宫颈上皮内瘤变及宫颈癌宫颈上皮内瘤变及宫颈癌

三峡大学仁和医院妇产科三峡大学仁和医院妇产科李志英李志英

20092009 年年 1111 月月

子宫颈癌对中国妇女的危害性子宫颈癌对中国妇女的危害性 中国妇女子宫颈癌发病率仅次于智利，居世界第二位。中国妇女子宫颈癌发病率仅次于智利，居世界第二位。 目前我国患者约目前我国患者约 4040 万人，每年新增万人，每年新增 1515 万，患病人数万，患病人数

居女性生殖道肿瘤首位。居女性生殖道肿瘤首位。 我国子宫颈癌死亡率居女性癌症死亡率第二位；西部地区，我国子宫颈癌死亡率居女性癌症死亡率第二位；西部地区，

居女性癌症死亡率之首（居女性癌症死亡率之首（我国死亡 我国死亡 5.35.3 万万 /1/1 年年）。）。 近年，宫颈癌发病率迅速增加，且趋向年轻化（近年，宫颈癌发病率迅速增加，且趋向年轻化（ 60s 53

岁； 90s 42 岁） 。。

子宫颈癌是中国妇女最主要的卫生问题之一。子宫颈癌是中国妇女最主要的卫生问题之一。

宫颈癌发病高危因素宫颈癌发病高危因素 生物学因素： HPV 、 HSV 、 CMV

行为学因素： 性行为异常： 经期及产褥期卫生不良者 高危男性配偶 分娩：早产、多产、多次阴道分娩 其他： 遗传因素 免疫缺陷：如 HIV 感染，自身免疫疾病，免疫抑制药物 社会经济地位低下

病 因 (Etiology)

相关因素： 性行为：早婚、性生活过早及性生活紊

乱 生育：早产、多产及密产。 男性性行为及有关因素：多个性伴侣及

高危男子。 某些病毒感染 （ Centain infection with

virus . HPV / HSV / HCMV ）

男性性行为及有关因素： 宫颈癌配偶的性伴侣数远较对照组配偶的

性伴侣数为多，大多有各种性病史。高危男子与宫颈癌关系密切的论点也被重视。

高危男子： 凡配偶有阴茎癌、前列腺癌或其前妻曾患

有宫颈癌者均为高危男子。配偶阴痉癌其妻子较其他妇女宫颈癌的危险性高 3~6 倍。

病 因 Etiology

危险因素

人类乳头瘤病毒 (HPV)

吸烟

其他：多个性伴侣；早期性行为；性伴侣的性伴侣患宫颈癌；低社会经济阶层

子宫颈癌危险因素研究

1800’s: 与性行为相关 1960’s-80’s: 感染因子 (HSV-2) 1980’s-90’s: 发现 HPV与子宫颈癌有关 1990’s-: HPV被确认为子宫颈癌的主要病因 - 99.7%的子宫颈癌都可检测到高危型 HPV DNA - 持续 HPV+/HPV-的相对危险比 (OR)高达 250

- 归因危险百分比 (ARP)超过 90% - 没有 HPV感染，宫颈癌的发生几率几乎为零

HPVHPV 主要分低危型和高危型：主要分低危型和高危型：

低危型低危型 :HPV6:HPV6 、、 1111 ， 导致良性病变，如生殖道湿， 导致良性病变，如生殖道湿

疣疣

高危型高危型 ::HPV16HPV16 、、 1818 ，引起宫颈上皮内高度病变，引起宫颈上皮内高度病变

(CIN /CINⅡ Ⅲ(CIN /CINⅡ Ⅲ ）和宫颈癌）和宫颈癌 HPVHPV 感染：感染：

1616 型：宫颈鳞状上皮细胞癌型：宫颈鳞状上皮细胞癌

1818 型：宫颈腺状上皮细胞癌和腺鳞细胞癌型：宫颈腺状上皮细胞癌和腺鳞细胞癌

我国我国 5252 和和 5858 型检出率较高型检出率较高

人乳头瘤病毒人乳头瘤病毒 (HPV)(HPV) 生物学特性生物学特性

HPV HPV 感染的要素感染的要素

HPV HPV 感染可以表现为长期的隐性感染。而且感染可以表现为长期的隐性感染。而且

大多数妇女会在感染大多数妇女会在感染 HPV 9-16HPV 9-16 个月后通过自个月后通过自

身免疫把病毒清除掉。身免疫把病毒清除掉。

持续感染持续感染 HPVHPV 高危型病毒高危型病毒是引致并维持高度病是引致并维持高度病

变的必要条件。变的必要条件。

HPV 感染

在有性生活的男性和女性中，至少有 75 ％将在一生中的某个时间感染 HPV 。

HPV 感染在 CINⅠ 患者中为 70%-78% ；在CINⅡ 或 CINⅢ 患者中为 80%-89% ；在宫颈癌患者中则超过 95% 。

HPV 主要通过性交传播 , 其感染情况直接与女性的性伴侣数 , 性伙伴的性伴侣数有关。

HPV 感染

国外以 HPV-16 ， HPV-18 型为主， HPV总检出率为 50% 左右， HPV-16 和 HPV-18型分别占 40%,10% 左右

我国以 16 、 58 型为主， HPV 总检出率为53.5% ， HPV-16 和 HPV-18 型分别占31.9%,7.6% ，明显低于国外。

HPV 感染过程

HPVHPV 主要致癌机制主要致癌机制

整合过程导致宿主染色体结构改变：激活癌基因，生长因子及受体的启动子

基因组中含多个启动子 致癌蛋白 E6 ， E7的致癌作

用 :P53 、 PRb

调节基因 E2的结构破坏 免疫逃避：主动；被动

E6 、 E7 原癌蛋白的表达是维持肿瘤细胞处于转化状态所必需的：•　　 E6 蛋白可结合并降解 p53 ，激活端粒酶而使

　　细胞永生化

•　　 E7 蛋白与 pRB 反应是 E7 转化活性的关键，

　　导致细胞周期失控而发生永生化

人乳头瘤病毒 (HPV)生物学特性

E6

E7

宫颈的组织学特性

宫颈阴道部鳞状上皮： 宫颈管柱状上皮： 转化区：

宫颈的组织学特性

原始鳞—柱交接部或鳞柱交界：子宫颈颈管部被覆柱状上皮与颈管阴道部被覆鳞状上皮之间在宫颈外口的交接部位，称为“原始鳞—柱交接部或鳞柱交界。(Primitive squimv-columnar junction 、 Physiologic squimv-columnar junction)” 。

宫颈的组织学特性

生理鳞—柱交接部：在阴道酸性环境或致病菌作用下，外移的柱状上皮由原始鳞 - 柱状交接部的内侧向宫颈口方向逐渐被鳞状上皮替代，形成新的鳞 - 柱状交接部。

转化区：原始鳞 - 柱状交接部和生理鳞 - 柱状交接部之间的区域。

柱状上皮被鳞状上皮替代的机制：鳞状上皮化生 鳞状上皮化

关于 E2

什么时间 E2↑ —— 新生女婴在母体内受胎儿胎盘单位分泌的高雌激素时，青春期卵泡发育期，生育期，尤其是妊娠期，这时 E2 ↑ 。

什么时间 E2 ↓ —— 幼女期来自母体的E2 消失，绝经期卵巢萎缩。

鳞状上皮化生 Squamous metaplasia

被覆的柱状上皮逐渐被鳞状上皮所替代。 （它既不同于正常宫颈阴道部的鳞状上皮，又不同于

非典型增生，更不能把它认为是癌）鳞状上皮化 Squamous epithelazation

宫颈阴道部鳞状上皮直接长入柱状上皮与基底层之间，直至柱状上皮完全脱落而被鳞状上皮替代。多见宫颈糜烂愈合过程。

宫颈癌的组织发展

宫颈上皮内瘤变的病理学分级

是与宫颈浸润癌密切相关的一组癌前病变，它反映宫颈癌发生发展的连续过程。

宫颈不典型增生 cervical dysplasia

宫颈上皮化生过程活跃，某些外来致癌物质刺激，或移行带反复变动，移行带区活跃的未成熟细胞或增生的鳞状上皮细胞分化不良，排列紊乱，核深染，核异型，核分裂相。这种变化称为鳞状上皮不典型增生。

宫颈癌的组织发展

宫颈不典型增生为分为三度（ III级）：▲轻度（ I级） mild (grade I) 病变局限在上皮

层下 1/3 ； ▲ 中度（ II级） moderate(gradeII) 病变局限在

上皮层下 2/3 ；▲ 重度（ III级） severe (gradeIII) 病变几乎累

及全部上皮层（上 1/3 ）。

宫颈癌的组织发展

宫颈原位癌（ carcinoma in situ ）

CIS ：指宫颈上皮细胞发生癌变，但基底层未穿透，间质无浸润，也称为上皮内癌（这是 1932年由 Broders

首先提出）。

宫颈癌的组织发展

分 级

根据病变程度 CIN 又分为三个级别： CIN I 级： mild dysplasia 轻度不典型增

生 CIN II级： moderate dysplasia 中度不典

型增生 CIN III级： severe dysplasia + CIS 重度

+ 原位癌

子宫颈病变的发生、发展

CIN CIN ⅠⅠ CIN CIN ⅡⅡ

CIN CIN ⅢⅢ 镜下早期浸润癌镜下早期浸润癌

宫颈上皮内瘤变临床表现

无特殊临床症状和临床体征

宫颈上皮内瘤变临床表现

无特殊临床症状和临床体征

宫颈上皮内瘤变诊断

子宫颈癌的筛查与早期诊断方法

肉眼观察 阴道镜检查 细胞学筛查 HPV检查 宫颈锥切术、 LEEP

确诊：组织病理学检查

肉眼观察

VIA 法 : 即用 3-5%的冰醋酸染色 , 一分钟后 , 病变区域呈白色 , 根据白色病变的厚薄、边界、轮廓和消失的快慢做出初步诊断

VILI 法 : 即用 4-5%的碘液染色 , 正常宫颈上皮染成黄色 , 未着色区为病变区 , 根据未着色的程度 , 局部平坦或隆起的感觉 , 边界状态 , 大小、离鳞柱交界的距离、单块或多块等作出初步诊断

肉眼观察 (VIA)的局限性

研究表明 ,VIA对筛查绝经后的妇女很少有效 灵敏度和特异度均较低 , 大约在 50％－ 70%

假阳性和假阴性率都较高 , 可靠性相对较低 VIA筛出的病例大部分是浸润性癌和早期癌而非癌前病变

阴道镜检查阴道镜检查

阴道镜可发现肉眼看不见的亚临床病变 , 并在可疑病变处定位活检 , 从而提高活检的阳性率和诊断的准确率

配合细胞学检查 , 用于阴道细胞学异常或可疑患者

是早期诊断宫颈癌及癌前病变的重要辅助方法之一

阴道镜检查局限性

阴道镜难以观察到宫颈管内的病变 , 而绝经前后的妇女约 12 － 15%宫颈上皮的鳞柱交界上移至颈管内 , 常造成假阴性。

阴道镜的敏感度和特异性均较低 , 尤其是特异性 ,不宜作为筛查的方法；

细胞学筛查巴氏涂片法（ Pap smear ）的演变

时间时间 事 件事 件1928 Papanicolaou 提出利用阴道细胞学涂片进行筛查的发现，但被

忽略1934 Papanicolaou 和 Traub 发表文章，利用细胞学检查发现早期

子宫颈病变1950S 文章被大批读者阅读，观点被接受，美国和加拿大开始实施普

查1955 Scheffey介绍阴道镜，起初认为可以替代繁琐的 PAP 检查；

10 年后公认是异常细胞学检查的进一步补充手段1960S 巴氏涂片法被广泛接受为早期发现子宫颈早期病变的金标准

子宫颈癌细胞学筛查意义

☆ ☆ 美国：美国：

1950-19701950-1970年，发病率和死亡率下降 年，发病率和死亡率下降 >70%>70%

1970-19991970-1999年，发病率和死亡率下降 年，发病率和死亡率下降 >40%>40%

☆ ☆ 中国：中国：

2020年，中国宫颈癌的死亡率降低了大约年，中国宫颈癌的死亡率降低了大约68% (199068% (1990 年年 1/101/10 人口抽样调查人口抽样调查 )) 。 。

传统子宫颈细胞学检查 传统子宫颈细胞学检查 - Pap smear- Pap smear

传统细胞学检查方法不足之处

假阴性－导致漏诊假阴性－导致漏诊。主要来源于：。主要来源于：

• 样本误差：样本误差：取样，转移，制片等取样，转移，制片等

• 阅片误差：阅片误差：主观与客观因素主观与客观因素

取样工具的改进

制片方法的改进—— 液基薄层细胞学技术

液基薄层制片方法与巴氏涂片法的比较

巴氏涂片法 液基薄层制片法

涂片示意图

镜下观细胞重叠较多，形态难以看清楚。含有大量粘液、红细胞和杂菌，背景污浊。

细胞重叠少，依次排列，形态清晰，去除了粘液、红细胞和杂菌，背景清晰。

涂片面积 90 mm^2 15 mm^2

可供诊断的细胞比例 <20% 接近 100%

Papnet扫描时间 10 min 2 min

传统涂片传统涂片 液基薄层技术液基薄层技术

液基薄层细胞学技术液基薄层细胞学技术———— 一张满意的涂片一张满意的涂片

阅片方式：自动化，智能化自动化，智能化

巴氏分类法

19341934年提出，年提出， 19871987年改良。年改良。 巴氏巴氏ⅠⅠ级：正常；级：正常；巴氏巴氏ⅡⅡ级：炎症；级：炎症；巴氏巴氏ⅢⅢ级：可疑癌；级：可疑癌；• 巴氏巴氏ⅣⅣ级：高度可疑癌；级：高度可疑癌；• 巴氏巴氏ⅤⅤ级：癌。级：癌。

TBS分类法（ The Bethesda System ）

• NCI NCI 组织专家于组织专家于 19881988年制订年制订• 19911991年修订。年修订。• 20012001年再次修订，并且在世界范围内逐渐年再次修订，并且在世界范围内逐渐

被采用。被采用。•TBSTBS 分类法实际是临床报告的统一形式。分类法实际是临床报告的统一形式。

TBS分类法的优点

强调标本适宜的重要性； 为各种癌前病变提供标准化可重复的标准和术语，以便

达到： A 、降低不同观察者的差异 B 、与临床医师进行有效的交流 C 、依据巴氏涂片诊断，有助于形成统一的病人处理办法

可以提供建议。

TBS分类法（ 2001)

☆ ☆ 样本类型（样本类型（ Specimen typeSpecimen type ））

☆ ☆ 样本满意度（样本满意度（ Specimen adequacySpecimen adequacy ））

☆ ☆ 大体分类（大体分类（ General categorizationGeneral categorization ））

☆ ☆ 是否自动阅片（是否自动阅片（ Automated reviewAutomated review ））

☆ ☆ 描述描述∕∕结果（结果（ Interpretation/ ResultInterpretation/ Result ））

☆ ☆ 宣教和建议（宣教和建议（ Education notes and Education notes and

suggestionssuggestions ））

描述∕结果

☆☆ 未见上皮内瘤样病变或恶性变未见上皮内瘤样病变或恶性变（（ 11 ）微生物）微生物（（ 22 ）非肿瘤性形态学改变：反应性细胞改变）非肿瘤性形态学改变：反应性细胞改变

如炎症， 放疗，如炎症， 放疗， IUDIUD ：萎缩性变化：萎缩性变化

☆ ☆ 上皮细胞异常上皮细胞异常（（ 11 ）鳞状上皮细胞异常）鳞状上皮细胞异常（（ 22 ）腺上皮细胞异常）腺上皮细胞异常

☆☆ 其他其他（（ 11 ）子宫内膜细胞）子宫内膜细胞（（ 22 ）其他恶性肿瘤细胞）其他恶性肿瘤细胞

鳞状上皮细胞异常

＊ 诊断意义不明确的非典型鳞状上皮细胞＊ 诊断意义不明确的非典型鳞状上皮细胞（（ atypical squamous cells of atypical squamous cells of undetermined significance, undetermined significance, ASC-USASC-US ））＊ 诊断意义不明确的非典型鳞状上皮细胞，不除外高＊ 诊断意义不明确的非典型鳞状上皮细胞，不除外高度鳞状上皮内病变（度鳞状上皮内病变（ can’t exclude HSIL, can’t exclude HSIL, ASC-ASC-HH ））＊ 低度鳞状上皮内病变（＊ 低度鳞状上皮内病变（ low-grade squamous low-grade squamous intraepithelial lesions, intraepithelial lesions, LSILLSIL ））＊ 高度鳞状上皮内病变＊ 高度鳞状上皮内病变 (high-grade SIL, (high-grade SIL, HSILHSIL))＊ ＊ 可疑鳞癌细胞可疑鳞癌细胞＊ ＊ 肯定鳞癌细胞肯定鳞癌细胞。如能明确组织类型，则报告：角化。如能明确组织类型，则报告：角化型，非角化型，小细胞型。型，非角化型，小细胞型。

腺上皮细胞异常

＊ 非典型腺细胞（ AGC） 非典型腺细胞－非特异性（ AGC－ NOS） 非典型子宫颈管内膜细胞 非典型子宫内膜细胞＊ 非典型子宫颈管内膜细胞，倾向于恶变＊ 子宫颈管原位腺癌（ endocervical

adenocarcinoma in

situ, AIS）

＊ 腺癌

CIN与 SIL

SIL: squamous intraepithelial lesions SIL: squamous intraepithelial lesions

CINCIN ：： cervical intraepithelial neoplasiacervical intraepithelial neoplasia

细胞学诊断细胞学诊断 组织病理学诊断组织病理学诊断

LSIL(low-grade SIL) LSIL(low-grade SIL) CIN 1CIN 1

HSILHSIL （（ high-grade high-grade SILSIL ））

CIN 2CIN 2 ， ， 33

细胞学筛查法存在问题

一定的假阴性率，容易漏诊早期宫颈癌。一定的假阴性率，容易漏诊早期宫颈癌。 不典型鳞状细胞性质未定者，需要反复随访，难不典型鳞状细胞性质未定者，需要反复随访，难

以确诊，常造成病人失访。以确诊，常造成病人失访。 被检出的许多病变并不会发展为子宫颈癌。被检出的许多病变并不会发展为子宫颈癌。 患者在等待复查中承受焦虑和精神压力患者在等待复查中承受焦虑和精神压力 已成为已成为巨大巨大的社会经济负担。的社会经济负担。

病原体检测： HPV － DNA检测

•放大核酸，检测核酸放大物Polymerase chain reaction （ PCR ）

•直接检测核酸 固相杂交： Southern blot

hybridization ； Dot blot hybridization

液相杂交：杂交捕获（ Hybrid Capture ）

计算机判读15 min后

DNA-RNA杂交60 min

抗体捕获60 min

化学发光检测30 min

DNA分解45 min

HC-II HC-II 基本原理与实验步骤图示基本原理与实验步骤图示

原理是利用对抗体捕获信号的放大和化学发光信号的检测

HC2-HPVHC2-HPV特点： 检测方法简单且效率高 高危 HPV 检测敏感度高（ 98% ） 高的阴性预测值（ 99% ） 如 HPV DNA 检测阴性，该妇女在 5～ 10年内患宫颈癌的机会几乎为零。 重复性好 操作不受采集样本的影响，不受操作环境的误差影响 检测范围：

可同时检测 13种高危型HPV ：16 ， 18 ， 31 ， 33 ， 35 ， 39 ，

45 ， 51 ， 52 ， 56 ， 58 ， 59 、 68( 与 HSIL/癌有关 )

HPVHPV 检测的应用检测的应用

进一步明确细胞学结果轻度异常的诊断（ ASC ） 筛查： 30 岁以上妇女，细胞学加 HPV 检测 双阴性者， 3 年复查一次 细胞学阴性， HPV 阳性者，一年后复查 CIN治疗后追踪 细胞学和 HPV均为阴性－－常规筛查 细胞学阴性、 HPV 阳性－－复查阴道镜

子宫颈癌的演变过程

子宫颈癌筛查与早期诊断

0 1 2 3 4 5

Pro

po

rtio

n s

urv

ivin

g

0

20

40

60

80

100 Stage Ia

Stage Ib

Stage IVa

Stage IVb

Years after diagnosis

最佳筛查方案（中国癌症基金会）

一般筛查方案（中国癌症基金会）

最基本筛查方案（中国癌症基金会）

何时开始筛查WHEN TO START SCREENING

经济发达地区： 25 － 30 岁 经济欠发达地区： 35 － 40 岁 高危人群：适当提前

筛查间隔SCREENING INTERVAL

• 传统涂片：每年一次传统涂片：每年一次• 薄层液基涂片：每薄层液基涂片：每 22 年一次年一次• 3030岁或以上：如连续岁或以上：如连续 33 年，每年一年，每年一次，技术上满意，涂片结果阴性；每次，技术上满意，涂片结果阴性；每2-32-3年一次年一次

American Cancer Society （ ACS ）， 2002

停止筛查时间WHEN TO DISCONTINUE SCREENING

• 65岁（ 70岁）：近 10年来，有连续 3次检查记录，技术上满意，结果为阴性• 任何时间：危重患者或出现危及生命的病情：如心衰，中风等• 停止筛查： 个性化：涂片结果不确定； DES 应用史； CIN 病史； 近期 HPV 阳性； 免疫缺陷； HIV 阳性

子宫切除术后筛查SCREEING AFTER HYSTERECTOMY

•如果因良性病变切除全子宫后，可停止普查。如果因良性病变切除全子宫后，可停止普查。•因因 CIN2/3CIN2/3 切除子宫切除子宫

每每 4-64-6 月涂片一次，直到连续月涂片一次，直到连续 33 次正常次正常

American Cancer Society （ ACS ）， 2002

HPV 疫苗介导的宫颈癌生物学预防和治疗

免疫应答：指机体免疫系统受抗原刺激后，淋巴细胞特异性识别抗原分子，发生活化、增殖、分化或无能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过程。

人乳头瘤病毒 (HPV)生物学特性

微小的病毒：有 8000个 bps的双链 DNA分子的病毒

在空气中可存活 10+小时

庞大家族：目前有 100+种型别HPV，约 35 种型别与生殖道感染有关

特异性感染人粘膜上皮细胞

传播途径：主要由性接触感染，是最常见的病毒性性传播疾病

HPV 的主要结构和功能

Major capsid protein

Transforming genes/growth stimulation

Minor capsid protein

Regulation of viral replication

Regulation of viral transcription & replication

URR

预防性疫苗： 针对健康人群。靶向病毒衣壳蛋白 L1 和 L2 ，刺激机体产

生保护性中和抗体，以阻断 HPV 感染。治疗性疫苗：

应用对象为已感染人群。靶向病毒的 E6 、 E7 蛋白。主要用于清除在上皮基底细胞内复制的病毒和 HPV 导致的异常

细胞。

HPVHPV 疫苗疫苗

预防性 HPV 疫苗研究方向集中于如何 有效产生 HPV抗体

预防性疫苗的种类：

病毒外壳蛋白疫苗

合成多肽疫苗

核酸疫苗

•L1、 L2作为 HPV病毒壳蛋白，是理想的抗感染免疫靶子。

•通过酵母细胞、昆虫细胞、哺乳细胞和原核细胞系统，如牛痘病毒、杆状病毒、 Semliki森林病毒作为表达载体构建的病毒模拟体 VLP，可以作为预防性疫苗。

困难： VLP诱导的中和抗体具有型特异性、 致癌 HPV型别的多样性、 HPV感染年龄的难以预计，

一种针对性强并高效多价的 HPV疫苗的研究仍需要一定时间。

在 HPV 感染宫颈组织使上皮细胞癌变后，应该构建治疗性疫苗诱导 CTL清除肿瘤细胞。

高危型 HPV 的 E6, E7 是 HPV 相关的宫颈组织癌变的关键因素， E6, E7在宫颈组织癌细胞上持续表达是维持肿瘤细胞处于转化状态所必须的。

将 E6 ， E7视作肿瘤特异性抗原是研究治疗性疫苗的着眼点。

宫颈癌治疗性疫苗种类1. 多肽疫苗 2. 蛋白疫苗 3. 嵌合性 HPV VLP 疫苗 (cVLPs)

4. 核酸疫苗 5. 病毒载体疫苗6. 反义技术疫苗7. 细菌载体疫苗 8. 细胞疫苗

多 肽 疫 苗 多肽疫苗是针对Ｔ细胞和某些Ｂ细胞的免疫表位而设计的。

T 细胞识别抗原是抗原呈递细胞 MHC 分子呈递的 8-10个氨基酸组成的多肽。

人工合成 T 细胞和某些线性 B 细胞的多肽免疫表位，辅以适当的佐剂，即能与 MHC 结合，激发免疫反应。

HPV16 E6 的 T 细胞表位位于 E6 41-50, 91-100 和 146-

151 ， E7 的 T 细胞表位位于 49-57 。

蛋 白 疫 苗

在体外纯化的病毒蛋白，如 E2 、 E6 、

E7 蛋白能诱导抗体和辅助性Ｔ细胞免疫应答以及细胞毒Ｔ细胞反应。

临床试验表明 :此疫苗是安全 ,易耐受的 , 有免疫原性。

嵌合性乳头瘤病毒ＶＬＰ疫苗

嵌合性 HPV VLP是指将Ｅ 6 、Ｅ 7等病毒非结构蛋白或来源于这类蛋白的肽表位与

LI VLP 合并，既有预防又有治疗作用。

E6/E7的抗原表

位

核 酸 疫 苗

指编码蛋白表位的 DNA 或 RNA 与自然感染途径表达的蛋白一样被机体加工处理 ,启动针对该抗原的体液及细胞免疫的一种疫苗。

接种核酸疫苗后，能在宿主细胞内持续表达，不断强化 T 、 B 细胞记忆。能够从多方面提高免疫反应，降低自然感染，诱导保护性的免疫反应 .包括 CTL 和中和抗体。

Therapeutic Therapeutic ProteinProtein

NucleusNucleus

Target Target CellCell

Molecular Molecular CloneClone

VectorVector

病毒载体疫苗 最普遍使用的病毒载体是重组的牛痘病毒和腺病毒 ,

具有 DNA 转导的高效性和基因高水平的表达。

腺病毒载体组装 HPV 疫苗更吸引人，尤其是经过改造的肿瘤增殖腺病毒，可以在肿瘤细胞内特异性复制，而不在正常细胞内复制，从而提高了治疗的靶向性。最常用的 HPV基因靶点是 E2 、 E6 、 E7基因。

引言

反 义 技 术

反义技术主要包括反义 DNA ，反义 RNA 和核酶

作用机制：抑制转录或转录后加工 , 或抑制翻译 ,

目的：特异性阻断 HPV 原癌蛋白 E6 、 E7 的合成 ,

逆转宫颈癌的恶性表型 , 从而达到治疗目的。

细菌载体疫苗 细菌载体疫苗利用细菌( 如卡介苗和沙门菌) 做载体,将保护性抗原基因重组到细菌中, 制成疫苗。

优势：能使感染细胞内源性表达目的基因, 有正确的翻译后修饰 , 可刺激ＣＴＬ应答。

用于这类疫苗的载体通常为特定微生物的疫苗株 , 以保证载体的安全性。可有效呈递嵌合免疫表位 , 诱导粘膜免疫和系统免疫反应。

肿瘤细胞疫苗 应用肿瘤细胞或经各种基因修饰后的肿瘤细胞在体外制成

瘤苗，经致死剂量照射后，再重新接种于来源于同一患者体内构成了肿瘤细胞疫苗的基础

这样使逃避免疫监视的肿瘤细胞可以被免疫系统识别，从而诱导机体产生针对肿瘤细胞的主动的特异性的反应。

值得注意的是，应用肿瘤细胞制成瘤苗的前提是肿瘤细胞表达具有免疫原性的肿瘤相关抗原。

树突状细胞疫苗

树突状细胞（ DC ）是目前发现的功能最强的专职抗原提呈细胞 (APC) ，具有强大的激活 CD8+ 、

CD4+T 细胞的功能，并能分泌多种细胞因子参与免疫调节与应答。

随着体外培养 DC技术的成熟和基因工程技术的进展，采用 DC 疫苗对肿瘤进行治疗已成为生物治疗领域的热点。

HPV 疫苗

介导的宫颈癌生物学预防和治疗

致 谢致 谢UT UT SouthwesternSouthwestern

Dr. G. Dr. G. CunninghamCunningham

Dr. J. Dr. J. NiederkornNiederkorn

Dr. Charles Dr. Charles RolleRolle

Dr. Sherry Dr. Sherry CarterCarter

Dr. MillerDr. Miller

Dr. B. HoffmanDr. B. Hoffman

Dr. J. Dr. J. McCulleyMcCulley

同济医院 妇产科同济医院 妇产科

∕∕肿瘤生物医学中心肿瘤生物医学中心马 丁 教授马 丁 教授

卢运萍 副教授卢运萍 副教授

周剑锋 教授周剑锋 教授

陈庭惠 副教授陈庭惠 副教授

王常玉 副教授王常玉 副教授

徐 钢 副教授徐 钢 副教授

王 薇 博士王 薇 博士

杨婉华 博士杨婉华 博士

徐 倩 博士徐 倩 博士

朱 涛 博士朱 涛 博士

曹泽毅 教授乔友林 教授