Schadenserkennung Signalweiterleitung Schadensprozessierung H2AX ? Chromatin ATM DNA-PK...
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SchadenserkennungSchadenserkennung
SignalweiterleitungSignalweiterleitung
SchadensprozessierungSchadensprozessierung
H2AX ? Chromatin
ATM DNA-PK
DNA-Reparatur
(Nekrose)
Apoptose
Mitose-assoziierter
Zelltod
Permanenter G1-ArrestSeneszenz
DNA-Checkpoints
G1S
p53
G1/frühe S - NHEJ
Schwesterchromatid
späte S/G2 - HR
G2/M
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Lernziele
• Strahleninduzierter Zelltod • Dosis-Effekt-Beziehungen• Fraktionierung• Einflussfaktoren (5 R)• Radiochemotherapie
Biologische Grundlagen der StrahlentherapieZum Nachlesen
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Strahleninduzierter Zelltod
• Apoptose – (programmierter Zelltod)
• Nekrose – (ATP-Mangel)
• Reproduktiver Zelltod – (dizentrische Chromosomen Anaphase-Brücken)
• Seneszenz– (permanenter Zellzyklusarrest)
Rez. Translokation
Chromosomen-aberrationen
Abbildung
Abbildung
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Dosis-Effekt-Beziehungen
• Bestrahlen von Zellen mit unterschiedlichen Einzeldosen
• Bebrüten bis zur Koloniebildung (ca. 6 Zellteilungen)
• Auszählen der gebildeten Kolonien
Erstellen von Strahlen-Dosis-Effekt-Kurven (Überlebenskurven) in vitro
In vivo
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Dosisfraktionierung
• Aufteilung der Gesamtdosis in viele Einzeldosen– Bsp. 60 Gy werden in 30 Fraktionen à 2 Gy appliziert
! Grund: Toleranz des Normalgewebes
PrinzipNormal vs. Tumor
Übersicht
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Faktoren die die Abtötung von Tumorzellen / den klinischen Verlauf beeinflussen
1. Tumorgröße
Kleine Tumoren - -große Tumoren
wenig Tumorzellen viele Tumorzellen
empfindliche Zellen resistente Zellen
mangelnde Gefäßversorgung, Hypoxie
2. Reparatur
Zellen können Strahlenschäden effizient reparieren, das Hauptziel des
Strahlenschadens ist die zelluläre DNS
unabdingbar für Normalgewebe
trifft auch für Tumoren zu
3. Redistribution im Zellzyklus
die zelluläre Strahlensensitivität ist von der zellzyklusphase abhängig: G1 und S-
Phase-Zellen sind relativ strahlenresistnt, G2- und M-Phase-Zellen sind
strahlensensibel
4. Hypoxische Fraktionen/Reoxigenierung
Die Strahlenreaktion jeder Zelle hängt wesentlich vom Sauerstoffgehalt ab
Oxische Zellen sind empfindlicher als hypoxische
Sauerstoff kann nur 200 m diffundieren, so daß in Tumoren hypoxische Bereiche/
Zellen entstehen.
Wird durch die Bestrahlung Tumormasse vernichtet, können die verbliebenen Zellen
oxigeniert werden.
5. Beschleunigte Repopulierung
Überlebende Tumorzellen teilen sich unter und nach der Strahlentherapie weiter, die
Teilungsraten können besonders zum Therapieende drastisch zunehmen
6. Individuelle Strahlenempfindlichkeit
Personen sind unterschiedlich strahlenempfindlich
Gewebe sind unterschiedlich strahlenempfindlich
Toleranzdosen für - -TumordosenNormalgewebe
DNA-Schäden
HRNHEJ
ZZ + ÜK
O2-Diff.
Übersicht
Familiäre Syndrome
Tumor-ÜK
Defizienz
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Apoptose
Aus: Eine Zelle begeht Selbstmord, Dr. Klaus Belka, DEGRO 2002
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Bsp. für strahleninduzierte Chromosomenaberrationen
oder
+
Bestrahlte Chromosomen Dizentrisches Chromosom
Bestrahltes Chromosom Terminale Deletion
Interstitielle Deletion
Unvollständige rez. Translokation
Bestrahlte Chromosomen Vollständige rez. Translokation
Bestrahlte Chromosomen
Insertion
Mitose-assoziierter oder reproduktiver
Zelltod
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Reziproke Translokation bei Chromosom #1
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Zellalterung / Seneszenz
Bei normalen Zellen durch Verkürzung der TelomereBei Tumorzellen über den p53 / p21 / p16 pathway
Von Prof. H.-P. Rodemann, Universität Tübingen
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Dosis-Effekt-Beziehung bei Tumorbestrahlung
0
20
40
60
80
100
0 20 40 60 80 100
Dosis [Gy]
Tum
orko
ntro
lle
[%]
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Darstellung des Fraktionierungseffekts
Erholung vom subletalenStrahlenschaden
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Vergleich des Fraktionierungseffekts bei unterschiedlichen Zelltypen
Früh reagierende Gewebe (Mausergewebe)und viele Tumoren Spät reagierende
Gewebe (Bindegewebe)
Aus: Klinische Strahlenbiologie, Fischer Verlag, Hrsg. Hermann, Baumann
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Gewebetoleranz
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Sauerstoffdiffusion
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Zellzykluseffekte
• Die zelluläre Strahlenempfindlichkeit ändert sich im Verlauf des Zellzyklus.
• Die höchste Strahlenempfindlichkeit zeigen Zellen in der G2/M-Phase.
• Weniger strahlenempfindlich sind Zellen in der G0/G1- und S-Phase
Aus: Basic Clinical Biology, etd. By G.G. Steel
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Intrinsische Strahlensensitivität von Tumoren
0.001
0.01
0.1
1
0 1 2 3 4 5 6
Übe
rleb
ensf
rakt
ion
Dosis [Gy]
Mamma-Ca.
HNO-Tumor
Bronchial-Ca.
Glioblastom
Glioblastom mit Reparaturdefizienz
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Familiäre Krebssyndrome mit Mutationen in DNA-Reparaturgenen (Beispiele)
Erkrankung defiziente Reparatur Mutierte Gene (betroffeneDNA-Läsionen)
Ataxia teleangiectasia DNA-Doppelstrangbrüche ATM
Nijmegen Breakage Syndrom DNA-Doppelstrangbrüche NBS1
Fanconi Anämie DNA-Crosslinks u. DSB FANC - A, B, C, D1, D2, E, F, G
Hereditäres Mammakarzinom DNA-Doppelstrangbrüche BRCA1 , BRCA2 (= FANCB und D1)
Werner Syndrom DNA-Doppelstrangbrüche WRN
Bloom Syndrom DNA-Doppelstrangbrüche BLM
HNPCC DNA-Mismatches hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2
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Nicht homologes Endjoining
WRN
•Doppelstrangbruch- reparatur
•Hauptsächlich in G1- und früher S-Phase
• Reparatur meist fehlerhaft(Verlust von Basenpaaren durch zurechttrimmen der Bruchenden (Mikrodeletionen)
Nach: Jackson SP, Carcinogenesis, 2002
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Homologe Rekombinationsreparatur
BLM
•Doppelstrangbruch- reparatur
•Hauptsächlich in später S- und G2-Phase
•Ermöglicht fehlerfreie Reparatur
Nach: Jackson SP, Carcinogenesis, 2002
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DNA-Schäden / Reparatur
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Erhöhte Strahlensensitivität bei Reparaturinsuffizienz
0.001
0.01
0.1
1
0 1 2 3 4 5 6
Übe
rleb
ensf
rakt
ion
Dosis [Gy]
M059K (DNA-PK +/+)
M059J (DNA-PK -/-)
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
0 1 2 3 4 5
Dosis [Gy]
y az(ex)
y diz yaz(ex)ydiz
(DNA-PK -/-)
(DNA-PK +/+)
Abe
rrat
ions
ausb
eute
0,01
0,1
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Übe
rleb
ensf
rakt
iono
n
Dose [Gy]
052050
DNA-PK-Mangel durch genetischen Defekt oder Hemmung führt zu •erhöhten Aberrationsausbeuten•reduziertem Überleben
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Radiochemotherapie
Chemotherapie, systemisch zur Therapie von Metastasen
Radiotherapie, lokal zur Therapie des (Primär)tumors
RT
CTX
Spatiale Kooperation RadiosensibilisierungRadiotherapie und Chemotherapie sind unabhängig voneinander am Tumor wirksam (Additivität) Das Chemotherapeutikum vermindert die Strahlen-wirkung am Tumor oder schützt das Normalgewebe (Infra-Additivität)Das Chemotherapeutikum verstärkt die Strahlenwirkung am Tumor, eine Radiosensibilisierung liegt dann vor, wenn das Chemotherapeutikum allein nicht wirksam ist.
CTX
RT
ÜK
Übersicht
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Radiochemotherapie -
• Spatiale Kooperation:
– Alleinige Wirksamkeit der Chemotherapie
– Hohe Metastasierungstendenz des Tumors
– Vermeidung von Spätfolgen
• Radiosensibilisierung
– Additive oder synergistische Wirkung
– Hohes Lokalrezidivrisiko
– Schonung von Risikoorganen
• Spatiale Kooperation
– Lymphome, Leukämien Multiples Myelom
– Mammakarzinom– Kindliche Tumore
• Radiosensibilisierung– Zervixkarzinom– Bronchialkarzinom– Oesophaguskarzinom– Kopf-Hals-Tumore– Rektum- und Analkarzinom
Voraussetzungen Indikationen
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Radiochemotherapie - Therapeutische Breite
0
20
40
60
80
100
0 20 40 60 80 100
Dosis [Gy]
Tum
orko
ntro
lle
[%]
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Beispiel für Infra-Additivität
10-5
10-4
10-3
10-2
10-1
100
0 2 4 6 8 10
Tamoxifengabe (5M) 72 h vor der Bestrahlung
Üb
erl
eb
en
de
MC
F-7
-Ze
llen
Dosis [Gy]
Kontrolle
+ Tamoxifen
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Radiosensibilisierung:
Molekulare Interaktionsmechanismen
Verursachen zusätzlicher DNA-Schäden
Veränderung strahleninduzierter DNA-Schäden
Veränderung der Schadensreparatur
Inhibition der Schadensreparatur
Interaktionen auf zellulärer Ebene
Zytokinetische Kooperation
Synchronisation
Apoptosepromotion
Tumorspezifische Reaktionen
Reoxigenierung und Tumorverkleinerung
Inhibierung der Tumorproliferation
Angiogenese-Inhibition
Gewebespezifität
Gentherapie
ÜbersichtNHEJ
ÜKÜbersicht
TPT
Platin
ÜK WMN
Modell
ÜK Taxol
Übersicht
Übersicht
Übersicht
Übersicht
ÜbersichtÜK
Cetuximap
Übersicht
Übersicht
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Verursachen zusätzlicher DNA-Schäden
• Beispiel: Platinhaltige Zytostatika
zytostatikainduzierter-Schaden,(Platin-DNA-Addukt, Crosslink)
strahleninduzierter Schaden,(Einzelstrangbruch (SSB), Basenschaden, alkali-labile Stelle)
reparable Schäden:Excisionsreparatur,Mismatch Repair)
irreparabler Schaden:zwei unterschiediche Schäden in enger räumlicher Nähe
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Veränderung strahleninduzierter DNA-Schäden
• Beispiel: Topoisomerasehemmer
Topoisomerasen verändern durch Einschnitte in die DNA die Doppelhelix-Topologie und ermöglichen so die Replikation, Transskription und Reparatur.
Topoiso-merase Hemmer
DNA-Schaden
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Veränderung der DNA-Schadensreparatur
• DNA-Reparatur und -Synthese nutzen z. Teil gleiche Enzymkomplexe und Stoffwechselwege: Einsatz von DNA-Synthese-Inhibitoren in Kombination mit RT. Häufig benutzte Nukleosid-Analoga sind:
1. 5-FU inhibiert die Thymidylatsynthase, wird als Fluordesoxyuridin in die DNA und RNA eingebaut, beeinflußt den Zellzyklus
2. Gemcitabin wird als Pyrimidin-Analog in die DNA und RNA eingebaut (!!! Klinisch hohe Toxizität)
3. Fludarabin wir als Purin-Analog in die DNA und RNA eingebaut (wenig klinische Erfahrungen)
4. BrdUrd und IDUrd, die an Stelle von Deoxythymidin in die DNA eingebaut werden, sind wegen ihrer allgemeinen Toxizität nicht für den klinischen Einsatz geeignet
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Fludarabin + RT in-vitro
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Inhibition der Schadensreparatur
• Viele DNA-Reparatur-Proteine sind identifiziert. • Der wahrscheinlich wichtigste Komplex, die DNA-PK, wird durch
Wortmannin (PI3-Kinase-Inhibitor) gehemmt. Problem ist die in vivo Toxizität.
NHEJ wird in G1-Zellen bevorzugt
Ku-Proteine Ku-Proteine
XRCC4
DNALigase IV
DNA-PKcs
Ionisierende Strahlung
DNA-DSB
Reparatur
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Wortmannin erhöht die Strahlenempfimdlichkeit von Glioblastom-Zellen
0,01
0,1
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8
M059K
+5 M Wortmannin
+20 M Wortmannin
+50 M Wortmannin
Üb
erle
ben
sfra
kti
on
Dose [Gy]
0
52050
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Zytokinetische Kooperation
• Die zelluläre Strahlenempfindlichkeit ändert sich im
Verlauf des Zellzyklus.
• Werden Zytostatika mit hoher S-Phasen-Spezifität
und RT zeitnah kombiniert, kommt es zu einer
verstärkten (Strahlen)reaktion.
• Beispiel sind Topoisomerase-I-Hemmer, aber
wahrscheinlich auch die Nukleosid-Analoga.
• Die Wirkungsverstärkung beruht in solchen Fällen
auf der zytokinetischen Kooperation und ist keine
Strahlensensibilisierung, da G1- oder G2-Zellen nicht
betroffen sind, werden diese sensibilisiert ist eine
Wechselwirkung mit Reparaturprozessen
anzunehmen.
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Synchronisation
• Die zelluläre Strahlenempfindlichkeit ändert sich im
Verlauf des Zellzyklus.
• Die höchste Strahlenempfindlichkeit zeigen Zellen in
der G2/M-Phase.
• Bestrahlung in G2/M nach erfolgreicher
Synchronisation ließe eine maximale
Strahlenreaktion erwarten.
• Trotz vieler Ansätze gibt es keine klinische Evidenz
für diese Theorie.
• Aktuellstes Beispiel sind die Taxane, wo sich diese
Theorie nicht bestätigen ließ.
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Beispiel für die Kombination von RT und Taxol
0,01
0,1
1
0 1 2 3 4 5 6 7
ZMK-1 Taxol + XRT
Dosis [Gy]
Übe
rlebe
nsfr
aktio
n
Taxol 9h a.irr., kein G2/M-Arrest
RT ohne TaxolTaxol 24h a.irr., 36% G2/M
Taxol 3h a.RT,kein G2/M-Arrest
Aus: Pradier et al., J. Cancer Res. Clin Oncol, 1999
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Apoptose-Promotion
• Bestimmte Zelltypen oder Gewebe reagieren auf Noxen wie RT, oxidativen Stress, Hypoxie, Zytokinaddition oder-depletion und auf Kombinationen dieser Noxen mit vermehrter Apoptose.
• Die wichtigsten sind: Lymphozyten, Thymozyten, Prostata, Speicheldrüsen, Endothelzellen oder Dünndarmkrypten.
• Die weit überwiegende Mehrzahl der soliden Tumoren reagiert aber mit dem Mitose-assoziierten (reproduktiven) Zelltod.
• Apoptose-Promotion als allgemeingültiger Mechanismus einer verstärkten Strahlenreaktion ist rein spekulativ.
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Reoxigenierung und Tumorverkleinerung
• Bestimmte Zytostatika (Mitomycin-C, Tirapazamin) eliminieren spezifisch hypoxische Zellen
• Reduktion des Tumorvolumens durch eine Modalität verbessert den Oxigenierungsstatus und steigert de Strahlensensitivität bzw. die Chemosensitivität
permanente Hypoxie
Reoxigenierung möglich
Sauerstoffgehalt der Tumoren
z. Bsp. Taxane
Aus: Milas et al., Acta Oncol., 1995
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Inhibierung der Tumorproliferation
Tumorproliferation während RT (Repopulierung)
kann Therapieversagen verursachen
• Aktueller Ansatz:– Viele Karzinome (über)exprimieren Rezeptoren der
EGF- (epidermal growth factor) Familie– Einsatz von AK gegen den Rezeptor (Cetuximap) oder
Unterbrechung der Signaltransduktionskette (Tyrosin-Kinase Hemung)
– Präklinische Studien zeigten eine Verstärkung der Strahlenwirkung
– erste Phase I/II Studien wurden erfolgreich durchgeführt
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Beispiel für die Kombination von RT und C225 (AK gegen den EGF-Rezeptor Cetuximap)
HNSCC, Xenograft
Aus: Harari et al. IJROBP, 2001
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Modell für die tumorinduzierte Angiogenese
Angiogenesehemmung
Angiogenese ist für das Tumorwachstum unerlässlich
Tumorzellen produzieren Wachstumsfaktoren (VEGF)
(Aus:Folkman J., J Clin Oncol, 1994)
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Angiogenesehemmung
• Hemmung kann zur Tumorreduktion führen
• Präklinisch verursachten allein nicht wirksame Dosen eine Strahlensensibilisierung
• Klinische Daten mit verschiedenen Angiogenesehemmern nicht
eindeutig
(Aus: Mauceri et al. 1998 Nature)
Tumorwachstumsinhibition
Angiostatin+ RT
RT allein
Angiostatin allein
keine Behandlung
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Gewebespezifität
• Manche Verbindungen sind nur in bestimmten Geweben wirksam
• Bsp. Estramustin (ein Östradiolabkömmling) ist hochspezifisch für Prostatagewebe
• Präklinisch wurde eine Verstärkung der Strahlenwirkung gezeigt
• Phase II Studien waren erfolgreich
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Gentherapie
Entwicklung von Ansätzen zur Kombination der Gentherapie mit ionisierender Strahlung.
– Strahleninduzierbare Promotoren erlauben eine räumlich genau definierte Aktivierung der gewünsch-ten Prozesse (Pro-Drug-Umbau, tumorspezifische Suizid-Gene) und damit eine höhere Spezifität/ Effektivität und geringere Nebenwirkungen.
– experimentelle Daten sind erfolgversprechend, klinische Daten weniger ermutigend
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