMATOSIS

Regulación de Hepcidina por estímulo inflamatorio

Gen/proteínaGen/proteína Localización del Localización del gengen

Principal sitio de expresiónPrincipal sitio de expresión Función en el metabolismo del hierroFunción en el metabolismo del hierro

SLC11A2 / SLC11A2 / DMT1DMT1

12q1312q13 EnterocitosEnterocitos Transportador de hierro y otros metales Transportador de hierro y otros metales divalentesdivalentes

SCL40A1 / SCL40A1 / FerroportinaFerroportina

2q322q32 Placenta, intestino, hígado, Placenta, intestino, hígado, bazo, músculobazo, músculo

Exportador de hierro que participa en Exportador de hierro que participa en adquisición de hierro del medio y reciclaje adquisición de hierro del medio y reciclaje de las reservas corporalesde las reservas corporales

Heph / Heph / HefastinaHefastina

Xq11-q12Xq11-q12 IntestinoIntestino Flujo de hierro del enterocitoFlujo de hierro del enterocito

HAMP / HAMP / HepcidinaHepcidina

19q1319q13 HígadoHígado Hormona reguladora del hierroHormona reguladora del hierro

HFE/HFEHFE/HFE 6p21.36p21.3 Hepatocitos y macrófagosHepatocitos y macrófagos Modula la homeostasia del hierro Modula la homeostasia del hierro corporal. Media la incorporación celular corporal. Media la incorporación celular del hierro unido a la transferrina. Modula del hierro unido a la transferrina. Modula la expresión de la hepcidina.la expresión de la hepcidina.

TFR2/RTf2TFR2/RTf2 7q227q22 Hígado y células Hígado y células monuclearesmonucleares

Sensor de la saturación de transferrinaSensor de la saturación de transferrinaModula la expresión de la hepcidinaModula la expresión de la hepcidina

HJV / HJV / HemojuvelinaHemojuvelina

1q211q21 Hígado, corazón, músculo Hígado, corazón, músculo esqueléticoesquelético

Modula la expresión de la hepcidinaModula la expresión de la hepcidina

HEMOCROMATOSIS

• Hemocromatosis: Grupo de trastornos caracterizados por depósito de hierro en el organismo

• Hemocromatosis hederitaria: Grupo de trastornos genéticos caracterizados por aumento en la absorción intestinal y depósito de hierro en el organismo

• Mayoría: mutación gen HFE80-90% homocigotos paramutación C282Y

HEMOCROMATOSIS

Causas de sobrecarga de hierroHemocromatosis hereditarias

• ASOCIADA AL GEN HFE

• No asociadas al gen HFE

H juvenil (Cromosoma 1q), H asociada receptor transferrina 2, ferroportina 1, mutación en la ferritina H

Sobrecargas de hierro secundarias

• Enfermedades hematológicas

Talasemia mayor, A. sideroblásticas, A.

hemolíticas crónicas, A. aplásicas…

• Sobrecarga parenteral de hierro: transfusiones de

hemoconcentrados, hierro iv, hemodiálisis,

• Enfermedades hepáticas crónicas

Hepatitis B y C, enfermedad hepática

alcohólica, EHNA, PCT

• Miscelánea

– Hemocromatosis neonatal, Atransferrinemia,

– Aceruloplasminemia

HEMOCROMATOSIS

TipoHemocromatosis tipo 1

Gen mutadoHFE: gen que codifica para la proteína que lleva su nombre, reguladora de la absorción de hierro

DescripciónAumentan los niveles de hierro libre y su posterior absorción intestinal

Hemocromatosis tipo 2A o juvenil

HJV: codifica para la hemojuvelina, proteína moduladora de la hepcidina

Depósito de hierro en los tejidos antes de los 30 años en ambos sexos

Hemocromatosis tipo 2B o juvenil

HAMP: gen que codifica para la proteína hepcidina

El déficit de HAMP provoca sobrecarga de hierro

Hemocromatosis tipo 3TfR2: codifica para el receptor 2 de la transferrina

Clínica indistinguible de la hemocromatosis tipo 1

Hemocromatosis tipo 4SLC40A1: gen que codifica para la ferroportina

Herencia autosómica dominante. Clínica similar a hemocromatosis tipo 1

HEMOCROMATOSIS

HEMOCROMATOSIS

Proteína HFE

HEMOCROMATOSIS

Proteína HFEHEMOCROMATOSIS

HEMOCROMATOSISDisminución de Hepcidina por mutación HFE

MUTADO

• Absorción: – Normal: 1mg hierro/d– HH: 3-6 mg/d

0,5g/año

Proteína HFE

HEMOCROMATOSIS

Enfermedad genética más frecuente en OccidentePortadores 10%Prevalencia de HH: 1/200-400 europeos caucásicos

Europa:Norte: 80-90% C282Y-C282YCuenca mediterránea: 50-70% C282Y-C282Y

Mayoría asintomáticos40 – 50 años10 ♂: 1♀

C282Y H63D %

+/+

-/+

-/-

-/-

-/+

-/-

85%

5%

10%

HEMOCROMATOSIS

C282Y (Cys por Tyr). La principal•Afecta al plegamiento de HFE, no se une a b2M y no se expresa en membrana.•Alta penetrancia para homocigotos. Más en > 40 años. Más en hombres. •Incluso para homocigotos C282Y de > 40 años, aunque la sobrecarga férrica es habitual (♀: 80% - ♂: 95%), no lo es la sintomatología (♀:13% - ♂:15%).

Autosómica recesiva 3 mutaciones gen de HFE (brazo corto crom. 6)

HEMOCROMATOSIS

H63D (Hys por Asp)•Se altera la estructura terciaria y, pese a que se expresa en membrana y se une a b2M, no es capaz de bloquear la unión HFE- sTfR.•Solo tienen penetrancia relevante (aunque menor que en el caso anterior) si son heterocigotos mixtos con C282Y. Homocigotos H63D poseen penetrancia baja.

S65C (Ser por Cys). La menos importante•Pese a que se expresa en membrana y se une a b2M, está afectada la zona de unión entre HFE y sTfR. •Solo tienen algo de penetrancia (< 1%) en heterocigosis mixta con C282Y. Se llama, también, mutación benigna. Muy poco prevalente en España .

•El Fe sobrepasa la capacidad de fijación de Tf y Fer, forma complejos de bajo Pm (muy reactivos), que se depositan en los tejidos al incrementarse la captación receptor-independiente.

•Además, en hígado es captado por sTfR tipo 2 que no poseen control de IRE en su síntesis (como los tipo 1), lo que implica una absorción continua del mismo que provoca fibrosis, cirrosis y hepatocarcinoma.

•También se acumula en corazón (cardiomiopatías), páncreas (diabetes), paratiroides (hipoparatiroidismo) e hipófisis (hipopituitarismo).

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA: PRINCIPAL PATOLOGIA

HEMOCROMATOSIS

HEMOCROMATOSIS

Relación Genotipo- Fenotipo HH

HEMOCROMATOSIS

La mayoría de los pacientes con mutaciones de HFE desarrollan sobrecarga de Fe pero no hemocromatosis (10-30%)

TRIADA CARACTERISTICA:

•Cirrosis hepática micronodular (100%). Hepatocarcinoma•Diabetes mellitus (75 - 80%).•Alteración en la pigmentación cutánea (75 - 80%).

Eventualmente hay:Insuficiencia cardíaca (Miocardiopatía Dilatada o Restrictiva)EndocrinopatiaArtropatia

HEMOCROMATOSIS

ORGANOS COMPROMETIDOS:Hígado, Páncreas, Corazón, Bazo.

Manifestaciones Endocrinas de Hemocromatosis

• Diabetes Mellitus• Hipogonadismo Hipogonadotropo• Otros

Osteoporosis Hipotiroidismo Secundario Insuficiencia Adrenal Secundaria Diabetes Insípida Hipertrigliceridemia

HEMOCROMATOSIS

Manifestaciones clínicas influenciadas por :•Edad•Sexo•Ingesta de hierro•Alcohol•Perdida de sangre en menstruación•Embarazo

El abuso de alcohol y la Hepatitis C lo aceleran

HEMOCROMATOSIS

Cribado del gen de la hemocromatosis en el laboratorio

•Campo de aplicación: pacientes de primaria

•Ferritina > 400 en dos análisis

•Reactantes de fase aguda negativos (PCR < 0.5)

•Marcadores Hepatitis negativos

•Enzimas hepaticas no mayores de 200

•Hemoglobina > 12 mujeres o 13 hombres (descartar anemias hemoliticas, sideroblasticas o megaloblasticas)

HEMOCROMATOSIS

HEMOCROMATOSIS

291

248

220

193

0

200

400

600

800

1000

Nº Pacientes

2011

2010

2009

2008

HEMOCROMATOSIS

7446

18

16

7

10

05

1015202530354045505560

Homozigotos C282Y Heterozigotos dobles(C282Y+ H63D)

2011

2010

2009

2008

HEMOCROMATOSIS

92,4

7,6

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

Pacientes

POSITIVOS

NEGATIVOS

HEMOCROMATOSIS

93%

2% 5%

Negativos Homozigotos C282Y Heterozigoto doble (C282Y+ H63D)

HEMOCROMATOSISPrevalencia en España de los genotipos HFE

GENOTIPO HFE FRECUENCIA% IC 95%

HOMOCIGOTOS C282Y 0.1 0.0005-0.0014

HETEROCIGOTOS C282Y 4.5 0.033-0.06

HOMOCIGOTOS H63D 4.0 0.03-0.05

HETEROCIGOTOS H63D 31.0 0.28-0.34

C282Y/H63D 1.0 0.005-0.02

Prevalencia de la población estudiada en Alcoy de los genotipos HFE

GENOTIPO HFE FRECUENCIA %

HOMOCIGOTOS C282Y 2.2

HETEROCIGOTOS C282Y 7.5

HOMOCIGOTOS H63D 9.1

HETEROCIGOTOS H63D 28.9

HETEROCIGOTOS S65C 0.8

C282Y/S65C 0.2

C282Y/H63D 5.5

HEMOCROMATOSIS

Tratamiento

Flebotomías •500 mL = 200 – 250 mg hierro semanales•Determinar Hb antes de cada flebotomía (caída Hto no > 20% inicial)•Determinar ferritina cada 10-12 flebotomías•Interrumpir cuando ferritina < 50 ηg/mL. Si ferritina < 25 ηg/mL: deficiencia de hierro•Mantenimiento: ferritina 25 -50 ηg/mL

¿En asintomáticos, a qué edad comenzar?

TERAPIA

HEMOCROMATOSIS