THALASSEMIA:Iron Overload,

Clinical Consequencesand Iron Chelators

ร ศ . น พ . ก ิต ติ ต ่อ จ ร ัส

2

T h

a l a

s s e m i a

:Iron O

verload, Clinical C

onsequences and Iron

ป่วยธาลัสซี เมียที่มีอาการรุนแรง

ได้แก่ β-thalassemia major และ

β-thalassemia/HbEที่ต้องได้รับ

เลือดเป็นประจำ เรียกผู้ป่วยกลุ่มนี้ว่า trans-

fusiondependentthalassemiaการรักษา

ประกอบด้วยการให้เลือดตลอดชีวิต จะทำให้

มีธาตุเหล็กเกินส่งผลทำให้อวัยวะของผู้ป่วย

เช่นตับหัวใจและต่อมไร้ท่อทำงานผิดปกติ

ดังนั้นผู้ป่วยที่ได้รับเลือดเป็นประจำควรจะ

ต้องได้รับยาขับธาตุเหล็กควบคู่กันไปเพื่อลด

ภาวะแทรกซ้อนที่จะตามมา

Iron distribution

ในภาวะปกติธาตุเหล็กนั้น เข้าร่างกายประมาณ 1-2 มิลลิกรัมต่อวัน โดยการรับ-

ประทานอาหารที่มีธาตุเหล็กต่อจากนั้นจะมีการดูดซึมจากลำไส้เล็กส่วนต้น (duodenum)

ธาตเุหลก็ทีถ่กูดดูซมึจะอยูใ่นรปู ferrous form(Fe2+)จากนัน้เขา้สูก่ระแสเลอืด (plasma)

โดยจับกับโปรตีนที่เรียกว่า apotransferin เป็น transferrin ส่วนใหญ่เหล็กที่หมุนเวียนใน

ร่างกายจะถูกนำไปที่ไขกระดูกเพื่อสร้างhemoglobinในเม็ดเลือดแดงส่วนน้อยนำไปใช้

ในกล้ามเนื้อ (myoglobin) และ enzyme ต่างๆ เหล็กอีกส่วนหนึ่งจะถูกนำไปเก็บไว้

สำหรับใช้ใหม่ โดยเก็บไว้ที่เซลล์ของตับ (parenchymal cell) และ macrophages

ร่างกายกำจัดเหล็กออกวันละ 1-2 มิลลิกรัม โดยการลอกหลุดของ mucosal cell ทาง

ประจำเดือนหรือจากการเสียเลือด(chronicbloodloss)1ดังแผนภูมิที่1

Thalassemia:Iron Overload, Clinical Consequencesand Iron Chelators

ผู้

Dietary iron

Duodenum(1-2mg/d) Utilization Utilization

Muscle(myoglobin)(300mg)

Bonemarrow(300mg)

Plasmatransferrin(3mg)

Circulatingeythrocytes

(hemoglobin)(1,800mg)

Storage iron

Iron loss

SloughedmucosalcellsDesquamationMenstruation

OtherBloodloss(average,1-2mg/day)

Liverparenchyma(1,000mg)

Reticulo-endothelial

macrophages(600mg)

Iron overload

ผู้ป่วยธาลัสซีเมียที่ได้รับเลือดประจำทุกเดือนจะมีธาตุเหล็กเกิน โดยเลือด (PRC) 1

ถุง จะมีธาตุเหล็ก 200-250 มิลลิกรัม ผู้ป่วยที่ได้รับเลือดเกิน 10-20 ถุงจะมีภาวะเหล็ก

เกิน0.4-0.5มิลลิกรัม/น.น.ตัว1ก.ก./วัน2,3

เหล็กที่เกินในร่างกายจะมี transferrin ไปจับเพื่อนำมาสะสมที่ parenchyma cell

ของตับและmacrophage โดยจะถูกจัดเก็บในรูปของ ferritin เหล็กที่เกินความสามารถ

ของ transferrin ที่จะไปจับเรียกว่า non-transferrin bound iron (NTBI)4 ส่วนประกอบ

ของNTBIที่สำคัญและก่อให้เกิดพยาธิสภาพคือlabileplasmairon(LPI)มีคุณสมบัติ

ทำลายเนื้อเยื่อผ่าน oxidation process ด้วยการสร้าง free hydroxyl radical5 เกิด

ขบวนการlipidperoxidationทำให้เกิดorganelledamageเกิดlysosomalfragility,

enzymeleakageและcelldealh6,7และlipidperoxidationยังทำให้transforming

แผนภูมิที่ 1:แสดงIrondistributioninadult(modifiedfromMassachusettsMedicalSociety)1

T h

a l

a s

s e

m i

a :

Iron

Ove

rloa

d, C

lini

cal C

onse

quen

ces

and

Iron

Che

lato

rs

3

growthfactorβ-1(TGF-β1)มปีรมิาณเพิม่มากขึน้ทำใหก้ารสรา้งcollagenเพิม่มากขึน้

และเกิดfibrosisตามมาดังแผนภูมิที่2

Consequences of iron overload

ในระยะแรกของธาตุเหล็กที่เกินจะออกจาก reticuloendothelial system ไปสะสม

ตามอวัยวะต่างๆ โดยเฉพาะตับจะพบว่าจะมีการเปลี่ยนแปลงของ collagen formation

และเกิดพังผืดที่ตับ (hepatic fibrosis)8 หัวใจเป็นอีกอวัยวะหนึ่งที่ได้รับผลกระทบจาก

เหลก็เกนิจะพบการเตน้ของหวัใจผดิปกติ(arrhythmia)และหวัใจลม้เหลว(heartfailure)

ซึ่งเป็นสาเหตุการตายอันดับหนึ่งของthalassemiamajor9นอกจากนี้เหล็กที่เกินยังทำให้

อวัยวะและต่อมไร้ท่อต่างๆ ทำงานผิดปกติได้แก่ อัณฑะและรังไข่เกิด hypogonadism

และเป็นหมัน(infertility)ตับอ่อนเกิดเบาหวานต่อมธรัยรอยเกิดhypothyroidและต่อม

pituitary เกิดการเจริญเติบโตช้า ตัวเตี้ย แคระแกรน8 ภาวะแทรกซ้อนจะพบมากขึ้นเมื่อ

ผู้ป่วยมีอายุมากขึ้น

Hydroxyl radical generation

Lipid peroxidation

Organelle damage TGF-β1

Collagen synthesis

Cell death Fibrosis

Lysosomal fragility

Enzyme leakage

แผนภูมิที่ 2: แสดงผลที่ตามมาของธาตุเหล็กอิสระในภาวะเหล็กเกิน

(LPI = labile plasma iron; TGF = transforming growth factor)

Increased LPI or “free iron”

4

T h

a l a

s s e m i a

:Iron O

verload, Clinical C

onsequences and Iron Chelators

T h

a l

a s

s e

m i

a :

Iron

Ove

rloa

d, C

lini

cal C

onse

quen

ces

and

Iron

Che

lato

rs

5

การประเมินภาวะเหล็กเกิน การประเมินภาวะเหล็กเกินอยู่ในดุลยพินิจของแพทย์ผู้รักษามีดังนี้

1. Serum ferritin เป็นวิธีตรวจที่ง่าย

สะดวกใช้กันแพร่หลาย แต่ค่าที่ได้จากการ

ตรวจครั้งเดียวจะไม่แม่นยำ เนื่องจากบาง

ภาวะ เช่นการติดเชื้อ inflammation, he-

patitis จะทำให้ serum ferritin มีค่าสูง

(fluctuation) ดังนั้น จึงจำเป็นต้องใช้ตรวจ

เป็นการติดตามระยะยาว (serial assess-

ment)หรือใช้ติดตามผลการรักษาด้วยยาขับ

ธาตุเหล็กโดยตั้งเป้าไว้ที่น้อยกว่าหรือเท่ากับ

1,000ม.ก./ดล.ผู้ป่วยที่มีค่าserumferritin

ที่มากกว่า2,500ม.ก./ดล.มีอัตราเสี่ยงสูงที่

จะเกิดโรคหัวใจและเป็นตัวพยากรณ์ว่าอัตรา

รอดชีวิตจะน้อยกว่า9 รูปที่ 1: เครื่อง SQUID

2. Liver iron concentration (LIC) เป็นวิธีมาตรฐาน (gold standard) ในการ

ประเมินภาวะเหล็กเกินที่เชื่อถือได้มากที่สุด (most reliable)10 การตรวจชิ้นเนื้อตับโดย

liver biopsy วัดธาตุเหล็กจากชิ้นเนื้อตับโดยวิธี atomic absorption spectrometry

ค่าที่วัดเป็นมิลลิกรัมของธาตุเหล็กต่อน้ำหนักตับแห้ง(กรัม)ในคนปกติค่าLICอยู่ที่0.6-

1.2mgFe/gdryweightในผู้ป่วยLICมากกว่า7mgFe/gdryweightเสี่ยงต่อ

liverfibrosisและdiabetesถ้าค่าที่มากกว่า15mgFe/gdryweightผู้ป่วยมีโอกาส

เสี่ยงที่จะมีภาวะแทรกซ้อนทางหัวใจและเสียชีวิตในอายุน้อย9,11

3. Magnetic resonance imagine (MRI)เป็นการตรวจวัดปริมาณธาตุเหล็กในตับ

(R2-MRI) และในหัวใจ (T2*)12,13 พบว่าการตรวจ cardiac T2* พบว่า MRI signal มี

ความสัมพันธ์กับ left ventricular ejection fraction (LVEF)14 โดยผู้ป่วยที่มีธาตุเหล็ก

สะสมในกล้ามเนื้อหัวใจจะมีค่าLVEFลดลงจะมีค่าT2*น้อยกว่า20mili-second(ms)

4. Superconducting quantum interface device (SQUID) เป็นเครื่องวัดระดับ

ธาตุเหล็กในตับอาศัยคุณสมบัติของparamagneticsusceptometryของferritinและ

hemosiderin15 วัดการตอบสนองของเนื้อเยื่อต่อสนามแม่เหล็ก โดยปริมาณธาตุเหล็กใน

ตับจะมีความสัมพันธ์โดยตรงกับmagneticsusceptibility(รูปที่1)

6

T h

a l a

s s e m i a

:Iron O

verload, Clinical C

onsequences and Iron Chelators

- เป็นการวัดธาตุเหล็กทางอ้อม- ค่าแปรปรวนได้ถ้ามีภาวะติด เชื้อหรือ inflammation- ต้องใช้วัดติดต่อกันในระยะยาว หรือใช้ร่วมกับการวัดอย่างอื่น

- Invasive: เจ็บเสี่ยงต่อเลือด ออกและติดเชื้อ- ต้องใช้แพทย์ผู้เชี่ยวชาญและ เทคนิคในการตรวจธาตุเหล็ก- ชิ้นเนื้อที่ตรวจอาจมีปริมาณ น้อยไม่เพียงพอและกระจาย ไม่ทั่วถึง- โรคตับบางชนิดจะให้ผลการ วัดที่คลาดเคลื่อน

- เป็นการวัดปริมาณธาตุเหล็ก ทางอ้อม- ใช้ magnetic resonance image - ใช้เป็นวิธีมาตรฐานวัดธาตุเหล็ก ในหัวใจ เชื่อถือได้

- เป็นการวัดปริมาณธาตุเหล็ก ทางอ้อม- มีเครื่องจำนวนจำกัด- วิธีการวัดยุ่งยากต้องใช้ Tech- nician ผู้เชี่ยวชาญในการวัด

การประเมินภาวะเหล็กเกินมีข้อดีและข้อด้อยดังตารางที่ 1 และผลของการตรวจมี

ระดับที่เป็นอันตรายต่อร่างกายได้ดังแสดงในตารางที่2

ตารางที่ 1:เปรียบเทียบข้อดีและข้อด้อยของการประเมินธาตุเหล็กโดยวิธีต่างๆ

วิธีตรวจ ข้อดี ข้อด้อย

Serumferritin -Non-invasive

-ราคาไม่แพง

-ตรวจได้ในห้องปฎิบัติการทั่วไป

-ใช้ติดตามการรักษาและตรวจ

ได้บ่อยๆ

-ใช้พยากรณ์โรคได้(serial

serumferritin)

Liverbiopsy -ค่าเที่ยงตรง(validated

referencestandard)

-วัดธาตุเหล็กโดยตรงเชื่อถือได้

-สามารถประเมินจากผลชิ้นเนื้อ

ทางพยาธิได้

-สามารถวัดnon-heme

storageiron

MRI -Non-invasive

-หลายประเทศให้การรับรองว่า

เป็นวิธีมาตรฐาน

-ใช้ได้อย่างกว้างขวางสะดวกต่อ

การใช้ติดตามการรักษา

-สามารถวิเคราะห์ธาตุเหล็กทั่วทั้งตับ

-สามารถบอกพยาธิสภาพของตับได้

SQUID -Non-invasive

-ค่าที่ได้สัมพันธ์กับLICจากการ

เจาะตับ(linearcorrelation)

-สามารถทำการวัดบ่อยๆได้

T h

a l

a s

s e

m i

a :

Iron

Ove

rloa

d, C

lini

cal C

onse

quen

ces

and

Iron

Che

lato

rs

7

ตารางที ่2:แสดงการระดบัธาตเุหลก็ทีเ่ปน็อนัตราย(thresholds)จากการประเมนิวธิตีา่งๆ

1. Liver assessments (mg Fe/g dry weight)

<7 =>Clinicallyacceptable

>7to<15 =>Unfavorableprognosis

>15 =>Extremerisk

2. Blood assessments

Serumferritin>2,500ng/ml =>Riskofcardiaccomplications

ALT,AST>40 =>Ironoverload

Hightransferinsaturation =>Ironoverload

NTBI/LPI =>TBD

3. Cardiac assessments

T2*<20ms =>Riskofcardiaccomplications

Iron chelator

การให้เลือดแบบ high transfusion regimens เพื่อรักษาระดับ pretransfusion

hemoglobin > 9-10 g/dl จะลดการขยายตัวของไขกระดูก (suppressing erythroid

marrow expansion) แต่จะเกิดภาวะแทรกซ้อนจากธาตุเหล็กเกิน ดังนั้นผู้ป่วยจะต้องได้

ยาขับธาตุเหล็กร่วมกับการให้เลือดวิธีนี้16 ยาขับเหล็กที่พึงประสงค์ควรมีคุณสมบัติประกอบ

ด้วย มีประสิทธิผล (efficacy) สะดวกในการบริหารยา (convenience) และผู้ป่วย

สามารถทนยาได้(tolerability)ตามตารางที่3

ตารางที่ 3:แสดงคุณสมบัติของยาขับธาตุเหล็กในอุดมคติ(idealchelator)

ประสิทธิผลการขับธาตุเหล็กสูง (high-chelating efficiency)

1.รักษาสมดุลของธาตุเหล็ก(maintenanceofironbalanceorachievement

ofnegativeironbalance)

2.มีความจำเพาะต่อธาตุเหล็ก(highandspecificaffinityforferriciron,Fe3+)

3.มปีระสทิธภิาพในการเขา้เนือ้เยือ่และเซลล์(effectivetissueandcellpenetration)

4.ไม่รบกวนการกระจายกลับของธาตุเหล็ก(noironredistribution)

5.ออกฤทธิ์คลอบคลุมได้ตลอด24ชั่วโมง(24-hourchelationcoverage)

8

T h

a l a

s s e m i a

:Iron O

verload, Clinical C

onsequences and Iron Chelators

สะดวกในการบริหารยา (Convenience)

1.สามารถรับประทานและดูดซึมได้ดี(oralbioavailability)

2.มีระยะครึ่งเวลายาวสามารถใช้ได้วันละครั้ง(half-lifecompatiblewithonce-daily

dosing)

3.ผู้ป่วยไม่หลีกเลี่ยงการใช้ยา(goodcompliance)

ผู้ป่วยรับยาได้ (tolerability)

1.มีภาวะไม่พึงประสงค์น้อย(goodadverse-eventprofile)

ข้อบ่งใช้ (indication) ยาขับธาตุเหล็ก

1.ผู้ป่วย transfusiondependent thalasse-

mia ที่มีอาการรุนแรงได้แก่ β-thalassemia major

และ/หรือβ-thalassemia/HbEเป็นต้น

2.ได้รับเลือดมามากกว่า10-20ครั้ง

3.Serumferritinมากกว่า1,000ng/ml

ยาขับธาตุเหล็กที่ใช้ ในปัจจุบันมีดังนี้

Deferoxamine (Desferal®, DFO) เป็นยาขับธาตุเหล็กตัวแรกที่นำมาใช้ในผู้ป่วย

เมื่อประมาณ50ปีที่ผ่านมาซึ่งปัจจุบันยังเป็นยามาตรฐานมีประสิทธิภาพดีและค่อนข้าง

ปลอดภัย สามารถป้องกันภาวะแทรกซ้อนจากเหล็กเกิน โดยเฉพาะโรคหัวใจทำให้อัตรา

รอดชีวิตผู้ป่วยสูงขึ้นการบริหารยาDFOมีดังนี้

1.ให้ผ่านทางinfusionpumpฉีดเข้าใต้ผิวหนังครั้งละ8-10ชั่วโมงเป็นเวลา5-7

วัน/สัปดาห์ ติดตามผลการขับธาตุเหล็กโดยติดตามระดับ serum ferritin ทุก 6 เดือน

เพื่อปรับขนาดยาตามความเหมาะสม

2.ใช้เป็นค่าอ้างอิงมาตรฐานของการรักษาภาวะเหล็กเกิน (reference standard

therapyforfirst-linetreatmentoftransfusionironoverload)

3.เพื่อป้องกันภาวะแทรกซ้อนจากเหล็กเกิน(reducesclinicalsequelaeofiron

overload,includingearlydeath)

4.ในรายที่เป็นหัวใจล้มเหลวจากธาตุเหล็กเกินจะให้ขนาด 50-70 มก/กก/วัน เป็น

เวลา 5-6 วัน/สัปดาห์ โดยให้ยาเป็น continuous intravenous infusion 24 ชม. ทาง

infusionpump

T h

a l

a s

s e

m i

a :

Iron

Ove

rloa

d, C

lini

cal C

onse

quen

ces

and

Iron

Che

lato

rs

9

ภาวะแทรกซ้อน (side effects) ที่พบ

1.เจ็บและปฏิกิริยาเฉพาะที่จากการฉีดได้แก่บวมแดง

และคนั(swelling,localizedrednessanditchiness)

2.ภาวะแทรกซอ้นทางตาไดแ้ก่reducedvisualacuity,

impairedcolorvision,andnightblindness)

3.การได้ยินลดลง(hearingloss)

4.การเจรญิเตบิโตชา้และกระดกูผดิปกติ(growthretar-

dationandbonechanges)ถ้าให้ขนาดสูงในเด็ก

เนื่องจากDFOดูดซึมไม่ดี (poororalbioavailability)ต้องบริหารยาโดยการฉีด

ผ่านทาง infusion pump ทำให้ผู้ป่วยไม่ค่อยร่วมมือกับการให้ยา (poor compliance)

ผลทำให้การพยากรณ์โรคไม่ดี17

Deferiprone (Ferriprox®, Klefer®, L1) เป็นยาขับธาตุเหล็กชนิดรับประทานอยู่ใน

กลุ่ม hydroxypyridinones สามารถขับเหล็กออกทางปัสสาวะและอุจจาระ ได้รับอนุญาต

ให้ใช้ในทวีปยุโรปเป็นsecondlinemonotherapyสำหรับผู้ที่ไม่สามารถใช้Desferoxa-

mineได้ขนาดยาที่ใช้คือ75mg/kg/วันการศึกษาอาการไม่พึงประสงค์และประสิทธิผล

ของยามีดังนี้

อาการไม่พึงประสงค์

al Refaie และคณะ18 ศกึษาในผูป้ว่ยธาลสัซเีมยีทีม่ธีาตเุหลก็เกนิจากการไดร้บัเลอืด

ประจำจำนวน84คนซึ่งได้รับยาขับธาตุเหล็กชนิดรับประทานdeferiprone(L1)ขนาด

73-81mg/kg/dจากการติดตามเป็นเวลา2ปีพบว่าserumferritinลดลงจาก4,207

± 3,118เป็น1,779±1,154ng/ml(p<0.001)ในจำนวนนี้17คน(20%)ต้องหยุด

ยาเนื่องจากมีภาวะแทรกซ้อนรุนแรง (seriousadverseevent) ได้แก่agranulocytosis

3 ราย (3.5%), severe nausea 4 ราย (4.8%), arthralgia 2 ราย (2.4%) และ

persistent liverdysfunction1ราย(1.2%)ร่วมกับlowcompliance3ราย(3.5%)

andconditionsunrelatedtoL1toxicity4ราย(4.8%)ไม่พบtreatment-related

mortalityดังนั้นการให้ยาdeferiproneจึงแพทย์จะต้องดูแลอย่างใกล้ชิด

การศึกษาในหลายสถาบัน(multi-centerstudy)ในระยะเวลา1-ปีโดยCohenA

และคณะ19 เพื่อศึกษา safety ของยา deferiprone ในผู้ป่วย 187 รายของ 4 สถาบัน

พบ agranulocytosis (ANC < 500/mm3) 1 ราย (0.5%) เกิดหลังได้ยา 15 สัปดาห์

10

T h

a l a

s s e m i a

:Iron O

verload, Clinical C

onsequences and Iron Chelators

ผู้ป่วยดังกล่าวได้ยากระตุ้นการสร้างเม็ดเลือดขาว(G-CSF)แต่ไม่พบภาวะติดเชื้อในผู้ป่วย

พบneutropenia (ANC500-1,500/mm3)9ราย(4.8%) เกิดหลังได้ยา1-50สัปดาห์

นอกจากนั้นยังพบ nausea 4 ราย (2.1%) ตรวจหน้าที่ตับพบค่า ALT สูงขึ้น 2 ราย

(1.0%)พบplateletscount<100,000/mm32ราย(0.5%)พบarthralgia11ราย

(6%)และnauseaand/orvomiting44ราย(24%)

สรปุอาการไมพ่งึประสงค ์ (side effects) ของยา ไดแ้ก่ ภาวะคลืน่ไสอ้าเจยีน

(nausea,vomiting,abdominalpain)อาการปวดข้อ(athropathy)หน้าที่ตับทำงาน

ผิดปกติ (increased levels of serum liver enzymes) และจำนวนเม็ดเลือดขาวต่ำ

(agranulocytosis) ทำให้ต้องมีการติดตามการให้ยาและตรวจเลือด (CBC) อย่างใกล้ชิด

ทุก1-2สัปดาห์

ประสิทธิผล (efficacy) ของยา

การศึกษาประสิทธิผล(efficacy)ของยาdeferiprone20ในผู้ป่วยβ-thalassemia

major 52 ราย พบว่า desferoxamine และ deferiprone สามารถลดระดับ non-

transferrin-boundiron(NTBI)ซึ่งเป็นตัวทำให้เกิดfreeradicalformationมีผลทำให้

เกิดกระบวนการ peroxidation และมีการทำลาย cell membranes ของเม็ดเลือดแดง

ได้อย่างมีนัยสำคัญ(p=0.007)

เพ็ญศรีภู่ตระกูลและคณะ21

ศกึษาในผูป้ว่ยβ-thalassemia/Hb

E ที่มีอาการไม่รุนแรง และไม่ได้

รับเลือดเป็นประจำ(thalassemia

intermedia) จำนวน 9 รายโดย

รับประทาน deferiprone ขนาด

25-50 mg/kg/day แบ่งให้วันละ

2 ครั้ง เป็นเวลา 17-86 สัปดาห์

พบว่าระดับ serum ferritin, liver

iron, redcellmembrane iron

และ NTBI สามารถลดลงอย่างมี

นัยสำคัญ

T h

a l

a s

s e

m i

a :

Iron

Ove

rloa

d, C

lini

cal C

onse

quen

ces

and

Iron

Che

lato

rs

11

Pigaและคณะ22ได้ศึกษาผู้ป่วยย้อนหลังจากเวชระเบียน129รายเปรียบเทียบกลุ่ม

ที่ได้ยาdeferiproneขนาด25-100mg/kg/dayในกับผู้ที่ได้ยาdesferoxamineขนาด

20-50 mg/kg/day 4-7 วันต่อสัปดาห์ พบว่า deferiproneน่าจะขับเหล็กออกจากหัวใจ

ได้ดีกว่าและป้องกันภาวะแทรกซ้อนทางหัวใจได้ดีกว่าด้วย

Combined therapy

การรกัษาแบบcombinedtherapy

ของdeferiproneและdesferoxamine

ในผู้ป่วย25รายในเลบานอน23โดยให้ยา

desferoxamine 5-7 วันต่อสัปดาห์ใน

เวลากลางคืนร่วมกับdeferiproneขนาด

75mg/kg/dayในกลางวันเปรียบเทียบ

กับให้desferoxamineอย่างเดียวพบว่า

ในกลุ่มที่ให้combinedtherapyสามารถลดระดับserumferritinได้มากกว่าอย่างมีนัย

สำคัญและไม่พบภาวะแทรกซ้อนจากการศึกษานี้ เช่นเดียวกับการศึกษาแบบ combined

therapy ในผู้ป่วย β-thalassemia major24 สามารถลดภาวะแทรกซ้อนจาก cardiac

complications

Deferasirox (ICL670, Exjade®)เปน็ยาขบัธาตเุหลก็ชนดิรบัประทานตวัใหมค่ณุสมบตั ิ

เด่นคือ เป็น Tridentate iron chelator ออกฤทธิ์เฉพาะกับเหล็ก (highly specific)

ส่วนใหญ่(ร้อยละ90)จะขับธาตุเหล็กออกทางน้ำดีรับประทานง่ายโดยเป็นยาเม็ดละลาย

น้ำน้ำส้มหรือน้ำแอปเปิ้ล(oral,dispersibletablet)ใช้ได้ในเด็กอายุตั้งแต่ 2 ปีขึ้นไป

ขนาดยา 20-30 mg/kg/day รับประทานวันละครั้ง จากการศึกษาในคนระยะที่ 2-3

(randomized phase II trial)25, 26 พบว่า deferasirox ขนาด 20mg/kg รับประทาน

เพียงวันละ 1 ครั้ง มีผลไม่แตกต่างกับ desferoxamine ขนาด 40 mg/kg โดย

deferasirox ได้รับการรับรองจากองค์การอาหารและยาสหรัฐอเมริกาและยุโรปว่าสามารถ

นำมาใช้ในผู้ป่วยได้ตารางที่4เปรียบเทียบยาขับธาตุเหล็กชนิดต่างๆ

ภาวะแทรกซ้อนที่พบ (side effects) ประกอบ

1.คลื่นไส้อาเจียน(gastrointestinaldisturbances)

2.ผื่นที่ผิวหนัง(skinrash)

3.Serumcreatinineสูงขึ้น(dose-dependent)

4.Livertransaminasesสูงขึ้น

12

T h

a l a

s s e m i a

:Iron O

verload, Clinical C

onsequences and Iron Chelators

ตารางที่ 4:เปรียบเทียบคุณสมบัติของยาขับธาตุเหล็กชนิดต่างๆ

Property DFO Deferiprone Deferasirox

Usualdose 25-60 75 20-30

(mg/kg/day)

Route Sc,iv(8-12hours, Oral,3timesdaily Oral,oncedaily

5days/week)

Half-life 20-30minutes 3-4hours 8-16hours

Excretion Urinary,fecal Urinary Fecal

Mainadverse -Localreactions -Gastrointestinal -Gastrointestinal

effects -Ophthalmologic disturbances,disturbances,rash

-Auditory -Agranulocytosis/-Mildnon-progressive

-Allergic neutropenia,creatinineincrease

-Growth -Arthralgia -Elevatedliver

retardation -Elevatedliver enzymes

enzymes -Ophthalmologic

-Auditory

Status LicensedinUSA/EU Licensedoutside LicensedinUSA/EU

USA/Canada

T h

a l

a s

s e

m i

a :

Iron

Ove

rloa

d, C

lini

cal C

onse

quen

ces

and

Iron

Che

lato

rs

13

เอกสารอ้างอิง

1. AndrewsNC.Disorderofironmetabolism.NEnglJMed.1999;341:1986-95.

2. PorterJB.Practicalmanagementofironoverload.BrJHaematol2001;115:239-52.

3. PootrakulP,KitcharoceK,YansukonP,etal.Theeffectoferythroidhyperplasia

onironbalance.Blood1988;71:1124-9.

4. BreuerW,HershkoC,CabantchchikZI.Theimportantoftransferinboundironin

disorderofironmetabolism.TransfusSci;2000:185-92.

5. KruszewiskiM.Theroleoflabileironpoolincardiovasculardiseases.

AcataBiochimPol;2004:51471-80.

6. LuiP,OliveriN.Ironoverloadcardiomyopathies:newinsightsintheolddisease.

CardiovasDrugsTher1994;8:101-10.

7. HershkoC,LinkG,CabantchikI.Pathophysiologyofironoverload.

AnnNYAcadSci1998;850:191-201.

8. GabuttiV,PigaA.Resultoflong-termiron-chelationtherapy.ActaHematol

1996;95:26-6.

9. OlivieriNF,BrittenhamGM.Iron-chelatingtherapyandthetreatmentof

thalassemia.Blood1997;89:739-61.

10.AngelucciE,BrittenhamGM,McLarenCE,etal.Hepaticironconcentrationand

totalbodystoresinthalassemiamajor.NEnglJMed2000;343:327-31.

11.OlivieriNF,NathanDG,McMilanJH,etal.Survivalinmedicallytreatedpatients

withhomozygousbeta-thalassemias.NEnglJMed1994;331:574-8.

12.WoodJC,EnniquezC,GhugreN,etal.MRIR2andR2*mappingaccurately

estimatehepaticironconcentrationintransfusion-dependentthalassemiaand

sicklecelldiseasepatient.Blood2005;106:1460-5.

13.AndersonLJ,HoldenS,DavisB,etal.CardiovascularT2-star(T2*)magnetic

resonancefortheearlydiagnosisofmyocardialironoverload.EurHeartJ

2001;22:2171-9.

14.PennellDJ,BerdoukasV,KaragiorgaM,etal.Randomizedcontrolledtrialof

deferiproneordeferoxamineinβ-Thalassemiamajorpatientswithasymptomatic

myocardialsiderosis.Blood2006;107:3378-44.

15.BrittenhamGM,FarellDE,HarrisJW,etal.Macnetic-susceptibilitymeasurementof

humanironstores.NEnglJMed1982;307:1671-5.

16.ThuretI.Therapeuticmanagementofpatientswiththalassemiamajor.

Bull.Soc.Pathol.Exot.2001;94:95-7.

14

T h

a l a

s s e m i a

:Iron O

verload, Clinical C

onsequences and Iron Chelators

17.TreadwellM,SungJ,MurrayE,atal.BarriertoDesferoxamineadherencefor

adultswithsickledisease.Blood2004;104(11)abst3760.

18.alRefaieFN,etal.Resultsoflong-termdeferiprone(L1)therapy:areportby

theInternationalStudyGrouponOralIronChelators.BrJHaematol

1995;91:224-9.

19.CohenA,etal.Amulti-centersafetytrialoftheoralironchelator

deferiprone.AnnNYAcadSci1998;850:223-6.

20.alRefaieFNetal.Serumnon-transferrin-boundironinbeta-thalassaemia

majorpatientstreatedwithdesferrioxamineandL1.BrJHaematol

1992;82:431-6.

21.PootrakulP,SirankaprachaP,SankoteJ,etal.Clinicaltrailofdefriproneiron

chelationtherapyinbeta-thalassemiapatientinThailand.BrJHematol

2003;122:305-10.

22.PigaA,GagliotiC,FogliaccoE,TrictaF.Comparativeeffectsofdeferiprone

anddeferoxamineonsurvivalandcardiacdiseaseinpatientswith

thalassemiamajor:aretrospectiveanalysis.Haematologica2003;88:489-96.

23.D’AngeloE,MirraN,RoccaA,CarneelliV.Combinedtherapywith

DesferrioxamineandDeferiprone:aNewProtocolforIronChelationin

Thalassemia.JPediatrHematolOncol2004;26:451-3.

24.WuKH,etal.Combinedtherapywithdeferiproneanddesferrioxamine

successfullyregressessevereheartfailureinpatientswithbeta-thalassemia

major.AnnHematol2004;83:471-3.

25.CappelliniMD,CohenA,PigaA,etal.Aphase3studyofdeferasirox

(ICL670),aonce-dailyoralironchelator,inpatientswithbeta-thalassemia.

Blood2006;107:3455-62.

26.PigaA,GalanelloR,ForniGL,etal.RandomizedphaseIItrialofdeferasirox

(Exjade,ICL670),aonce-daily,orally-administeredironchelator,incomparison

todeferoxamineinthalassemiapatientswithtransfusionalironoverload.

Haematologica2006;91:873-80.