第十章主要组织相容性复合体

孙汶生教授高教版-2010-秋-朱 1

第十章主要组织相容性复合体


概述

组织相容性抗原 /移植抗原主要组织相容性抗原主要组织相容性复合体（ MHC ）是哺乳动物染色体上存在的一组紧密连锁的基因群，在免疫应答中发挥重要作用。其编码产物为 MHC 分子或 MHC 抗原 MHC 抗原：不同种属（哺乳动物）有不同的名称如小鼠为 H-2 系统，位于第 17号染色体；人为 HLA ，位于第 6号染色体

※`


第一节 HLA 复合体的基因结构


HLA （ human leukocyte antigen) : 最初在

人的白细胞上发现的：即人类白细胞抗原，• 位于第 6 号染色体短臂上 , 即 6p21.3 ，约 40

00kb ，有 224 个基因座位，其中 128 为功能基因。已发现等位基因 2000 多个。

• 迄今人类最复杂基因群


HLA 基因复合体位于人 6p21.3 由 HLA Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类基因组成

HLA-I 类基因集中在远离着丝点的一端，经典基因包括 B 、 C 、 A 三个座位

HLAII 类基因在复合体中位于近着丝点一端，经典 II 类基因由 DP 、 DQ 、 DR 三个亚区组成

HLAⅢ类基因包括编码补体成分的基因和炎症相关基因

一、 HLA 复合体的基因组成

※


6. 非经典的 I 、 II 类 HLA 基因

1 ）非经典的 II 类 HLA 基因（抗原加工相关基因） TAP 基因：抗原加工相关转运体基因 LMP 基因： LMP2 、 7 ，免疫蛋白酶体 HLA-DM(A/B) 基因 : 在抗原加工过程中

正调节作用 HLA- DOA/B ：在抗原加工过程中负调

节作用

41

※55


2 ）非经典的Ⅰ类 HLA 基因

HLA-E ：表达于各种组织细胞，羊膜和滋养层细胞高表达，能结合 HLA-Ia 和某些 HLA-G 分子保守 9 肽（ CD94/NKG2A) 。

HLA-G ：主分布于母胎界面绒毛外滋养层细胞（ KIR 杀伤细胞免疫球蛋白样受体、 LIR 白细胞免疫球蛋白样受体 )


HLA -F 、 -H 。

MHCⅠ 类链相关基因（ MIC genes ），包括：MICA 、 MICB 、 MICC 、 MICD 和 MICE

其它假基因： HLA-L 、 HLA-K 和 HLA-X

有功能基因假基因


第二节 HLA 复合体

的遗传特点

※


一、单体型遗传 (Hapolotype heredity) 单体型：指遗传学上紧密连锁在同一条染色体上的基因群

组合。 HLA 基因群（单体型）作为一个遗传单位，完整的传递给子女。


二、多态性（ polymorphism ）多态性：群体概念，指随机婚配的群体中，在一特定基因座位上可以以稳定频率出现两种或两种以上基因产物的生物学现象。 1. 复等位基因：同一基因座位上存在两种以上的等位基因复等位基因 :HLA-B （ 805 ）、 HLA-DRB1 （ 527 ）

2. 共显性（ co-dominant ）：同源染色体上的等位基因共同表达。


生物学意义：适应恶劣环境赋予人类群体生存优势个体的特定遗传标志

个体有来自父母双方的各一个单元型 HILA 。

一个人至少分别表达 3 个Ⅰ和Ⅱ类分子，


HLA Ⅱ

HLA- /ⅠⅡ复等位基因HLA-Ⅰ


三、连锁不平衡指在某一群体中，不同座位上某两个基因出现在同一单元型上的频率与期望值之间有显著差异的现象。某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。即某些基因连锁在一起几率偏离的理论概率。


第三节 HLA 分子结构及其分布

※


MH

C

分子结构模式


一、 HLA Ⅰ 类分子 (1987 ）1. HLA Ⅰ 类分子结构

HLA-I 类分子由 α 链和 β2m 非共价结合组成，β2m 由 15 号染色体编码。

分为胞外区、跨膜区和胞内区 α 链的胞外区有 α1 、 α2 、 α3 三个结构域 α1 和 α2 组成肽结合区 ( 可变区） α3 和 β2m 组成免疫球蛋白样区 α3 和 T 细胞表面的 CD8 分子结合


2.HLAⅠ 分子肽结合槽（ Peptide binding cleft)

由 α1 和 α2 结构域组成肽结合区，又抗原肽结合槽

结合、递呈内源性抗原肽给 CD8+T 细胞由 2 个 α 螺旋和 8 个 β 片层组成两端呈封闭状态容纳 8 ～ 11 个氨基酸残基组成的寡肽多态性区：决定 HLAⅠ 类分子多态性的主要

部位


抗原结合槽：25A×10A×11A


HLA-I 结合抗原肽模式


HLA-I 分子结合抗原肽动态模式


3.HLA-I 分布特点膜型：广泛分布于各组织有核细胞及血小板和网织红细胞的表面，但不存在于神经细胞、成熟的红细胞和滋养层细胞表面。

可溶性形式：血清、尿液等

IFN- 、 β和 γ 可促进 HLA-I类分表达


二、 HLA Ⅱ 类分子1. HLA Ⅱ 类分子结构 (1993)

HLA-II 类分子由 α 链和 β 链组成的异源二聚体（糖蛋白）

分为胞外区、跨膜区和胞内区胞外区各有两个结构域（ α1 /α2 、 β1 /β2 ） α1 和 β1 组成肽结合区（结合抗原肽） α2 和 β2 组成免疫球蛋白样区 β2 和 T 细胞表面的 CD4 分子结合


2.II 类分子抗原结合槽 α1 和 β1 结构域组成的肽结合区结合、提呈外源性抗原肽给 CD4+T 细胞由 2个 α螺旋和 8个 β片层组成两端呈开放结构容纳 10 ～ 30 个氨基酸残基组成的多肽多态性区：决定 HLA Ⅱ类分子多态性的主要部位（β1）


HLA-II 分子结合抗原肽模式图


Antigen-binding cleft of dimeric class II DR1 molecule


3.HLA-II 类分子分布特点：主要分布于 APC 细胞、胸腺上皮细胞和活化的 T 细胞表面可溶性形式

IFN-γ、TNF-和 GM-CSF 等可刺激 HLA-II

分子的表达


第四节 HLA 分子 -抗原肽复合物


一、 HLA 与抗原肽作用的分子基础

HLA 分子结构上的差异主要集中于 MHC 分子的肽结合槽，其氨基酸组成及空间结构的差异，决定了不同个体对同一抗原的应答能力不同。


1. 抗原肽与 HLA 分子相互作用的锚定位和锚定残基

① 锚定位（ anchor site ）：抗原肽上能和 HLA 分子抗原肽结合槽相互作用的特定位点（两个或两个以上）

② 锚定残基（ anchor residues ）：抗原肽锚定位上的氨基酸残基。

③ 结合的选择性：特定的 HLA 分子可结合数种、数十种或更多的抗原肽

※


2. 抗原肽与 HLA 分子相互作用的共同基序

① 锚定残基相同的抗原肽可以与同一种 HLA 分子结合

② 共同基序：一型别的 HLA 分子所能结合的不同抗原肽带有的相同或相似的锚定位或锚定残基的组合

③ 一种型别的 HLA 分子可以结合多种不同特异性的抗原肽

※


二、 HLA 分子与抗原作用的特性

2. 相对特异性和包容性

1. MHC限制性： T 细胞在识别抗原肽时，必须同时识别 MHC 分子。

应用：设计疫苗须含有群体 HLA 分子共同的锚定残基


第五节 MHC 的生物学功能


一、诱导 T 细胞的成熟—决定功能性 T 细胞的成熟

1.介导 T 细胞的阳性选择 CD4+T 细胞CD4+CD8+T CD8+T 细胞2.介导 T 细胞的阴性选择获得自身耐受


二、加工递呈抗原 -启动免疫应答

• 1. HLA-I 类分子：内源性抗原的递呈分子将抗原肽递呈给 CD8+T 细胞2. HLA-II 类分子：外源性抗原的递呈分子

将抗原肽递呈给 CD4+T 细胞


6

HLA-I 类分子参与的抗原递呈


Overview of the MHC I antigen-processing pathway TAP, transporter associated with antigen processing; ER, endoplasmic

reticulum; MHC I, major histocompatability complex I; BiP, immunoglobulin binding protein; 2m, 2-microglobulin.


HLA-II 类分子：外源性抗原的递呈分子将抗原肽递呈给 CD4+T 细胞


6


三、参与对免疫应答的遗传控制

MHC限制性：免疫细胞间相互作用时，除细胞受体识别相应抗原决定簇外，细胞间还必须识别相应的 MHC 分子


第三节 HLA 与临床医学 HLA 与器官移植 HLA 与疾病的关联 HLA法医学应用 HLA 表达异常与疾病的关系


掌握内容1. MHC 、 HLA 定义2. 经典基因结构3. 遗传特点4. HLA 分子结构与分布特点5. 锚定位、锚定残基，共同基序6. 功能

孙汶生教授高教版-2010-秋-朱 54HLA 基因结构示意图

B A B A B A

DP DQ DR

C4B C4A C2 Bf TNF B C E A F G

LMP2 TAP1 LMP7 TAP2 非经典 I 、 II 分子

II 类基因（ D 区） III 类基因区 I 类基因区

DODMA DMB

5 6 7

PSMB9/8


19


FIGURE 1. Overview of the MHC I antigen-processing pathway TAP, transporter associated with antigen processing; ER, endoplasmic

reticulum; MHC I, major histocompatability complex I; BiP, immunoglobulin binding protein; 2m, 2-microglobulin.


Schematic model of TAP Based on sequence alignments with members of the ATP-binding cassette (ABC)-B subfamily, hydrophobicity analyses, and truncation studies (46), the membrane topology of TAP is predicted. Both subunits contain a core transmembrane domain (TMD) with 6 helices and an NH2-terminal extension of 4 and 3 helices for TAP1 and TAP2, respectively. The Walker A and B (A, B) sequences and the C loop sequence (C) of the nucleotide-binding domains (NBDs) are involved in binding and/or hydrolyzing ATP. Site I and site II are defined as the ATP binding pocket composed of residues of the Walker A and B motifs of NBD1 and the C loop of NBD2 and vice versa. The L loop is speculated to interact (double arrow) with the Q loop.

6


Model of the ATP-bound dimer ofNBD1 and NBD2

Model of the ATP-bound dimer of NBD1 and NBD2 NBD1 (residues 502–720) and NBD2 (residues 467–680) of TAP were modeled by using the structure of MJ0796 (PDB entry 1L2T) as template via the Swiss-Model web server (83). The figure was generated using PyMOL (http://www.pymol.org). The helices of arm II of NBD1 and NBD2 are colored orange and olive, respectively. The Walker A and C loop sequences are marked in black. Site I and site II, defined as ATP-binding pocket composed of residues of the Walker A and B motif of NBD1 and the C loop of NBD2 and vice versa, are indicated with circles. The 2 sandwiched ATP molecules are shown in stick presentation. The model is viewed along normal toward the cytosol.

NBD2NBD1

6


Proposed peptide transport cycle of TAP The white circle illustrates the L loop, which interacts with the Q loop of the NBD in the absence of peptide. After peptide binding, the position and/or structure of the L loop is changed (white square), disrupting the interaction with the Q loop. Taking into account that the NBDs are fixed on the TMDs and that BtuDs (vitamin B12 importers and NBD of BtuCD) are close together when complexed with cyclotetravanadate (resembling the empty or ADP-bound state), as deduced from the X-ray structure of BtuD, a small rearrangement of the NBDs can be sufficient for dimerization.

Model of peptide translocation by the TAP complex.

6


Model of peptide translocation by the TAP complex. Peptide (dark blue triangles) and ATP/ADP independently bind to TAP in the cytosol. It is unknown, if both NBDs are loaded with ATP. Peptide binding induces a structural reorganization of the TAP complex, triggering ATP hydrolysis and subsequently translocation of the peptide.

6

第十章主要组织相容性复合体

Documents

Transcript of 第十章主要组织相容性复合体

第十章 主要组织相 容性复合体

Documents

Transcript of 第十章 主要组织相 容性复合体

第十章主要组织相容性复合体

Transcript of 第十章主要组织相容性复合体