ROYAUME DU MAROC

UNIVERSITE MOHAMED V

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE

RABAT

Neuropathies périphériques associées aux

Gammapathies monoclonales

(Neuropathies dysglobulinémiques)

Service de neurophysiologie clinique

Hôpital des spécialités, Rabat

MEMOIRE DE FIN DE SPECIALITE EN NEUROLOGIE

: Sous la direction du: Présenté par

Dr. HARBOUZ SOUMIYA Pr. BIROUK NAZHA

Année 2020

Sommaire

Liste des abréviations ........................................................................................... 4

Liste des figures .................................................................................................... 5

Liste des tableaux .................................................................................................. 6

INTRODUCTION ............................................................................................... 8

RAPPEL DES IMMUNOGLOBULINES ........................................................ 9

A) Définition des Immunoglobulines : ........................................................... 10

B) Structure des Immunoglobulines : ............................................................. 10

C) Les classes des Immunoglobulines : .......................................................... 11

ETUDE THEORIQUE ..................................................................................... 13

A) Définition et cadre nosologique : ............................................................... 14

1) Gammapathies monoclonales de signification indéterminée : ............... 15

2) Gammapathies monoclonales malignes : ............................................... 16

2-1) Myélome multiple ou « maladie de Kahler » : .................................. 16

2-2) Maladie de Waldenström (MW) : ...................................................... 18

2-3) POEMS syndrome : ........................................................................... 18

2-4) Lymphomes : ...................................................................................... 19

2-5) L’amylose AL : .................................................................................. 19

3) Gammapathies monoclonales associées à une pathologie non lymphoïde :

................................................................................................................. 20

B) Epidémiologie : .......................................................................................... 21

C) Mécanismes physiopathologiques : ........................................................... 22

D) Neuropathies dysglobulinémiques : ........................................................... 23

1) Neuropathies dysglobulinémiques à type IgM : ..................................... 24

1-1) Neuropathies associées à MGUS à IgM avec activité anti-MAG : ... 24

1-2) Neuropathies péripheriques associées au SYNDROME CANOMAD

.................................................................................................................... 27

1-3) Neuropathies associées à la macroglobulinémie de Waldenström : .. 27

1-4) Neuropathies associées au lymphome : ............................................. 28

2) Neuropathies dysglobulinémiques à type IgG/ IgA : ............................. 28

2-1) Neuropathies associées à une gammapathie monoclonale à

signification indéterminée à type IgG et IgA : .......................................... 28

2-2) Neuropathies périphériques associées au syndrome de POEMS :..... 28

2-3) Neuropathies associées au Myélome multiple : ................................. 29

2-4) Neuropathies associées à l’amylose AL : .......................................... 30

2-5) Neuropathies associées aux Cryoglobulinémies : .............................. 30

E) Stratégies diagnostiques : .......................................................................... 32

F) Prise en charge : ......................................................................................... 35

ETUDE PRATIQUE ......................................................................................... 39

A) Observations cliniques : ............................................................................. 40

B) Discussion : ................................................................................................ 47

CONCLUSION .................................................................................................. 51

RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES ............................................................ 52

Liste des abréviations :

CANOMAD : Chronic Ataxic Neuropathy with Ophtalmoplegia, M-protein

Agglutination and Disialosyl antibodies.

CRAB : Calcium level elevated, renal failure, anemia, bone lesions

DADS : Distal acquired demyelinating neuropathy.

EFNS : European Federation of Neurological Societies

GM : Gammapathie monoclonale.

GMSI : Gammapathie monoclonale de signification indéterminée.

LMNH : Lymphome malin non hodgkinien.

MAG : Myelin Associated Glycoprotein.

MGUS : Monoclonal gammopathy of undetermined significance.

MM : Myélome multiple.

MW : Maladie de Waldenstrom.

NO : Non obtenu

PGAM : Potentiel global d'action musculaire.

PIDC : Polyneuropathies inflammatoires démyélinisantes chroniques.

POEMS : Polyneuropathy, Organomégaly, Endocrinopathy, Monoclonal

gammapathy, Skin changes.

VEGF : Vascular endothelial growth factor.

Liste des figures Figure 1 : Structure de base des Ig [1] ............................................................... 10

Figure 2 : Critères diagnostic de myélome multiple de 2014 [6] ....................... 17

Figure 3: Les principales caractéristiques électrophysiologiques des

neuropathies associées à IgM-MGUS [28] ......................................................... 26

Figure 4: Electrophorèse des protéines sériques montrant un pic monoclonal

migrant dans la zone Gamma [58]. ..................................................................... 33

Figure 5: Algorithme de Stratégie de la gestion des neuropathies

dysglobulinémiques selon la Mayo Clinic [79] .................................................. 38

Figure 6 : Electrophorèse des protéines sériques montrant un pic monoclonal . 42

Figure 7 : ongles blancs à gauche et lésions cutanées papuleuses diffuses

nécrosées et récidivantes à droite....................................….......................43

Liste des tableaux

Tableau 1 : Critères diagnostiques de POEMS syndrome [10] .......................... 19

Tableau 2 : Classification des neuropathies dysglobulinémiques ...................... 23

Tableau 3 : Phénotypes clinique et électrophysiologiques des neuropathies

dysglobulinémiques ............................................................................................. 31

Tableau 4 : conduction nerveuse motrice à l’ENMG ......................................... 41

Tableau 5 : conduction nerveuse sensitive à l’ENMG ........................................ 41

Tableau 6 : Résultats de la conduction motrice de l’EMG ................................. 44

Tableau 7 : Résultats de la conduction sensitive de l’EMG ............................... 45

INTRODUCTION

INTRODUCTION

- Les gammapathies monoclonales constituent un spectre hétérogène

d’affections allant de la gammapathie monoclonale de signification

indéterminée dite bénigne (GMSI ou MGUS en anglais), aux hémopathies

malignes (tels qu’un myélome multiple, une maladie de Waldenström ou un

lymphome sécrétant) et à certaines affections systémiques comme l’amylose

AL ou la cryoglobulinémie.

- Les neuropathies périphériques associées à une gammapathie monoclonale

appelées également neuropathies dysglobulinémiques forment un groupe

complexe de neuropathies périphériques notamment en raison d’une

importante hétérogénéité clinique et électrophysiologique.

- L'objectif de notre travail est d'analyser le profil clinique et

électrophysiologique des neuropathies dysglobulinémiques et étudier les

différentes stratégies diagnostiques et thérapeutiques de ces neuropathies en se

basant sur les données de la littérature et des cas cliniques illustrant des

neuropathies périphériques révélant une gammapathie monoclonale.

RAPPEL DES IMMUNOGLOBULINES

A) Définition des Immunoglobulines :

Les Immunoglobulines (ou des anticorps) sont des glycoprotéines membranaires

ou solubles, sécrétées par les plasmocytes (des cellules dérivées des lymphocytes

B) et impliquées dans la défense immunitaire pour détecter et neutraliser les

agents pathogènes de manière spécifique.

B) Structure des Immunoglobulines :

La structure de base des anticorps est en forme de « Y » et est constituée de quatre

chaînes d’acides aminés [1] :

+ 2 Chaînes polypeptidiques dites légères ou L ("Light") identiques. Il existe 2

types de chaînes L : Kappa κ ou Lambda λ.

+ 2 Chaînes polypeptidiques dites lourdes ou H ("Heavy") identiques

+ Les chaînes polypeptidiques H et L sont reliées par des ponts disulfure intra-

chaînes et inter-chaînes

Figure 1 : Structure de base des Ig [1]

- les chaînes lourdes et les chaînes légères peuvent être divisées en deux régions

basées sur la variabilité des séquences en acides aminés. Ce sont :

1. Les régions Variables (V) ou Fab ("fragment, antibody binding") :(environ 100

- 130 acides aminés) qui reconnaissent l’antigène.

2. Les régions Constantes (C) ou Fc ("fragment, crystalline") : (environ 100 - 130

acides aminés) qui interagissent avec les récepteurs à la surface des cellules.

C) Les classes des Immunoglobulines :

- Les anticorps humains sont répartis en cinq classes ou encore en cinq isotypes :

IgG, IgM, IgA, IgD et IgE

- Chaque catégorie d’anticorps est caractérisée par sa chaîne lourde [2] :

– IgG : chaîne lourde de type γ (Gamma)

– IgA : chaîne lourde de type α (Alpha)

– IgM : chaîne lourde de type µ (Mu)

– IgD : chaîne lourde de type δ (Delta)

– IgE : chaîne lourde de type ε (Epsilon)

• Les immunoglobulines G (IgG) constituent 75 à 80% de nos anticorps circulants.

Elles sont produites en réaction à un antigène, et protègent ainsi l’organisme

contre les bactéries, virus et certaines toxines. Elles fixent le complément et jouent

un rôle dans la réponse mémoire, qui permet la vaccination. Elles peuvent

traverser la barrière placentaire et apporter ainsi une immunité passive au fœtus.

• Les immunoglobulines A (IgA) forment une barrière empêchant la majorité des

pathogènes de se lier aux cellules des muqueuses et de l’épiderme. Elles sont

présentes dans la salive, les larmes, le lait maternel, les sécrétions nasales, gastro-

intestinales et du tractus respiratoire.

• Les immunoglobulines M (IgM) sont présentes à la surface des lymphocytes B

natifs, et peuvent ensuite être sécrétés par les plasmocytes. Un taux sanguin élevé

signe une infection en cours.

• Les immunoglobulines D (IgD) sont presque toujours attachées à la surface des

lymphocytes B où elles fixent les antigènes.

• Les immunoglobulines E (IgE) sont reliées à deux types de globules blancs

(mastocytes et granulocytes basophiles). La capture d’un antigène par cette

immunoglobuline entraîne la sécrétion de produits, dont l’histamine, engendrant

une réaction inflammatoire et éventuellement allergique.

ETUDE THEORIQUE

A) Définition et cadre nosologique :

- Une gammapathie monoclonale ou dysglobulinémie se définit par la présence

d’une immunoglobuline monoclonale (appelée aussi protéine monoclonale M)

dans le sang et/ou dans les urines secondaire à la prolifération d’un clone lympho-

plasmocytaire produisant en quantité excessive des immunoglobulines (Ig) de

même idiotype : même chaîne lourde (IgG, A, D, E ou M), même chaîne légère

(lambda ou kappa).

- Les étiologies des gammapathies monoclonales sont très variées mais on peut

les classer en 3 catégories :

+ Gammapathies monoclonales dites bénignes, de signification indéterminée

(GMSI ou MGUS en anglais).

+ Gammapathies monoclonales malignes : qui comportent essentiellement le

myélome multiple, la macroglobulinémie de Waldenstrom, le lymphome et le

syndrome POEMS (Polyneuropathie, Organomégalie, Endocrinopathie, Pic de

protéines M et Manifestations cutanées).

+ Gammapathies monoclonales associées à une pathologie non lymphoïde.

1) Gammapathies monoclonales de signification indéterminée :

- Elle se traduise par la présence dans le sang d’une immunoglobuline (Ig)

monoclonale sérique, en concentration modérée, sans anomalie biologique, ou

manifestation clinique faisant évoquer une hémopathie maligne

dysglobulinémique [3].

- Le diagnostic de MGUS est basé sur plusieurs arguments biologiques qui sont :

1) L’existence d’un pic monoclonal sérique d’Ig de concentration inférieure à 30

g/l.

2) Une plasmocytose médullaire inférieure à 10%.

3) Une protéinurie de Bence-Jones négative ou inférieure à 1g/24 h.

4) Absence de signes de prolifération maligne (encore appelés critères CRAB) :

lésions osseuses lytiques, anémie, hypercalcémie ou insuffisance rénale en rapport

avec la dysglobulinémie [4].

+ C pour hypercalcémie : ≥ 115 mg /l ou ≥ 2,65 mmol/l.

+ R pour insuffisance rénale : clairance ≤ 50ml/mn sans autres causes ou

créatinémie >177μmol/L.

+ A pour anémie (taux d’hémoglobine < 10 g/dl ou plus de 2g/dl en

dessous de la limite inférieure de la normale)

+ B pour lésions osseuses lytiques (Bone lesions en Anglais).

5) Stabilité dans le temps du pic monoclonal à l’électrophorèse des

Protéines sériques. En effet, l’évolution vers une pathologie maligne,

Principalement le myélome multiple, peut apparaître après plusieurs années.

- Il existe trois principaux types de MGUS selon le type de protéine M sécrétée :

+ IgM MGUS : est associée à un risque de progression vers la

macroglobulinémie de Waldenstrom ou lymphome.

+ Non-IgM MGUS (comprend IgG MGUS et IgA MGUS) : risque d’évolution

vers le myélome multiple.

+ MGUS à chaîne légère : est une entité nouvellement découverte qui est

associée à un risque de progression vers le type de chaîne légère de MM.

- Toutes les formes de MGUS peuvent évoluer vers l’amylose AL.

2) Gammapathies monoclonales malignes :

- La gammapathie monoclonale peut être secondaire à une prolifération maligne

d’un clone lymphoplasmocytaire (lignée lymphocytaire B), souvent rencontrée

dans des hémopathies malignes à type de myélome multiple, macroglobulinémie

de Waldenström, leucémie lymphoïde chronique ou lymphome malin non

hodgkinien.

- On distingue des gammapathies monoclonales malignes à type IgG et IgA

représentées par essentiellement par le myélome multiple et à type IgM

rencontrées dans la maladie de Waldenström et lymphomes.

2-1) Myélome multiple ou « maladie de Kahler » :

- C’est une hémopathie maligne due à la prolifération tumorale de plasmocytes.

- Les signes cliniques les plus fréquents sont : La fatigue, douleurs osseuses,

infections récurrentes [5].

- Le diagnostic de myélome multiple est basé sur la présence de ces 2 critères

suivants [6] :

+ Plasmocytose médullaire clonale ≥ 10% ou plasmocytome osseux ou extra

médullaire prouvé à la biopsie.

+ Un ou plusieurs des critères suivants et liés au myélome :

* Mise en évidence d'une ou plusieurs atteintes d’organe (critères de CRAB)

attribuables à la prolifération plasmocytaire

* Plasmocytose médullaire clonale ≥ 60%

* Rapport chaînes légères libres (FLC) impliquées/non impliquées ≥ 100 (mais il

faut que le taux de FLC soit ≥ 100 mg/L)

* Plus qu’une lésion focale à l'IRM (de diamètre supérieur à 5 mm)

Figure 2 : Critères diagnostic de myélome multiple de 2014 [6]

Remarque :

- La présence d’un pic monoclonal n’est pas nécessaire pour le diagnostic de

myélome mais Elle est utilisée pour classer le myélome en type secrétant ou non

sécrétant.

Myélome indolent (Asymptomatique) : -

Il est défini par un taux excessif de pic monoclonal IgG ou IgA supérieur à 3 g/dl

et un taux de plasmocytes médullaires supérieur à 10 % sans manifestation

systémique du myélome multiple.

2-2) Maladie de Waldenström (MW) :

- La maladie de Waldenstrom est caractérisée par une prolifération

lymphoplasmocytaire au niveau de la moelle osseuse et les tissus lymphoïdes

associée à une production d’IgM sérique.

- La MW a un large spectre clinique dépendant du degré d’infiltration tumorale et

de la production et des dépôts d’IgM dans les tissus. Les manifestations

principales incluent l’hépatomégalie, la splénomégalie, la lymphadénopathie,

l’hyperviscosité et la fatigue liée à l’anémie [7].

- Les critères diagnostiques définis lors du deuxième workshop sur la MW sont

les suivants [8] :

• IgM monoclonale sérique quelle que soit la concentration ;

• Infiltration médullaire par de petits lymphocytes avec différenciation

plasmocytaire ;

• Infiltration à la biopsie médullaire souvent diffuse ;

• Phénotype des cellules tumorales : IgM+ , CD5–/+ , C10– , CD19+ , CD20+ ,

CD22+ , CD23– , CD25+ , CD27+ , FMC7+ , CD103.

2-3) POEMS syndrome :

- C’est un acronyme de Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy,

Monoclonal gammapathy, Skin changes.

- Le tableau clinique le plus fréquent est celui d'une neuropathie périphérique

progressive associée à une chaîne légère monoclonale très souvent de type λ. Il y

a souvent une endocrinopathie, une hépatosplénomégalie, des lésions osseuses

condensantes, une thrombocytose ou une polyglobulie [9].

- Le diagnostic de POEMS syndrome est confirmé devant la présence de : 2

critères majeurs obligatoires, un seul parmi les 3 autres critères majeurs et au

moins un critère mineur (Critères de Dispenzieri [10]).

Tableau 1: Critères diagnostiques de POEMS syndrome [10]

2-4) Lymphomes :

Les lymphomes sont des tumeurs malignes développées à partir des lymphocytes

le plus souvent B. Ils s’expriment par des masses tumorales au niveau des organes

lymphoïdes (adénopathies, splénomégalie) et au niveau extra-ganglionnaire

(estomac, système nerveux central, rein, os, testicules). Les lymphomes sont

classés en lymphomes Hodgkiniens et non hodgkiniens (LMNH).

2-5) L’amylose AL :

-L’amylose AL est une maladie multi systémique caractérisée par la présence de

dépôts amyloïdes formés à partir de chaines légères d’une immunoglobuline

monoclonale dans les tissus de plusieurs organes : rein, cœur, foie, peau et nerf

périphérique.

-Le diagnostic repose sur la mise en évidence de dépôts d’amylose sur les

examens anatomopathologiques (biopsie de glande salivaire accessoire, biopsie

rectale, biopsie de graisse sous-cutanée, biopsie de nerf, objectivée par la

coloration rouge Congo) ainsi que la mise en évidence d’une chaîne légère au sein

de la substance amyloïde et la présence des signes de dyscrasie plasmocytaire

monoclonale (protéine monoclonale sérique ou urinaire, rapport kappa-lambda

anormal [11].

3) Gammapathies monoclonales associées à une pathologie non lymphoïde :

Maladies infectieuses : infections virales aigues Bénignes (cytomégalovirus,

virus d’Epstein-Barr, rougeole, etc.) ou infection à VIH qui s’accompagne d’une

gammapathie monoclonale dans 3 à 5% des cas [12].

Maladies auto-immune : Polyarthrite rhumatoïde, lupus Érythémateux aigu

disséminé, les polymyosites, la sclérodermie, l’hépatite chronique active [13].

Néoplasie (carcinome des voies biliaires, de la vessie, du Sein, du foie, du

poumon, de l’ovaire, de la prostate, de l’utérus, mélanome malin, angiosarcome)

[14].

Reconstitutions immunitaires post-greffe

B) Epidémiologie :

- Afin de comprendre l’épidémiologie de neuropathies dysglobulinémiques, il faut

savoir que la gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI)

représente plus de 60% des gammapathies monoclonales [15] et elle est

relativement courante dans la population générale, avec une prévalence de 3 à 4%

chez les sujets plus de 50 ans et augmentant à 8 à 9% à l'âge de 80 ans [16]. La

neuropathie périphérique affecte 2 à 4% de la population générale, passant à 8 à

0% avec l'âge avancé [17].

- La prévalence de la neuropathie périphérique dans les gammapathies

monoclonales de signification indéterminée (GMSI) est d'environ 5% en IgG,

15% en IgA et pouvant aller jusqu'à 30 à 50% en IgM GMSI [18 ; 19 ; 20 ; 21].

- L’existence d’un lien de causalité entre la gammapathie monoclonale et la

neuropathie périphérique reste toujours un défi à relever pour montrer que

l’association n’est pas simplement fortuite.

- La gammapathie monoclonale GM est généralement découverte au cours du

bilan étiologique d’une neuropathie périphérique. Environ 10% des patients avec

une polyneuropathie de cause inconnue ont une gammapathie monoclonale [22].

- les neuropathies périphériques surviennent également au cours des hémopathies

malignes et peuvent parfois être révélatrices.

Certains médicaments utilisés pour traiter ces hémopathies peuvent être

neurotoxiques et peuvent être la véritable cause des symptômes.

C) Mécanismes physiopathologiques :

Plusieurs mécanismes peuvent être impliqués dans la physiopathologie

des neuropathies dysglobulinémiques :

Soit par un mécanisme auto-immun : Activité directe de

l’immunoglobuline monoclonale sur un constituant du nerf comme dans les

neuropathies anti-MAG. La protéine MAG a été identifiée pour la première

fois en 1982 par l’équipe de Braun [23]. Il s’agit d’une glycoprotéine

membranaire ayant pour rôle le maintien de l’intégrité de la structure de la

myéline. La présence d’anticorps anti-MAG entraîne une “décompaction”

des lamelles de myéline.

Soit secondaire à des dépôts d’immunoglobulines de chaînes légères

monoclonales dans l’endonèvre comme dans l’amylose AL [24].

Soit par le biais d’une vascularite (exemple : Cryoglobuline) [25].

Soit par l’infiltration lymphomateuse du nerf périphérique

(Neurolymphomatose) [26].

Soit par une activation anormale des cellules endothéliales par le VEGF,

qui est surexprimé dans les nerfs des patients atteints du syndrome POEMS,

induisant ainsi des changements microvasculaires et une altération de la

perméabilité vasculaire [27]. Ces altérations entraînent une microangiopathie

ischémique secondaire et des lésions axonales chroniques des fibres nerveuses

par altération de la barrière hémato-nerveuse [27].

D) Neuropathies dysglobulinémiques :

Il n’existe pas à l’heure actuelle de classification internationale des

neuropathies dysglobulinémiques à cause de leurs aspects hétérogènes et

complexes.

La classification de ces neuropathies dysglobulinémiques doit prendre en

considération plusieurs facteurs (Selon l’EFNS 2010) [28] :

Le pattern clinique et électrophysiologique de ces neuropathies,

Le type des Immunoglobulines,

Association ou non à une activité anti-MAG,

La présence ou non de malignité,

Et le mécanisme physiopathologique de leur survenue.

Dans ce chapitre, on va classer les neuropathies dysglobulinémiques en

fonction de la protéine M exprimée : Soit à type IgM ou à type IgG/ IgA et dans

ces sous-groupes, on va les différencier en fonction de la présence ou non de

malignité.

On distingue alors :

Tableau 2 : Classification des neuropathies dysglobulinémiques

Pathologie Bénigne Pathologie maligne

Les neuropathies

dysglobulinémique à

IgM :

-Neuropathies associées à

MGUS à IgM

-Neuropathies associées au

syndrome de CANOMAD

-Neuropathies associées à la

maladie

de Waldenstrom

-Neuropathies associées au

lymphome non Hodgkinien

Les neuropathies

dysglobulinémique à

IgG/IgA :

-Neuropathies associées à

MGUS à IgG/IgA

-Neuropathies associées à une

Cryoglobulinémie

-Neuropathies associées au

Myélome multiple

-Neuropathies associées au

syndrome de POEMS

-Neuropathies associées à

l’Amylose AL

On va essayer de décrire les principales caractéristiques cliniques et

électrophysiologiques de ces neuropathies en fonction de cette classification.

1) Neuropathies dysglobulinémiques à type IgM :

1-1) Neuropathies associées à MGUS à IgM avec activité anti-MAG :

Les neuropathies associées aux anticorps anti-MAG (anti-myelin Associated

glycoprotein) appartiennent au groupe des DADS (Distal acquired

demyelinating neuropathy), qui constitue une variante de polyneuropathies

inflammatoires démyélinisantes chroniques (PIDC). Ce sont des neuropathies

démyélinisantes distales, associées à une gammapathie monoclonale d’isotype

M et des anticorps anti-MAG.

Les neuropathies à anti-MAG sont souvent associées au MGUS mais elles

peuvent associer aussi à la maladie de Waldenström ou lymphome non

hodgkinien [38].

Pattern clinique :

- La présentation clinique habituelle des neuropathies anti-MAG est celle

d’une neuropathie de DADS.

Elle est caractérisée donc par :

+ Une évolution chronique,

+ Une topographie distale et symétrique,

+ Une prédominance sensitive : paresthésies des extrémités avec hypoesthésie à

tous les modes, douleurs neuropathiques et surtout une ataxie proprioceptive. (Au

contraire de la PIDC qui est proximale et distale avec atteinte motrice

prédominante) [29].

+ Des Réflexes ostéo-tendineux abolis.

+ Un déficit moteur souvent tardif et modéré (steppage, chez environ 30% des

patients).

+ Un tremblement postural, intentionnel et asymétrique [30].

- On n’a pas souvent d’atteinte des paires crâniennes, ni de dysautonomie.

Pattern EMG :

Certains paramètres électrophysiologiques permettent de distinguer la

neuropathie anti-MAG d’une PIDC et cela nécessite une analyse approfondie et

appropriée de l’EMG.

Le caractère démyélinisant des neuropathies anti-MAG est présent chez

presque 90% des cas [31].

La démyélinisation est à prédominance distale, elle se manifeste par un

allongement important des latences distales motrices par rapport aux

vitesses de conduction motrice proximale avec une atteinte clinique motrice

discrète ou au second plan (discordance clinico-électrophysiologique).

Plusieurs indices ont été créés pour différencier entre les polyneuropathies

anti-MAG et les PIDC, le plus classique est l’indice de latence terminale

(Terminal Latency Index : TLI), qui représente un signe de démyélinisation

distale lorsqu’il est inférieur à 0,25 sur au moins deux nerfs (nerfs médians

et ulnaires).

-C’est un outil qui permet de comparer la vitesse de conduction motrice

distale à la vitesse de conduction motrice plus proximale. Il a été décrit

pour la première fois par l’équipe de Kaku [32].

- On le calcule à partir de la formule suivante :

𝑇𝐿𝐼 =d (distance entre la stimulation distale et l’électrode de réception)

VCM proximale x Latence distale motrice

- Il permet ainsi de distinguer les neuropathies anti-MAG des PIDC. Ces

Derniers ont un TLI normal ou augmenté [32, 33].

Les blocs de conduction sont très rares, contrairement aux PIDC [32-34].

Vitesses de conduction motrice très diminuées surtout aux MI [34].

D’autres indices de démyélinisation ont été proposés comme : latences

résiduelles des nerfs ulnaires et la durée du PGAM distale. Ces indices

restent peu sensibles.Les latences résiduelles des nerfs ulnaires représentent

la différence entre la latence motrice distale mesurée et la latence motrice

distale théorique. Une latence résiduelle supérieure à 4 ms sur les nerfs

ulnaires est fortement suggestive du diagnostic de neuropathie anti-

MAG [35, 36].

Les potentiels sensitifs sont habituellement diminués et souvent même

absents aux membres inférieurs, en particulier pour le nerf sural [37].

L’EFNS a publié en 2010 les principales caractéristiques

électrophysiologiques des neuropathies associées à une gammatpathie

monoclonale de type IgM (voir Figure 3).

Figure 3 : Les principales caractéristiques électrophysiologiques des

neuropathies associées à IgM-MGUS [28]

: Neuropathies péripheriques associées au SYNDROME CANOMAD2) -1

Le syndrome CANOMAD est l’acronyme de Chronic Ataxic Neuropathy with

Ophtalmoplegia, M-protein Agglutination and Disialosyl antibodies.

La neuropathie du syndrome de CANOMAD est une polyneuropathie sensitive

ataxiante chronique associée à une ophtalmoplégie et gammapathie

monoclonale IgM dirigée contre les gangliosides disialylés des gaines de

myéline des nerfs périphériques (GD3, GQ1b, GD1b et GT1b) avec activité

d’agglutinines froides [39].

Le tableau clinique ressemble à celui d’un syndrome de Miller Fisher

(ophtalmoparésie, aréflexie et ataxie), mais avec une évolution chronique.

Son diagnostic repose sur la détection d’anticorps anti gangliosides disialylés

dans le sérum des patients.

1-3) Neuropathies associées à la macroglobulinémie de Waldenström :

La prévalence d’une neuropathie périphérique chez les patients présentant

une Maladie de Waldenström est de 47% [40].

Le phénotype clinique de ces neuropathies est identique à celui des

neuropathies à IgM-MGUS (Les DADs).

Les symptômes les plus observés sont les paresthésies au niveau des pieds

et l’ataxie proprioceptive.

La dysautonomie est limitée à une atteinte légère du sudomoteur

(Transpiration).

Le tremblement est moins fréquent.

Sur le plan électrophysiologiques, les neuropathies associées à la maladie

de Waldenstrom sont souvent de type axonale contrairement aux

neuropathies anti-MAG (27% des patients ont Le caractère démyélinisant

a été trouvé chez 27% des patients avec MW en comparant à 62% dans les

IgM-MGUS) [41].

1-4) Neuropathies associées au lymphome :

Elles se manifestent souvent par une mononeuropathie multiple évoluant en une

neuropathie diffuse aux caractéristiques d’atteinte axonale [42].

2) Neuropathies dysglobulinémiques à type IgG/ IgA :

2-1) Neuropathies associées à une gammapathie monoclonale à signification

indéterminée à type IgG et IgA :

Elles sont moins fréquentes par rapport aux neuropathies associées à IgM-

MGUS [43].

Elles ressemblent sur le plan clinique et électrophysiologique à une

polyneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique PIDC avec un

début subaigu, surtout chez les patients âgés.

On trouve un déficit sensitivo-moteur modéré à sévère avec une bonne

réponse aux immunomodulateurs, ce qui suggère une pathogenèse

dysimmune.

Il n’existe pas à l’heure actuelle des anticorps spécifiques des neuropathies

à IgA ou à IgG.

Elles peuvent se présenter également sous forme d’une axonopathie

sensorielle chronique à prédominance distale progressive lente survenant

chez les patients âgés. Les symptômes sont généralement légers, mais la

réponse aux immunosuppresseurs est faible [44, 45].

2-2) Neuropathies périphériques associées au syndrome de POEMS :

-Le syndrome de POEMS se définit par la présence d’une neuropathie

périphérique (P), une anomalie des plasmocytes (M), et d’autres manifestations

paranéoplasiques, les plus fréquentes d’entre elles étant l’organomégalie (O),

l’endocrinopathie (E), les altérations cutanées (S pour skin).

- La neuropathie périphérique est souvent le premier symptôme de la maladie.

Elle se traduit par une polyneuropathie démyélinisante sensitivomotrice

ascendante, révélée initialement par un déficit sensitif distal au niveau des pieds,

suivi par une atteinte motrice sévère, d’évolution subaigüe.

- La neuropathie est souvent confondue avec une PIDC (Tableau de PRN à

prédominance motrice subaiguë). La douleur touche 75% des patients atteints de

POEMS, prédominant au niveau des membres inférieures et elle est plus rapportée

chez les patients atteints de POEMS par rapport à ceux atteints de PIDC [46, 47].

- Malgré que l’ENMG objective essentiellement une polyneuropathie

démyélinisante, les études neurophysiologiques chez les patients atteints de

POEMS montrent un degré plus élevé de la perte axonale longueur-dépendant

avec des amplitudes réduites des potentiels d'action musculaire (PGAM) et des

potentiels de fibrillation plus élevés par rapport à la PIDC [48].

- Un ralentissement plus prononcé de la conduction nerveuse dans les segments

intermédiaires que dans les segments nerveux distaux a été signalé, tandis que la

démyélinisation dans la PIDC montre un modèle multifocal impliquant à la fois

les segments distaux et intermédiaires [49].

- L'examen du liquide céphalo-rachidien et l'imagerie des racines nerveuses

peuvent montrer également des anomalies, mais elles ne sont pas spécifiques du

syndrome POEMS et peuvent également être observées dans les PIDC

(Proteinorachie, épaississement des racines nerveuses) [50].

- La présence d'une gammapathie monoclonale IgA ou IgG de type λ est

obligatoire pour le diagnostic du syndrome POEMS.

2-3) Neuropathies associées au Myélome multiple :

+ La prévalence de survenue des neuropathies au cours des myélomes multiples

non traités est de 5 à 20%, avec l’existence des anomalies à l’EMG chez des

patients asymptomatiques, Elle est augmentée à 39% [51].

Cliniquement, les neuropathies associées au MM sont des neuropathies sensitives

ou sensitivo-motrices longueurs dépendant. Les douleurs neuropathiques et les

signes dysautonomiques sont rares.

+ L’EMG montre souvent : Des potentiels moteurs (PGAM) faibles ou abolis avec

légère diminution des vitesses de conduction motrice, potentiels sensitifs qui sont

également faibles ou absents, faisant évoquer une neuropathie axonale.

+ Il existe des cas rares de neuropathies associées au MM qui se présentent comme

des ganglionopathies sensorielles avec une ataxie proprioceptive ou comme des

polyradiculoneuropathies motrices avec atteinte faciale, bulbaire et respiratoire

[52].

2-4) Neuropathies associées à l’amylose AL :

- Les neuropathies associées à l’amylose AL sont des polyneuropathies

sensitivomotrices, à prédominance sensitive, qui touchent surtout les petites

fibres, avec dysautonomie précoce (constipation, impuissance ou hypotension

orthostatique) [53].

- La neuropathie périphérique est une manifestation courante de l’amylose AL,

avec des symptômes sensoriels distaux, notamment une dysesthésie douloureuse,

une perte de toucher léger et une sensation de température, et une atteinte

autonome marquée étant la principale caractéristique clinique [54, 55]. Une

faiblesse symétrique distale se développe pendant la progression de la AL.

- Les patients atteints de l’amylose AL ont des caractéristiques

électrophysiologiques compatibles avec une polyneuropathie axonale

sensorimotrice, fréquemment associée à une neuropathie autonome et au

syndrome du canal carpien [56].

- Le diagnostic repose sur la mise en évidence de dépôts amyloïdes dans les tissus

obtenus à partir des organes impliqués [55]. Les résultats de la moelle osseuse et

le taux plasmatique ou sérique de VEGF sont fondamentaux pour distinguer le

syndrome POEMS de l'amylose AL [57].

2-5) Neuropathies associées aux Cryoglobulinémies :

- Elles sont souvent associés à des atteintes rénales, un purpura ou à un phénomène

de Raynaud.

- L’atteinte nerveuse peut se présenter de manière variée, comme une neuropathie

distale sensitive ou sensitivo-motrice symétrique ou une atteinte de type

mononévrite multiple.

Le tableau suivant résume les principales caractéristiques cliniques et

électrophysiologiques des neuropathies dysglobulinémiques :

Tableau 3 : Phénotypes clinique et électrophysiologiques des neuropathies

dysglobulinémiques

Type de

gammapathie

monocloname

Type

des Ig

Phénotype clinique de

neuropathie

périphérique

Phénotype

Electrophysiologique

IgM-MGUS IgM Neuropathie ataxiante

distale de type DADs

Démyélinisant avec

allongement de LDM

IgG/IgA-MGUS IgG/IgA Neuropathie de type

PIDC avec début subaigu

Démyélinisant

Maladie de

Waldenstrom

IgM Idem IgM-MGUS Axonal++> Démyélinisant

avec allongement de LDM

Myélome multiple IgG>IgA Polyneuropathie sensitive

ou sensitivo-motrice

longueur-dépendant

Axonal

Syndrome de

POEMS

IgG/IgA

Lambda

PIDC like Démyélinisant

Amylose AL Lambda Polyneuropathie

sensitivo-motrice avec

dysautonomie

Axonal

E) Stratégies diagnostiques :

Etape 1 : Déterminer le phénotype clinique et électrophysiologique de la

neuropathie périphérique :

- L’examen neurologique couplé à l’électroneuromyogramme est essentiel pour

déterminer le phénotype clinique et électrique de la neuropathie périphérique :

- Interrogatoire : Identifier les signes fonctionnels et leur chronologie.

- Examen clinique : préciser la nature et la sévérité des troubles sensitifs (Atteinte

des petites ou grosses fibres ou les deux), la présence d’un déficit moteur, la

recherche de signes dysautonomiques (hypotension orthostatique), l’examen des

réflexes ostéo-tendineux et la présence ou non d’un tremblement d’attitude.

Cet examen permettra de typer la neuropathie en sensitive, sensitivomotrice ;

longueur dépendante, petites fibres ou toutes les fibres.

- L’ENMG est très utile pour identifier le caractère démyélinisant ou axonal de la

neuropathie. Chercher les signes de démyélinisation distale déjà détaillé dans le

chapitre des neuropathies anti-MAG.

Etape 2 : Eliminer les autres étiologies de la neuropathie périphérique :

+ ATCD de diabète, alcoolisme, insuffisance rénale, médicaments neurotoxique,

maladie systémique, maladie néoplasique, etc ….

+ Réaliser les examens complémentaires en fonction de type de la neuropathie

(Caractère démyélinisant ou axonal).

: Si neuropathie démyélinsiante quelque soit le mode de Ponction lombaire-

début ou neuropathie aiguë quel que soit le type démyélinisant ou axonal. A la

recherche de dissociation albumino-cytologique ou de méningite.

- Bilan biologique : Vitesse de sédimentation, CRP, urée, créatinine, ASAT,

ALAT, bilan phosphocalcique, bilan thyroïdien, Hémoglobine glyquée et les

Sérologies VIH, Hépatite B et C.

-Autres : Scanner thoraco-abdominal, IRM des racines, Bilan immunologique :

Ac anti-nucléaire, Ac anti-ADN natif, Ac anti-phospholipides, biopsie nerveuse.

Etape 3 : Confirmer la présence d’une gammapathie monoclonale,

déterminer le type de la dysglobulinémie et affirmer ou non le caractère

malin :

- Examen général complet : recherche d’hépatomégalie, splénomégalie,

adénopathies, lésions cutanées, douleurs osseuses, macroglossie, signes

hémorragiques…

- L’électrophorèse des protéines sériques (EPS) est un examen biologique

simple qui permet une appréciation quantitative mais également qualitative (sur

l’aspect du tracé) des principales composantes protéiques du plasma (supérieure

au gramme/litre en quantité). Les protéines sont analysées par migration dans un

champ électrique et déposées en fonction de leur poids et de leur charge électrique.

L’EPS permet de mettre en évidence et de caractériser le pic monoclonal. Celui-

ci se situe le plus souvent dans la zone gamma (figure 4), plus rarement dans la

zone bêta [58].

Figure 4 : Electrophorèse des protéines sériques montrant un pic

monoclonal migrant dans la zone Gamma [58].

- L’immunofixation : est un test immunologique réalisé sur les protéines sériques

ou urinaires. Il permet de poser le diagnostic de dysglobulinémie monoclonale.

Elle confirme la clonalité du pic visualisé sur l’électrophorèse en déterminant

l’isotype de la chaine lourde (G, A, M, D, E, rare pour les deux derniers) et/ou de

la chaine légère (kappa ou lambda) (12). Les chaines lourdes et légères sont des

chaines polypeptidiques. Elles sont les principales composantes (2chaines lourdes

et 2chaines légères) des immunoglobulines, glycoprotéines douées d’une fonction

anticorps.

- Dosage pondéral des immunoglobulines : Il permet un dosage précis des

immunoglobulines G, A et M. Il ne permet pas de quantifier le composant

monoclonal.

- Bilan urinaire : L’électrophorèse des protéines urinaires fait partie, avec la

protéinurie des 24h et la recherche des chaines légères libres urinaires (protéinurie

de Bence Jones), du bilan urinaire devant être réalisé devant une situation clinico-

biologique évocatrice de dysglobulinémie monoclonale.

- Numération formule sanguine : Examen capital qui permet de mettre en

évidence une anémie (généralement macrocytaire) ou une thrombopénie.

L’examen du frottis met en évidence des rouleaux érythrocytaires, témoins du

composant monoclonal sérique [58].

- Myélogramme ou biopsie ostéo-médullaire : pour quantifier la prolifération

lymphoplasmocytaire de la moelle osseuse.

+ Bilan radiologique : Radiographies de squelette complet (à la recherche d’une

lyse osseuse ou d’ostéocondensations) et un scanner thoraco-abdomino-pelvien.

+ Dosage des Ac anti-MAG : en cas de gammapathie monoclonale à IgM.

+ Autres examens : pourront être demandés en fonction de l’orientation clinique

: bilan immunologique, cryoglobulinémie, VEGF en cas de suspicion du

syndrome de POEMS.

Etape 4 : Etablir le lien de causalité entre la neuropathie et la gammapathie

monoclonale

- Le lien causal entre la gammapathie monoclonale et la neuropathie est plus

probable avec IgM-MGUS ou maladie de Wladenstrom qu’avec une IgG ou IgA-

MGUS [28].

- Si la protéine M n'est pas de type IgM, les données sur l'association causale avec

la neuropathie et les données sur l'efficacité du traitement sont très limitées.

F) Prise en charge :

- La prise en charge thérapeutique des neuropathies périphériques associées aux

gammapathies monoclonales dépend de l’âge du patient, de type de la

dysglobulinémie identifiée, de la gêne fonctionnelle et de l’évolutivité de la

neuropathie.

Neuropathies avec gammapathie monoclonale à IgM (MGUS/ Maladie de

Waldenstrom) :

- Des recommandations de prise en charge ont été établies par l’EFNS en 2010,

avec notamment la préconisation d’une abstention thérapeutique en cas de

neuropathies associées à IgM-MGUS sans handicap fonctionnel avec un suivi

régulier chez l’hématologue (car risque de transformation maligne) [28].

- Il n’y a pas de preuve fiable pour recommander un traitement par

immunothérapie pour les neuropathies à IgM-MGUS non évolutives avec ou sans

anticorps d’anti-MAG. Le traitement est justifié lorsque les symptômes sont

invalidants pour éviter l’installation d’un handicap. Plusieurs thérapeutiques ont

été proposées : traitements immunomodulateurs incluant les immunoglobulines et

les échanges plasmatiques, les corticostéroïdes, le Chlorambucil, le

Cyclophosphamide, , l’Azathioprine, la Fludarabine, la Cladiribine, l’Interferon

alpha, l’Adriamycine, le Mephalan et les biothérapies [75] .

- Les anticorps monoclonaux anti-CD20 (Rituximab) ont été essayés également

dans les formes sévères des neuropathies à IgM-MGUS et dans la maladie de

Waldenstrom. Le protocole de traitement dans la plupart de ces études était

hebdomadaire : des perfusions de 375 mg / m2 de rituximab sur 4 semaines. Les

résultats de ces études suggèrent un effet bénéfique limité chez certains patients

[59-61]. Des études ont rapporté une diminution de taux d’IgM avec traitement

au Rituximab et amélioration des symptômes en cas de maladie de waldenstrom

associées aux Ac anti-MAG [60]. Tandis que d’autres études montrent une

aggravation de la neuropathie à IgM associée à la maladie de Waldenstrom [62-

63].

Neuropathies du CANOMAD

Le traitement de ces neuropathies n’est pas encore codifié. Il fait appel aux

Immunoglobulines intraveineuses, à un traitement par anticorps monoclonal anti-

CD20 (Rituximab) et à chimiothérapie.

Neuropathies à MGUS à IgG ou IgA :

Les Neuropathies périphériques associées à MGUS à IgG ou IgA doivent être

traité comme les PIDC dans les formes sévères et/ou évolutives ; il fait appel aux

corticoïdes, aux IgIV, aux plasmaphérèses et aux immunosuppresseurs

(chloraminophène, cyclophosphamide) [73,74]. Aucune étude randomisée n’a

permis de préciser le meilleur choix thérapeutique.

Neuropathies associées au syndrome de POEMS :

- Le traitement du syndrome POEMS dépend de taux des plasmocytes

monoclonaux et dépend de l'étendue de la maladie et de l'atteinte de la moelle

osseuse ainsi que l’âge du malade.

- Chez les patients présentant deux lésions ou moins de plasmacytome, la

radiothérapie est la thérapie de première intention. Les patients avec des lésions

sclérotiques diffuses ou une atteinte médullaire disséminée, doivent être traités

par thérapie systémique [65, 66]. Notamment, la plasmaphérèse et les

immunoglobulines intraveineuses utilisées dans les neuropathies à médiation

immunitaire semblent être inefficaces [67].

- La greffe de cellules souches autologues conditionnées par chimiothérapie à

haute dose est le traitement de référence actuel chez les sujets jeunes pour le

syndrome POEMS, montrant un bon contrôle hématologique, une réponse

neurologique, avec une amélioration de la neuropathie [68-69].

Neuropathies de l’Amylose AL

Un régime combiné de Melphalan à haute dose et de greffe autologue de cellules

souches reste actuellement une option uniquement pour les patients atteints de

maladie focale (20-25% des patients), ce qui entraîne une augmentation du taux

de survie à 10 ans à 43-53% [70-71].Pour les autres patients, des essais de schémas

chimiothérapeutiques comprenant du melphalan, des corticostéroïdes

(Dexaméthasone), de la thalidomide, du lénalidomide et du bortézomib devraient

être envisagés [72].

Neuropathies associées au myélome multiple :

Les traitements actuels du MM comprennent la greffe autologue de cellules

souches et diverses options chimiothérapeutiques, notamment la thalidomide, le

bortézomib, le lénalidomide et le pomalidomide. Certaines chimiothérapies

peuvent provoquer ou exacerber une neuropathie existante chez jusqu'à 65% des

patients [76]. Les médicaments les plus fréquemment incriminés sont le

bortézomib et la thalidomide, qui peuvent produire une polyneuropathie axonale

dépendante de la longueur qui est principalement sensorielle [77] tandis que le

lénalidomide est moins neurotoxique [78].

Figure 5 : Algorithme de Stratégie de la gestion des neuropathies dysglobulinémiques selon la Mayo Clinic [79]

ETUDE PRATIQUE

A) Observations cliniques :

Observation 1 :

- Nous rapportons le cas de Monsieur M.M âgé de 57 ans, ayant un

antécédent de néo du rectum en 1992 traité par chirurgie et radio-

chimiothérapie avec rémission complète.

- Le début de la symptomatologie remonte à 2009, marquée par l'apparition

progressive des paresthésies associées à des douleurs neuropathiques

avec une distribution en chaussettes. Le tableau clinique s’est aggravé en

2012 par l’apparition des troubles de l’équilibre et des paresthésies des

mains.

- L’examen clinique a objectivé : une ataxie proprioceptive, une

hypoesthésie superficielle en chaussette et proprioceptive aux membres

inférieurs et un tremblement d’attitude des mains. Les réflexes ostéo-

tendineux étaient abolis et il n’y avait pas d’atteinte cutanée, ni

d’organomégalie.

- L’ENMG a montré une polyneuropathie démyélinisante sensitivo-motrice

avec ralentissement diffus de la conduction nerveuse prédominant sur les

segments distaux (Voir Tableau 4 et 5).

- L’examen du LCR a montré une dissociation albumino-cytologique.

- Le bilan biologique a objectivé une gammapathie monoclonale à IgM

Kappa (Voir Figure 5).

- Le scanner thoraco-abdomino-pelvien, la biopsie ostéo-médullaire et la

scintigraphie osseuse sont revenues normales.

- La recherche des Ac anti-MAG est revenue positive > 700000 (BTU).

- Le diagnostic d’une neuropathie à IgM-MGUS avec activité anti-MAG a

été retenu.

Tableau 4 : conduction nerveuse motrice à l’ENMG

Tableau 5 : conduction nerveuse sensitive à l’ENMG

- Le malade a reçu au début un traitement à base de corticoïdes associé à un

traitement symptomatique des douleurs neuropathiques (Gabapentine).

- Devant l’aggravation de la symptomatologie, un traitement par Rituximab

a été instauré en raison de 375 mg/m2 chaque semaine pendant 4 semaines.

- L’évolution fut marqué par une nette amélioration avec un bon score ONLS

(Overall Neuropathy Limitation Scale) et une réduction du taux d’IgM

kappa de 12 %.

Figure 6 : Electrophorèse des protéines sériques

montrant un pic monoclonal

Observation 2 :

- Il s’agit d’une patiente âgée de 57 ans, ayant comme antécédent :

+ Diabète type 2, bien équilibré, sous anti-diabétiques oraux,

+ Hypertension artérielle,

+ Opéré pour thyroïdectomie en 2012, sous Levothyrox.

+ Troubles obsessionnels compulsifs traités

+ Dégénérescence maculaire précoce avec baisse sévère de l’acuité

visuelle (origine Héréditaire).

- Elle présentait depuis 2 ans une lourdeur avec des douleurs neuropathiques

au niveau des membres inférieurs (MI).

- L’examen clinique a objectivé une marche ataxique, une paraparésie,

Une hypoesthésie tactile et algique avec anesthésie vibratoire aux MI.

Les réflexes ostéo- tendineux étaient abolis aux MI et présents aux MS.

L’examen général a trouvé des lésions cutanées papuleuse diffuses

récidivantes et ongles blancs (Figure7) avec un syndrome de Raynaud.

Figure 7 : ongles blancs à gauche et Lésions cutanées papuleuses diffuses

nécrosées et récidivantes à droite

- L’examen ENMG a montré les résultats suivants (Tableau 6 et Tableau

7) :

Allongement des Latences distales motrices des nerfs péroniers et

tibiaux avec diminution de leurs amplitudes motrices

Ralentissement des VCM au niveau des 4 membres

Allongement de latence de l’onde F des nerfs tibial et péronier droits

et des nerfs médians et ulnaires

Diminution des amplitudes sensitives des potentiels sensitifs des

nerfs médians et ulnaires.

Ralentissement des VCS au niveau des 4 membres.

- On conclut donc à une polyneuropathie démyélinisante sensitivomotrice.

Tableau 6 : Résultats de la conduction motrice de l’EMG

Tableau 7 : Résultats de la conduction sensitive de l’EMG

- La ponction lombaire a objectivé une dissociation albumino-cytologique.

Le bilan biologique, comportant l’ionogramme sanguin, bilan rénal,

hépatique et thyroïdien, est revenu normal.

- L’mmunoélectrophorèse des protides a révélé une gammapathie

monoclonale minime à type IgA lambda.

- Le bilan inflammatoire, comportant la CRP, la Vitesse de sédimentation et

la Numération formule sanguine, était négatif. L’hémoglobine glyquée était

également normale. Les sérologies virales HVB, HVC, HIV et syphilitique

sont revenues négatives, ainsi que les anticorps anti-nucléaire.

- La biopsie des glandes salivaires était normale. Le scanner thoraco-

abdomino-pelvien est revenu sans particularité.

- Le diagnostic de PIDC a été posé sur les arguments cliniques,

électroneuromyographiques et la dissociation albumino-cytologique sur

l’étude du LCR.

- La malade a reçu des cures des immunoglobulines (IgIV) avec corticoïdeset

un traitement symptomatique à base de prégabaline. Une amélioration des

symptômes a été remarquée chez le malade après avoir reçu la première

cure des IgIV. Lors de sa 2ième cure, on notait une recrudescence des

symptômes, principalement les douleurs neuropathiques. La malade a

Même présenté, lors de sa 3ième cure, une thrombose de l’aorte abdominale

et des artères iliaques traitées chirurgicalement.

- Ensuite, elle a bénéficié d’un PET scan, qui a montré une

hépatosplénomégalie et une 2ième immunoéléctrophorèse des protides qui a

confirmé la gammapathie monoclonale à IgA lambda.

- Le POEMS syndrome a été suspecté devant l’existence des lésions cutanées

papuleuse diffuses récidivantes et ongles blancs (Image 1) avec un

syndrome de Raynaud et a été confirmé par un taux élevé de VEGF à 4918

pg/ml.

- La malade s’est nettement améliorée sous chimiothérapie (Revlimid +

Dexaméthazone).

B) Discussion :

Observation 1 :

Notre première observation illustre un cas de neuropathie

périphérique associée à une IgM anti-MAG, qui touche en particulier les

hommes après 50 ans, comme chez notre patient [80].

Le tableau clinique initial observé chez notre malade est celui d’une

polyneuropathie distale, symétrique, prédominant aux membres inférieurs,

sensitive chronique, qui touche les petites et les grosses fibres sensitives,

associée à un tremblement d’attitude des mains, ressemblant à une neuropathie

à type de DADS. Notre cas était conforme à la description clinique classique

des neuropathies à IgM anti-MAG qui se présentent principalement sous forme

d’une neuropathie chronique symétrique à prédominance sensitive [29,30].

Le profil électroneuromyographique (ENMG) est celui d’une

polyneuropathie démyélinisante avec des caractéristiques spécifiques

similaires à celles observées chez notre malade [31] :

Prédominance distale des anomalies de la conduction motrice associée à un

allongement des latences motrices distales de façon disproportionnée par

rapport au ralentissement de la vitesse de conduction motrice (Tableau 4), Ces

anomalies électriques de la conduction motrice sont discordantes avec l’atteinte

clinique motrice [34].

Index de latence terminale (ILT) inférieur à 0,25 dans au moins deux nerfs

(surtout au niveau des nerfs médian et ulnaire) [32,33]. Il permet de comparer

la conduction motrice dans le segment distal par rapport à celle des segments

proximaux pour différencier les neuropathies anti-MAG des PIDC.

Atteinte sensitive précoce prédominant aux MI [37].

On note également une absence de bloc de conduction, ce qui est comparable

aux données de la littérature [32-34].

Sur le plan biologique, la mise en évidence de la gammapathie

monoclonale repose sur l’électrophorèse des protéines sériques avec

immunofixation, ainsi que le dosage quantitatif des Ac anti-MAG. Il s’agit d’une

IgM monoclonale avec, dans la très grande majorité des cas, une chaîne légère

kappa [31]. l’étude du liquide céphalorachidien montre le plus souvent une

dissociation albuminocytologique avec absence de réaction cellulaire et

hyperprotéinorachie modérée, comme le cas de notre malade [31]. L’IgM

monoclonale anti-MAG peut être mise en évidence dans le liquide céphalo-

rachidien (LCR), elle n’a pas été recherchée dans notre cas [81].

Sur le plan thérapeutique, notre malade a reçu, au début, un

traitement à base de corticoïdes, qui s’est avéré inefficace, voir même une

aggravation des douleurs neuropathiques et des troubles de l’équilibre. Certaines

études ont démontrés que les corticostéroïdes étaient inefficaces en monothérapie,

mais lorsqu'ils étaient administrés en association avec d'autres thérapies (comme

le cyclophosphamide par exemple), ils produisaient une réponse chez environ la

moitié des patients présentant un taux élevé d'IgM anti-MAG [82-83].

Plusieurs médicaments immunomodulateurs ou

immunosuppresseurs (incluant entre autre les immunoglobulines intraveineuses,

les plasmaphérèses et l’azathioprine) ont été testés chez les malades qui ont une

neuropathie associée à IgM anti-MAG mais sans preuve fiable démontrée et les

conclusions des données étaient insuffisantes pour recommander un protocole

spécifique [88].

Le Rituximab est un anticorps monoclonal IgG chimérique

homme/souris dirigé contre la protéine membranaire CD20 des lymphocytes B

conduisant à une baisse des IgM et C’est grâce à ces propriétés que le rituximab

a été proposé dans les neuropathies anti-MAG et il a été essayé chez notre malade.

Il a été utilisé dans plusieurs études avec des résultats contradictoires. Il a été

administré dans plusieurs essais à dose de 375 mg/m2 hebdomadaire pendant

quatre semaines avec des résultats encourageants [84-85]. Un avantage

supplémentaire était observé lorsqu’une double dose de rituximab est utilisée

[86]. Dans d’autres cas, une aggravation de la neuropathie ou aucune amélioration

n'a été rapportée [87]. Chez notre malade, une amélioration spectaculaire a été

remarquée après l’administration du rituximab.

Plusieurs facteurs pronostiques de la réponse au traitement par

rituximab ont été identifiés dans diverses études : déficit moteur proximal,

évolution subaiguë [89], un taux élevé d’anticorps anti-MAG (comme chez

notre patient) [90] et un taux bas du B-cell Activating Factor (BAFF), acteur

de l’homéostasie des cellules B, avant le traitement [91].

Observation 2 :

Notre 2ième observation illustre un cas de neuropathie périphérique

qui a révélé un syndrome de POEMS.

Sur le plan clinique, la malade a présenté un tableau de

polyneuropathie sensitivomotrice d’évolution chronique touchant les membres

inférieurs. Des douleurs neuropathiques intenses ont prédominé ce tableau

clinique, ce qui rejoint les données de la littérature, qui affirment que la douleur

touche 75% des patients atteints de syndrome de POEMS [46, 47].

L’ENMG a confirmé le caractère démyélinisant de la neuropathie

périphérique. Le diagnostic d’une PIDC a été évoqué au début, vu la présence des

caractéristiques clinico-électriques évocateurs avec l’existence d’une dissociation

albumino-cytologiques. Notre malade a reçu initialement des cures des

immunoglobulines en intraveineuse et des corticoïdes, mais sans bénéfice prouvé,

elle a même présenté une thrombose de l’aorte abdominale et des artères iliaques

lors de sa 3ième cure des IgIV, ayant été traitées chirurgicalement. La thrombose

artérielle, qui fait partie des effets indésirables des IgIV, a probablement été

précipité par les troubles de la crase sanguine, décrits dans le syndrome de

POEMS.

D’autres examens paracliniques ont été demandés, y compris un 2ième

prélévement sanguin de l’éléctrophorèse des immunoglobulines avec

immunofixation qui a confirmé la présence d’une gammapathie monoclonale à

IgA Lambda, un PET Scan, qui a objectivé la présence d’une hépato-

splénomégalie et le dosage de VEGF, qui est revenue franchement positive.

L’examen général joue également un rôle primordial pour l’orientation du

diagnostic et chez notre malade, il y avait des lésions cutanées papuleuse diffuses

récidivantes et ongles blancs avec un syndrome de Raynaud. On aurait pu évoquer

le diagnostic au début devant les lésions dermatologiques qu’elle a présenté.

Notre malade remplissait donc tous les critères diagnostiques du

Syndrome de POEMS (Tableau 1), elle répond à deux critères majeurs

obligatoires, qui sont la présence des Igb monoclonales à type IgA lambda et la

polyneuropathie périphérique, elle a aussi un critère majeur, qui est le VEGF élevé

et 3 critères mineurs : l’hépato-splénomégalie, l’endocrinopathie (Diabète) et les

anomalies cutanées. Ensuite, elle a reçu un traitement à base de chimiothérapie,

débuté par l’hématologue, vu la présence des lésions systémiques avec une bonne

évolution [65, 66].

CONCLUSION

Les neuropathies dysglobulinémiques présentent un spectre hétérogène des

neuropathies périphériques, souvent avec certains phénotypes cliniques et

électrophysiologiques caractéristiques et la détection de dysplasies sanguines

distinctes. Elles peuvent parfois révéler une gammapathie monoclonale non

connue auparavant, comme l’illustrent nos 2 observations ci-dessus.

L’approche diagnostique de ces neuropathies commence d’abord par examen

clinique minutieux incluant aussi bien l’examen neurologique, que l’examen

général des malades et l’importance de l’examen dermatologique qui peut être la

clé du diagnostic. Ensuite, il faut déterminer le phénotype clinique et

électrophyqiologique de ces neuropathies afin de guider le bilan et les

explorations paracliniques.

Le lien de causalité entre la gammapathie monoclonale et la neuropathie

périphérique reste toujours un défi à relever puisque leur prévalence est élevée

dans la population générale.

Devant tout tableau de PIDC, l’existence de signes systémiques, du bilan

biologique perturbé et de la mauvaise réponse au traitement doit faire suspecter

le POEMS syndrome et doser le VGEF.

Le traitement de neuropathies dysglobulinémiques nécessite souvent une

collaboration entre plusieurs spécialités, y compris l'hématologie, la neurologie,

la radio-oncologie, la chirurgie, la thérapie physique, l’orthophonie et la

rééducation.

Un soutien psychologique est souvent nécessaire pour les malades et surtout

pour les hémopathies malignes.

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RESUME

Les neuropathies associées à une gammapathie monoclonale GM, appelée aussi les

neuropathies dysglobulinémiques constituent un large spectre d’affections allant de la

gammapathie monoclonale de signification indéterminée, aux hémopathies malignes.

L’objectif de notre travail est d'analyser le profil clinique et électrophysiologique des

neuropathies dysglobulinémiques et étudier les différentes stratégies diagnostiques et

thérapeutiques de ces neuropathies en se basant sur les données de la littérature et des cas

cliniques, au sein du service de neurophysiologie Clinique de l’Hôpital des spécialités de Rabat.

Notre 1ère observation illustre un cas de neuropathie associée à IgM anti-MAG chez un homme

âgé de 57 ans, qui a présenté un tableau de polyneuropathie sensitive et ataxiante, lentement

progressive, associé à un tremblement d’attitude au niveau des mains, et chez qui l' ENMG était

en faveur d’une atteinte démyélinisante à prédominance distale, un Index de latence terminal

diminué, une atteinte sensitive sévère et une discordance clinico-électrique de l’atteinte motrice.

L’examen du LCR a montré une dissociation albumino-cytologique. Le bilan biologique a

objectivé une gammapathie monoclonale à IgM kappa dont le caractère MGUS a été retenu vu

la normalité du bilan étiologique. La recherche des Ac anti-MAG est revenue positive. Un

traitement par Rituximab a été instauré, après l’inefficacité des corticoïdes, avec une nette

amélioration du score ONLS et réduction du taux d’IgM kappa de 12 % après le début du

traitement.

La 2ième observation est celle d’une polyneuropathie sensitivo-motrice démyélinisante

chronique. Le diagnostic de PIDC a été posé, au début, sur les arguments ENMG et la

dissociation albumino-cytologique. Le bilan étiologique était normal en dehors d’une

gammapathie monoclonale minime à IgA lambda. La malade a reçu un traitement par

corticoïdes et IgIV avec amélioration des symptômes après la 1ère cure mais réaggravation

après. Le POEMS syndrome a été suspecté devant l’existence des lésions cutanées papuleuse

diffuses récidivantes et ongles blancs avec un syndrome de Raynaud et a été confirmé par un

taux élevé de VGEF à 4918. L’hépatosplénomégalie a été objectivée au PET scan.

L’approche diagnostique des neuropathies dysglobulinémiques se repose essentiellement sur la

détermination du phénotype clinico-électrique, la détection de dysplasie sanguine, la présence

de symptômes systémiques évocateurs, et la mise en évidence de biomarqueurs et/ou

immunomarquages spécifiques. L’établissement d’un diagnostic précoce par le neurologue est

essentiel pour une éventuelle prise en charge adéquate.