ROYAUME DU MAROC
UNIVERSITE MOHAMED V
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE
RABAT
Neuropathies périphériques associées aux
Gammapathies monoclonales
(Neuropathies dysglobulinémiques)
Service de neurophysiologie clinique
Hôpital des spécialités, Rabat
MEMOIRE DE FIN DE SPECIALITE EN NEUROLOGIE
: Sous la direction du: Présenté par
Dr. HARBOUZ SOUMIYA Pr. BIROUK NAZHA
Année 2020
Sommaire
Liste des abréviations ........................................................................................... 4
Liste des figures .................................................................................................... 5
Liste des tableaux .................................................................................................. 6
INTRODUCTION ............................................................................................... 8
RAPPEL DES IMMUNOGLOBULINES ........................................................ 9
A) Définition des Immunoglobulines : ........................................................... 10
B) Structure des Immunoglobulines : ............................................................. 10
C) Les classes des Immunoglobulines : .......................................................... 11
ETUDE THEORIQUE ..................................................................................... 13
A) Définition et cadre nosologique : ............................................................... 14
1) Gammapathies monoclonales de signification indéterminée : ............... 15
2) Gammapathies monoclonales malignes : ............................................... 16
2-1) Myélome multiple ou « maladie de Kahler » : .................................. 16
2-2) Maladie de Waldenström (MW) : ...................................................... 18
2-3) POEMS syndrome : ........................................................................... 18
2-4) Lymphomes : ...................................................................................... 19
2-5) L’amylose AL : .................................................................................. 19
3) Gammapathies monoclonales associées à une pathologie non lymphoïde :
................................................................................................................. 20
B) Epidémiologie : .......................................................................................... 21
C) Mécanismes physiopathologiques : ........................................................... 22
D) Neuropathies dysglobulinémiques : ........................................................... 23
1) Neuropathies dysglobulinémiques à type IgM : ..................................... 24
1-1) Neuropathies associées à MGUS à IgM avec activité anti-MAG : ... 24
1-2) Neuropathies péripheriques associées au SYNDROME CANOMAD
.................................................................................................................... 27
1-3) Neuropathies associées à la macroglobulinémie de Waldenström : .. 27
1-4) Neuropathies associées au lymphome : ............................................. 28
2) Neuropathies dysglobulinémiques à type IgG/ IgA : ............................. 28
2-1) Neuropathies associées à une gammapathie monoclonale à
signification indéterminée à type IgG et IgA : .......................................... 28
2-2) Neuropathies périphériques associées au syndrome de POEMS :..... 28
2-3) Neuropathies associées au Myélome multiple : ................................. 29
2-4) Neuropathies associées à l’amylose AL : .......................................... 30
2-5) Neuropathies associées aux Cryoglobulinémies : .............................. 30
E) Stratégies diagnostiques : .......................................................................... 32
F) Prise en charge : ......................................................................................... 35
ETUDE PRATIQUE ......................................................................................... 39
A) Observations cliniques : ............................................................................. 40
B) Discussion : ................................................................................................ 47
CONCLUSION .................................................................................................. 51
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES ............................................................ 52
Liste des abréviations :
CANOMAD : Chronic Ataxic Neuropathy with Ophtalmoplegia, M-protein
Agglutination and Disialosyl antibodies.
CRAB : Calcium level elevated, renal failure, anemia, bone lesions
DADS : Distal acquired demyelinating neuropathy.
EFNS : European Federation of Neurological Societies
GM : Gammapathie monoclonale.
GMSI : Gammapathie monoclonale de signification indéterminée.
LMNH : Lymphome malin non hodgkinien.
MAG : Myelin Associated Glycoprotein.
MGUS : Monoclonal gammopathy of undetermined significance.
MM : Myélome multiple.
MW : Maladie de Waldenstrom.
NO : Non obtenu
PGAM : Potentiel global d'action musculaire.
PIDC : Polyneuropathies inflammatoires démyélinisantes chroniques.
POEMS : Polyneuropathy, Organomégaly, Endocrinopathy, Monoclonal
gammapathy, Skin changes.
VEGF : Vascular endothelial growth factor.
Liste des figures Figure 1 : Structure de base des Ig [1] ............................................................... 10
Figure 2 : Critères diagnostic de myélome multiple de 2014 [6] ....................... 17
Figure 3: Les principales caractéristiques électrophysiologiques des
neuropathies associées à IgM-MGUS [28] ......................................................... 26
Figure 4: Electrophorèse des protéines sériques montrant un pic monoclonal
migrant dans la zone Gamma [58]. ..................................................................... 33
Figure 5: Algorithme de Stratégie de la gestion des neuropathies
dysglobulinémiques selon la Mayo Clinic [79] .................................................. 38
Figure 6 : Electrophorèse des protéines sériques montrant un pic monoclonal . 42
Figure 7 : ongles blancs à gauche et lésions cutanées papuleuses diffuses
nécrosées et récidivantes à droite....................................….......................43
Liste des tableaux
Tableau 1 : Critères diagnostiques de POEMS syndrome [10] .......................... 19
Tableau 2 : Classification des neuropathies dysglobulinémiques ...................... 23
Tableau 3 : Phénotypes clinique et électrophysiologiques des neuropathies
dysglobulinémiques ............................................................................................. 31
Tableau 4 : conduction nerveuse motrice à l’ENMG ......................................... 41
Tableau 5 : conduction nerveuse sensitive à l’ENMG ........................................ 41
Tableau 6 : Résultats de la conduction motrice de l’EMG ................................. 44
Tableau 7 : Résultats de la conduction sensitive de l’EMG ............................... 45
INTRODUCTION
INTRODUCTION
- Les gammapathies monoclonales constituent un spectre hétérogène
d’affections allant de la gammapathie monoclonale de signification
indéterminée dite bénigne (GMSI ou MGUS en anglais), aux hémopathies
malignes (tels qu’un myélome multiple, une maladie de Waldenström ou un
lymphome sécrétant) et à certaines affections systémiques comme l’amylose
AL ou la cryoglobulinémie.
- Les neuropathies périphériques associées à une gammapathie monoclonale
appelées également neuropathies dysglobulinémiques forment un groupe
complexe de neuropathies périphériques notamment en raison d’une
importante hétérogénéité clinique et électrophysiologique.
- L'objectif de notre travail est d'analyser le profil clinique et
électrophysiologique des neuropathies dysglobulinémiques et étudier les
différentes stratégies diagnostiques et thérapeutiques de ces neuropathies en se
basant sur les données de la littérature et des cas cliniques illustrant des
neuropathies périphériques révélant une gammapathie monoclonale.
RAPPEL DES IMMUNOGLOBULINES
A) Définition des Immunoglobulines :
Les Immunoglobulines (ou des anticorps) sont des glycoprotéines membranaires
ou solubles, sécrétées par les plasmocytes (des cellules dérivées des lymphocytes
B) et impliquées dans la défense immunitaire pour détecter et neutraliser les
agents pathogènes de manière spécifique.
B) Structure des Immunoglobulines :
La structure de base des anticorps est en forme de « Y » et est constituée de quatre
chaînes d’acides aminés [1] :
+ 2 Chaînes polypeptidiques dites légères ou L ("Light") identiques. Il existe 2
types de chaînes L : Kappa κ ou Lambda λ.
+ 2 Chaînes polypeptidiques dites lourdes ou H ("Heavy") identiques
+ Les chaînes polypeptidiques H et L sont reliées par des ponts disulfure intra-
chaînes et inter-chaînes
Figure 1 : Structure de base des Ig [1]
- les chaînes lourdes et les chaînes légères peuvent être divisées en deux régions
basées sur la variabilité des séquences en acides aminés. Ce sont :
1. Les régions Variables (V) ou Fab ("fragment, antibody binding") :(environ 100
- 130 acides aminés) qui reconnaissent l’antigène.
2. Les régions Constantes (C) ou Fc ("fragment, crystalline") : (environ 100 - 130
acides aminés) qui interagissent avec les récepteurs à la surface des cellules.
C) Les classes des Immunoglobulines :
- Les anticorps humains sont répartis en cinq classes ou encore en cinq isotypes :
IgG, IgM, IgA, IgD et IgE
- Chaque catégorie d’anticorps est caractérisée par sa chaîne lourde [2] :
– IgG : chaîne lourde de type γ (Gamma)
– IgA : chaîne lourde de type α (Alpha)
– IgM : chaîne lourde de type µ (Mu)
– IgD : chaîne lourde de type δ (Delta)
– IgE : chaîne lourde de type ε (Epsilon)
• Les immunoglobulines G (IgG) constituent 75 à 80% de nos anticorps circulants.
Elles sont produites en réaction à un antigène, et protègent ainsi l’organisme
contre les bactéries, virus et certaines toxines. Elles fixent le complément et jouent
un rôle dans la réponse mémoire, qui permet la vaccination. Elles peuvent
traverser la barrière placentaire et apporter ainsi une immunité passive au fœtus.
• Les immunoglobulines A (IgA) forment une barrière empêchant la majorité des
pathogènes de se lier aux cellules des muqueuses et de l’épiderme. Elles sont
présentes dans la salive, les larmes, le lait maternel, les sécrétions nasales, gastro-
intestinales et du tractus respiratoire.
• Les immunoglobulines M (IgM) sont présentes à la surface des lymphocytes B
natifs, et peuvent ensuite être sécrétés par les plasmocytes. Un taux sanguin élevé
signe une infection en cours.
• Les immunoglobulines D (IgD) sont presque toujours attachées à la surface des
lymphocytes B où elles fixent les antigènes.
• Les immunoglobulines E (IgE) sont reliées à deux types de globules blancs
(mastocytes et granulocytes basophiles). La capture d’un antigène par cette
immunoglobuline entraîne la sécrétion de produits, dont l’histamine, engendrant
une réaction inflammatoire et éventuellement allergique.
ETUDE THEORIQUE
A) Définition et cadre nosologique :
- Une gammapathie monoclonale ou dysglobulinémie se définit par la présence
d’une immunoglobuline monoclonale (appelée aussi protéine monoclonale M)
dans le sang et/ou dans les urines secondaire à la prolifération d’un clone lympho-
plasmocytaire produisant en quantité excessive des immunoglobulines (Ig) de
même idiotype : même chaîne lourde (IgG, A, D, E ou M), même chaîne légère
(lambda ou kappa).
- Les étiologies des gammapathies monoclonales sont très variées mais on peut
les classer en 3 catégories :
+ Gammapathies monoclonales dites bénignes, de signification indéterminée
(GMSI ou MGUS en anglais).
+ Gammapathies monoclonales malignes : qui comportent essentiellement le
myélome multiple, la macroglobulinémie de Waldenstrom, le lymphome et le
syndrome POEMS (Polyneuropathie, Organomégalie, Endocrinopathie, Pic de
protéines M et Manifestations cutanées).
+ Gammapathies monoclonales associées à une pathologie non lymphoïde.
1) Gammapathies monoclonales de signification indéterminée :
- Elle se traduise par la présence dans le sang d’une immunoglobuline (Ig)
monoclonale sérique, en concentration modérée, sans anomalie biologique, ou
manifestation clinique faisant évoquer une hémopathie maligne
dysglobulinémique [3].
- Le diagnostic de MGUS est basé sur plusieurs arguments biologiques qui sont :
1) L’existence d’un pic monoclonal sérique d’Ig de concentration inférieure à 30
g/l.
2) Une plasmocytose médullaire inférieure à 10%.
3) Une protéinurie de Bence-Jones négative ou inférieure à 1g/24 h.
4) Absence de signes de prolifération maligne (encore appelés critères CRAB) :
lésions osseuses lytiques, anémie, hypercalcémie ou insuffisance rénale en rapport
avec la dysglobulinémie [4].
+ C pour hypercalcémie : ≥ 115 mg /l ou ≥ 2,65 mmol/l.
+ R pour insuffisance rénale : clairance ≤ 50ml/mn sans autres causes ou
créatinémie >177μmol/L.
+ A pour anémie (taux d’hémoglobine < 10 g/dl ou plus de 2g/dl en
dessous de la limite inférieure de la normale)
+ B pour lésions osseuses lytiques (Bone lesions en Anglais).
5) Stabilité dans le temps du pic monoclonal à l’électrophorèse des
Protéines sériques. En effet, l’évolution vers une pathologie maligne,
Principalement le myélome multiple, peut apparaître après plusieurs années.
- Il existe trois principaux types de MGUS selon le type de protéine M sécrétée :
+ IgM MGUS : est associée à un risque de progression vers la
macroglobulinémie de Waldenstrom ou lymphome.
+ Non-IgM MGUS (comprend IgG MGUS et IgA MGUS) : risque d’évolution
vers le myélome multiple.
+ MGUS à chaîne légère : est une entité nouvellement découverte qui est
associée à un risque de progression vers le type de chaîne légère de MM.
- Toutes les formes de MGUS peuvent évoluer vers l’amylose AL.
2) Gammapathies monoclonales malignes :
- La gammapathie monoclonale peut être secondaire à une prolifération maligne
d’un clone lymphoplasmocytaire (lignée lymphocytaire B), souvent rencontrée
dans des hémopathies malignes à type de myélome multiple, macroglobulinémie
de Waldenström, leucémie lymphoïde chronique ou lymphome malin non
hodgkinien.
- On distingue des gammapathies monoclonales malignes à type IgG et IgA
représentées par essentiellement par le myélome multiple et à type IgM
rencontrées dans la maladie de Waldenström et lymphomes.
2-1) Myélome multiple ou « maladie de Kahler » :
- C’est une hémopathie maligne due à la prolifération tumorale de plasmocytes.
- Les signes cliniques les plus fréquents sont : La fatigue, douleurs osseuses,
infections récurrentes [5].
- Le diagnostic de myélome multiple est basé sur la présence de ces 2 critères
suivants [6] :
+ Plasmocytose médullaire clonale ≥ 10% ou plasmocytome osseux ou extra
médullaire prouvé à la biopsie.
+ Un ou plusieurs des critères suivants et liés au myélome :
* Mise en évidence d'une ou plusieurs atteintes d’organe (critères de CRAB)
attribuables à la prolifération plasmocytaire
* Plasmocytose médullaire clonale ≥ 60%
* Rapport chaînes légères libres (FLC) impliquées/non impliquées ≥ 100 (mais il
faut que le taux de FLC soit ≥ 100 mg/L)
* Plus qu’une lésion focale à l'IRM (de diamètre supérieur à 5 mm)
Figure 2 : Critères diagnostic de myélome multiple de 2014 [6]
Remarque :
- La présence d’un pic monoclonal n’est pas nécessaire pour le diagnostic de
myélome mais Elle est utilisée pour classer le myélome en type secrétant ou non
sécrétant.
Myélome indolent (Asymptomatique) : -
Il est défini par un taux excessif de pic monoclonal IgG ou IgA supérieur à 3 g/dl
et un taux de plasmocytes médullaires supérieur à 10 % sans manifestation
systémique du myélome multiple.
2-2) Maladie de Waldenström (MW) :
- La maladie de Waldenstrom est caractérisée par une prolifération
lymphoplasmocytaire au niveau de la moelle osseuse et les tissus lymphoïdes
associée à une production d’IgM sérique.
- La MW a un large spectre clinique dépendant du degré d’infiltration tumorale et
de la production et des dépôts d’IgM dans les tissus. Les manifestations
principales incluent l’hépatomégalie, la splénomégalie, la lymphadénopathie,
l’hyperviscosité et la fatigue liée à l’anémie [7].
- Les critères diagnostiques définis lors du deuxième workshop sur la MW sont
les suivants [8] :
• IgM monoclonale sérique quelle que soit la concentration ;
• Infiltration médullaire par de petits lymphocytes avec différenciation
plasmocytaire ;
• Infiltration à la biopsie médullaire souvent diffuse ;
• Phénotype des cellules tumorales : IgM+ , CD5–/+ , C10– , CD19+ , CD20+ ,
CD22+ , CD23– , CD25+ , CD27+ , FMC7+ , CD103.
2-3) POEMS syndrome :
- C’est un acronyme de Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy,
Monoclonal gammapathy, Skin changes.
- Le tableau clinique le plus fréquent est celui d'une neuropathie périphérique
progressive associée à une chaîne légère monoclonale très souvent de type λ. Il y
a souvent une endocrinopathie, une hépatosplénomégalie, des lésions osseuses
condensantes, une thrombocytose ou une polyglobulie [9].
- Le diagnostic de POEMS syndrome est confirmé devant la présence de : 2
critères majeurs obligatoires, un seul parmi les 3 autres critères majeurs et au
moins un critère mineur (Critères de Dispenzieri [10]).
Tableau 1: Critères diagnostiques de POEMS syndrome [10]
2-4) Lymphomes :
Les lymphomes sont des tumeurs malignes développées à partir des lymphocytes
le plus souvent B. Ils s’expriment par des masses tumorales au niveau des organes
lymphoïdes (adénopathies, splénomégalie) et au niveau extra-ganglionnaire
(estomac, système nerveux central, rein, os, testicules). Les lymphomes sont
classés en lymphomes Hodgkiniens et non hodgkiniens (LMNH).
2-5) L’amylose AL :
-L’amylose AL est une maladie multi systémique caractérisée par la présence de
dépôts amyloïdes formés à partir de chaines légères d’une immunoglobuline
monoclonale dans les tissus de plusieurs organes : rein, cœur, foie, peau et nerf
périphérique.
-Le diagnostic repose sur la mise en évidence de dépôts d’amylose sur les
examens anatomopathologiques (biopsie de glande salivaire accessoire, biopsie
rectale, biopsie de graisse sous-cutanée, biopsie de nerf, objectivée par la
coloration rouge Congo) ainsi que la mise en évidence d’une chaîne légère au sein
de la substance amyloïde et la présence des signes de dyscrasie plasmocytaire
monoclonale (protéine monoclonale sérique ou urinaire, rapport kappa-lambda
anormal [11].
3) Gammapathies monoclonales associées à une pathologie non lymphoïde :
Maladies infectieuses : infections virales aigues Bénignes (cytomégalovirus,
virus d’Epstein-Barr, rougeole, etc.) ou infection à VIH qui s’accompagne d’une
gammapathie monoclonale dans 3 à 5% des cas [12].
Maladies auto-immune : Polyarthrite rhumatoïde, lupus Érythémateux aigu
disséminé, les polymyosites, la sclérodermie, l’hépatite chronique active [13].
Néoplasie (carcinome des voies biliaires, de la vessie, du Sein, du foie, du
poumon, de l’ovaire, de la prostate, de l’utérus, mélanome malin, angiosarcome)
[14].
Reconstitutions immunitaires post-greffe
B) Epidémiologie :
- Afin de comprendre l’épidémiologie de neuropathies dysglobulinémiques, il faut
savoir que la gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI)
représente plus de 60% des gammapathies monoclonales [15] et elle est
relativement courante dans la population générale, avec une prévalence de 3 à 4%
chez les sujets plus de 50 ans et augmentant à 8 à 9% à l'âge de 80 ans [16]. La
neuropathie périphérique affecte 2 à 4% de la population générale, passant à 8 à
0% avec l'âge avancé [17].
- La prévalence de la neuropathie périphérique dans les gammapathies
monoclonales de signification indéterminée (GMSI) est d'environ 5% en IgG,
15% en IgA et pouvant aller jusqu'à 30 à 50% en IgM GMSI [18 ; 19 ; 20 ; 21].
- L’existence d’un lien de causalité entre la gammapathie monoclonale et la
neuropathie périphérique reste toujours un défi à relever pour montrer que
l’association n’est pas simplement fortuite.
- La gammapathie monoclonale GM est généralement découverte au cours du
bilan étiologique d’une neuropathie périphérique. Environ 10% des patients avec
une polyneuropathie de cause inconnue ont une gammapathie monoclonale [22].
- les neuropathies périphériques surviennent également au cours des hémopathies
malignes et peuvent parfois être révélatrices.
Certains médicaments utilisés pour traiter ces hémopathies peuvent être
neurotoxiques et peuvent être la véritable cause des symptômes.
C) Mécanismes physiopathologiques :
Plusieurs mécanismes peuvent être impliqués dans la physiopathologie
des neuropathies dysglobulinémiques :
Soit par un mécanisme auto-immun : Activité directe de
l’immunoglobuline monoclonale sur un constituant du nerf comme dans les
neuropathies anti-MAG. La protéine MAG a été identifiée pour la première
fois en 1982 par l’équipe de Braun [23]. Il s’agit d’une glycoprotéine
membranaire ayant pour rôle le maintien de l’intégrité de la structure de la
myéline. La présence d’anticorps anti-MAG entraîne une “décompaction”
des lamelles de myéline.
Soit secondaire à des dépôts d’immunoglobulines de chaînes légères
monoclonales dans l’endonèvre comme dans l’amylose AL [24].
Soit par le biais d’une vascularite (exemple : Cryoglobuline) [25].
Soit par l’infiltration lymphomateuse du nerf périphérique
(Neurolymphomatose) [26].
Soit par une activation anormale des cellules endothéliales par le VEGF,
qui est surexprimé dans les nerfs des patients atteints du syndrome POEMS,
induisant ainsi des changements microvasculaires et une altération de la
perméabilité vasculaire [27]. Ces altérations entraînent une microangiopathie
ischémique secondaire et des lésions axonales chroniques des fibres nerveuses
par altération de la barrière hémato-nerveuse [27].
D) Neuropathies dysglobulinémiques :
Il n’existe pas à l’heure actuelle de classification internationale des
neuropathies dysglobulinémiques à cause de leurs aspects hétérogènes et
complexes.
La classification de ces neuropathies dysglobulinémiques doit prendre en
considération plusieurs facteurs (Selon l’EFNS 2010) [28] :
Le pattern clinique et électrophysiologique de ces neuropathies,
Le type des Immunoglobulines,
Association ou non à une activité anti-MAG,
La présence ou non de malignité,
Et le mécanisme physiopathologique de leur survenue.
Dans ce chapitre, on va classer les neuropathies dysglobulinémiques en
fonction de la protéine M exprimée : Soit à type IgM ou à type IgG/ IgA et dans
ces sous-groupes, on va les différencier en fonction de la présence ou non de
malignité.
On distingue alors :
Tableau 2 : Classification des neuropathies dysglobulinémiques
Pathologie Bénigne Pathologie maligne
Les neuropathies
dysglobulinémique à
IgM :
-Neuropathies associées à
MGUS à IgM
-Neuropathies associées au
syndrome de CANOMAD
-Neuropathies associées à la
maladie
de Waldenstrom
-Neuropathies associées au
lymphome non Hodgkinien
Les neuropathies
dysglobulinémique à
IgG/IgA :
-Neuropathies associées à
MGUS à IgG/IgA
-Neuropathies associées à une
Cryoglobulinémie
-Neuropathies associées au
Myélome multiple
-Neuropathies associées au
syndrome de POEMS
-Neuropathies associées à
l’Amylose AL
On va essayer de décrire les principales caractéristiques cliniques et
électrophysiologiques de ces neuropathies en fonction de cette classification.
1) Neuropathies dysglobulinémiques à type IgM :
1-1) Neuropathies associées à MGUS à IgM avec activité anti-MAG :
Les neuropathies associées aux anticorps anti-MAG (anti-myelin Associated
glycoprotein) appartiennent au groupe des DADS (Distal acquired
demyelinating neuropathy), qui constitue une variante de polyneuropathies
inflammatoires démyélinisantes chroniques (PIDC). Ce sont des neuropathies
démyélinisantes distales, associées à une gammapathie monoclonale d’isotype
M et des anticorps anti-MAG.
Les neuropathies à anti-MAG sont souvent associées au MGUS mais elles
peuvent associer aussi à la maladie de Waldenström ou lymphome non
hodgkinien [38].
Pattern clinique :
- La présentation clinique habituelle des neuropathies anti-MAG est celle
d’une neuropathie de DADS.
Elle est caractérisée donc par :
+ Une évolution chronique,
+ Une topographie distale et symétrique,
+ Une prédominance sensitive : paresthésies des extrémités avec hypoesthésie à
tous les modes, douleurs neuropathiques et surtout une ataxie proprioceptive. (Au
contraire de la PIDC qui est proximale et distale avec atteinte motrice
prédominante) [29].
+ Des Réflexes ostéo-tendineux abolis.
+ Un déficit moteur souvent tardif et modéré (steppage, chez environ 30% des
patients).
+ Un tremblement postural, intentionnel et asymétrique [30].
- On n’a pas souvent d’atteinte des paires crâniennes, ni de dysautonomie.
Pattern EMG :
Certains paramètres électrophysiologiques permettent de distinguer la
neuropathie anti-MAG d’une PIDC et cela nécessite une analyse approfondie et
appropriée de l’EMG.
Le caractère démyélinisant des neuropathies anti-MAG est présent chez
presque 90% des cas [31].
La démyélinisation est à prédominance distale, elle se manifeste par un
allongement important des latences distales motrices par rapport aux
vitesses de conduction motrice proximale avec une atteinte clinique motrice
discrète ou au second plan (discordance clinico-électrophysiologique).
Plusieurs indices ont été créés pour différencier entre les polyneuropathies
anti-MAG et les PIDC, le plus classique est l’indice de latence terminale
(Terminal Latency Index : TLI), qui représente un signe de démyélinisation
distale lorsqu’il est inférieur à 0,25 sur au moins deux nerfs (nerfs médians
et ulnaires).
-C’est un outil qui permet de comparer la vitesse de conduction motrice
distale à la vitesse de conduction motrice plus proximale. Il a été décrit
pour la première fois par l’équipe de Kaku [32].
- On le calcule à partir de la formule suivante :
𝑇𝐿𝐼 =d (distance entre la stimulation distale et l’électrode de réception)
VCM proximale x Latence distale motrice
- Il permet ainsi de distinguer les neuropathies anti-MAG des PIDC. Ces
Derniers ont un TLI normal ou augmenté [32, 33].
Les blocs de conduction sont très rares, contrairement aux PIDC [32-34].
Vitesses de conduction motrice très diminuées surtout aux MI [34].
D’autres indices de démyélinisation ont été proposés comme : latences
résiduelles des nerfs ulnaires et la durée du PGAM distale. Ces indices
restent peu sensibles.Les latences résiduelles des nerfs ulnaires représentent
la différence entre la latence motrice distale mesurée et la latence motrice
distale théorique. Une latence résiduelle supérieure à 4 ms sur les nerfs
ulnaires est fortement suggestive du diagnostic de neuropathie anti-
MAG [35, 36].
Les potentiels sensitifs sont habituellement diminués et souvent même
absents aux membres inférieurs, en particulier pour le nerf sural [37].
L’EFNS a publié en 2010 les principales caractéristiques
électrophysiologiques des neuropathies associées à une gammatpathie
monoclonale de type IgM (voir Figure 3).
Figure 3 : Les principales caractéristiques électrophysiologiques des
neuropathies associées à IgM-MGUS [28]
: Neuropathies péripheriques associées au SYNDROME CANOMAD2) -1
Le syndrome CANOMAD est l’acronyme de Chronic Ataxic Neuropathy with
Ophtalmoplegia, M-protein Agglutination and Disialosyl antibodies.
La neuropathie du syndrome de CANOMAD est une polyneuropathie sensitive
ataxiante chronique associée à une ophtalmoplégie et gammapathie
monoclonale IgM dirigée contre les gangliosides disialylés des gaines de
myéline des nerfs périphériques (GD3, GQ1b, GD1b et GT1b) avec activité
d’agglutinines froides [39].
Le tableau clinique ressemble à celui d’un syndrome de Miller Fisher
(ophtalmoparésie, aréflexie et ataxie), mais avec une évolution chronique.
Son diagnostic repose sur la détection d’anticorps anti gangliosides disialylés
dans le sérum des patients.
1-3) Neuropathies associées à la macroglobulinémie de Waldenström :
La prévalence d’une neuropathie périphérique chez les patients présentant
une Maladie de Waldenström est de 47% [40].
Le phénotype clinique de ces neuropathies est identique à celui des
neuropathies à IgM-MGUS (Les DADs).
Les symptômes les plus observés sont les paresthésies au niveau des pieds
et l’ataxie proprioceptive.
La dysautonomie est limitée à une atteinte légère du sudomoteur
(Transpiration).
Le tremblement est moins fréquent.
Sur le plan électrophysiologiques, les neuropathies associées à la maladie
de Waldenstrom sont souvent de type axonale contrairement aux
neuropathies anti-MAG (27% des patients ont Le caractère démyélinisant
a été trouvé chez 27% des patients avec MW en comparant à 62% dans les
IgM-MGUS) [41].
1-4) Neuropathies associées au lymphome :
Elles se manifestent souvent par une mononeuropathie multiple évoluant en une
neuropathie diffuse aux caractéristiques d’atteinte axonale [42].
2) Neuropathies dysglobulinémiques à type IgG/ IgA :
2-1) Neuropathies associées à une gammapathie monoclonale à signification
indéterminée à type IgG et IgA :
Elles sont moins fréquentes par rapport aux neuropathies associées à IgM-
MGUS [43].
Elles ressemblent sur le plan clinique et électrophysiologique à une
polyneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique PIDC avec un
début subaigu, surtout chez les patients âgés.
On trouve un déficit sensitivo-moteur modéré à sévère avec une bonne
réponse aux immunomodulateurs, ce qui suggère une pathogenèse
dysimmune.
Il n’existe pas à l’heure actuelle des anticorps spécifiques des neuropathies
à IgA ou à IgG.
Elles peuvent se présenter également sous forme d’une axonopathie
sensorielle chronique à prédominance distale progressive lente survenant
chez les patients âgés. Les symptômes sont généralement légers, mais la
réponse aux immunosuppresseurs est faible [44, 45].
2-2) Neuropathies périphériques associées au syndrome de POEMS :
-Le syndrome de POEMS se définit par la présence d’une neuropathie
périphérique (P), une anomalie des plasmocytes (M), et d’autres manifestations
paranéoplasiques, les plus fréquentes d’entre elles étant l’organomégalie (O),
l’endocrinopathie (E), les altérations cutanées (S pour skin).
- La neuropathie périphérique est souvent le premier symptôme de la maladie.
Elle se traduit par une polyneuropathie démyélinisante sensitivomotrice
ascendante, révélée initialement par un déficit sensitif distal au niveau des pieds,
suivi par une atteinte motrice sévère, d’évolution subaigüe.
- La neuropathie est souvent confondue avec une PIDC (Tableau de PRN à
prédominance motrice subaiguë). La douleur touche 75% des patients atteints de
POEMS, prédominant au niveau des membres inférieures et elle est plus rapportée
chez les patients atteints de POEMS par rapport à ceux atteints de PIDC [46, 47].
- Malgré que l’ENMG objective essentiellement une polyneuropathie
démyélinisante, les études neurophysiologiques chez les patients atteints de
POEMS montrent un degré plus élevé de la perte axonale longueur-dépendant
avec des amplitudes réduites des potentiels d'action musculaire (PGAM) et des
potentiels de fibrillation plus élevés par rapport à la PIDC [48].
- Un ralentissement plus prononcé de la conduction nerveuse dans les segments
intermédiaires que dans les segments nerveux distaux a été signalé, tandis que la
démyélinisation dans la PIDC montre un modèle multifocal impliquant à la fois
les segments distaux et intermédiaires [49].
- L'examen du liquide céphalo-rachidien et l'imagerie des racines nerveuses
peuvent montrer également des anomalies, mais elles ne sont pas spécifiques du
syndrome POEMS et peuvent également être observées dans les PIDC
(Proteinorachie, épaississement des racines nerveuses) [50].
- La présence d'une gammapathie monoclonale IgA ou IgG de type λ est
obligatoire pour le diagnostic du syndrome POEMS.
2-3) Neuropathies associées au Myélome multiple :
+ La prévalence de survenue des neuropathies au cours des myélomes multiples
non traités est de 5 à 20%, avec l’existence des anomalies à l’EMG chez des
patients asymptomatiques, Elle est augmentée à 39% [51].
Cliniquement, les neuropathies associées au MM sont des neuropathies sensitives
ou sensitivo-motrices longueurs dépendant. Les douleurs neuropathiques et les
signes dysautonomiques sont rares.
+ L’EMG montre souvent : Des potentiels moteurs (PGAM) faibles ou abolis avec
légère diminution des vitesses de conduction motrice, potentiels sensitifs qui sont
également faibles ou absents, faisant évoquer une neuropathie axonale.
+ Il existe des cas rares de neuropathies associées au MM qui se présentent comme
des ganglionopathies sensorielles avec une ataxie proprioceptive ou comme des
polyradiculoneuropathies motrices avec atteinte faciale, bulbaire et respiratoire
[52].
2-4) Neuropathies associées à l’amylose AL :
- Les neuropathies associées à l’amylose AL sont des polyneuropathies
sensitivomotrices, à prédominance sensitive, qui touchent surtout les petites
fibres, avec dysautonomie précoce (constipation, impuissance ou hypotension
orthostatique) [53].
- La neuropathie périphérique est une manifestation courante de l’amylose AL,
avec des symptômes sensoriels distaux, notamment une dysesthésie douloureuse,
une perte de toucher léger et une sensation de température, et une atteinte
autonome marquée étant la principale caractéristique clinique [54, 55]. Une
faiblesse symétrique distale se développe pendant la progression de la AL.
- Les patients atteints de l’amylose AL ont des caractéristiques
électrophysiologiques compatibles avec une polyneuropathie axonale
sensorimotrice, fréquemment associée à une neuropathie autonome et au
syndrome du canal carpien [56].
- Le diagnostic repose sur la mise en évidence de dépôts amyloïdes dans les tissus
obtenus à partir des organes impliqués [55]. Les résultats de la moelle osseuse et
le taux plasmatique ou sérique de VEGF sont fondamentaux pour distinguer le
syndrome POEMS de l'amylose AL [57].
2-5) Neuropathies associées aux Cryoglobulinémies :
- Elles sont souvent associés à des atteintes rénales, un purpura ou à un phénomène
de Raynaud.
- L’atteinte nerveuse peut se présenter de manière variée, comme une neuropathie
distale sensitive ou sensitivo-motrice symétrique ou une atteinte de type
mononévrite multiple.
Le tableau suivant résume les principales caractéristiques cliniques et
électrophysiologiques des neuropathies dysglobulinémiques :
Tableau 3 : Phénotypes clinique et électrophysiologiques des neuropathies
dysglobulinémiques
Type de
gammapathie
monocloname
Type
des Ig
Phénotype clinique de
neuropathie
périphérique
Phénotype
Electrophysiologique
IgM-MGUS IgM Neuropathie ataxiante
distale de type DADs
Démyélinisant avec
allongement de LDM
IgG/IgA-MGUS IgG/IgA Neuropathie de type
PIDC avec début subaigu
Démyélinisant
Maladie de
Waldenstrom
IgM Idem IgM-MGUS Axonal++> Démyélinisant
avec allongement de LDM
Myélome multiple IgG>IgA Polyneuropathie sensitive
ou sensitivo-motrice
longueur-dépendant
Axonal
Syndrome de
POEMS
IgG/IgA
Lambda
PIDC like Démyélinisant
Amylose AL Lambda Polyneuropathie
sensitivo-motrice avec
dysautonomie
Axonal
E) Stratégies diagnostiques :
Etape 1 : Déterminer le phénotype clinique et électrophysiologique de la
neuropathie périphérique :
- L’examen neurologique couplé à l’électroneuromyogramme est essentiel pour
déterminer le phénotype clinique et électrique de la neuropathie périphérique :
- Interrogatoire : Identifier les signes fonctionnels et leur chronologie.
- Examen clinique : préciser la nature et la sévérité des troubles sensitifs (Atteinte
des petites ou grosses fibres ou les deux), la présence d’un déficit moteur, la
recherche de signes dysautonomiques (hypotension orthostatique), l’examen des
réflexes ostéo-tendineux et la présence ou non d’un tremblement d’attitude.
Cet examen permettra de typer la neuropathie en sensitive, sensitivomotrice ;
longueur dépendante, petites fibres ou toutes les fibres.
- L’ENMG est très utile pour identifier le caractère démyélinisant ou axonal de la
neuropathie. Chercher les signes de démyélinisation distale déjà détaillé dans le
chapitre des neuropathies anti-MAG.
Etape 2 : Eliminer les autres étiologies de la neuropathie périphérique :
+ ATCD de diabète, alcoolisme, insuffisance rénale, médicaments neurotoxique,
maladie systémique, maladie néoplasique, etc ….
+ Réaliser les examens complémentaires en fonction de type de la neuropathie
(Caractère démyélinisant ou axonal).
: Si neuropathie démyélinsiante quelque soit le mode de Ponction lombaire-
début ou neuropathie aiguë quel que soit le type démyélinisant ou axonal. A la
recherche de dissociation albumino-cytologique ou de méningite.
- Bilan biologique : Vitesse de sédimentation, CRP, urée, créatinine, ASAT,
ALAT, bilan phosphocalcique, bilan thyroïdien, Hémoglobine glyquée et les
Sérologies VIH, Hépatite B et C.
-Autres : Scanner thoraco-abdominal, IRM des racines, Bilan immunologique :
Ac anti-nucléaire, Ac anti-ADN natif, Ac anti-phospholipides, biopsie nerveuse.
Etape 3 : Confirmer la présence d’une gammapathie monoclonale,
déterminer le type de la dysglobulinémie et affirmer ou non le caractère
malin :
- Examen général complet : recherche d’hépatomégalie, splénomégalie,
adénopathies, lésions cutanées, douleurs osseuses, macroglossie, signes
hémorragiques…
- L’électrophorèse des protéines sériques (EPS) est un examen biologique
simple qui permet une appréciation quantitative mais également qualitative (sur
l’aspect du tracé) des principales composantes protéiques du plasma (supérieure
au gramme/litre en quantité). Les protéines sont analysées par migration dans un
champ électrique et déposées en fonction de leur poids et de leur charge électrique.
L’EPS permet de mettre en évidence et de caractériser le pic monoclonal. Celui-
ci se situe le plus souvent dans la zone gamma (figure 4), plus rarement dans la
zone bêta [58].
Figure 4 : Electrophorèse des protéines sériques montrant un pic
monoclonal migrant dans la zone Gamma [58].
- L’immunofixation : est un test immunologique réalisé sur les protéines sériques
ou urinaires. Il permet de poser le diagnostic de dysglobulinémie monoclonale.
Elle confirme la clonalité du pic visualisé sur l’électrophorèse en déterminant
l’isotype de la chaine lourde (G, A, M, D, E, rare pour les deux derniers) et/ou de
la chaine légère (kappa ou lambda) (12). Les chaines lourdes et légères sont des
chaines polypeptidiques. Elles sont les principales composantes (2chaines lourdes
et 2chaines légères) des immunoglobulines, glycoprotéines douées d’une fonction
anticorps.
- Dosage pondéral des immunoglobulines : Il permet un dosage précis des
immunoglobulines G, A et M. Il ne permet pas de quantifier le composant
monoclonal.
- Bilan urinaire : L’électrophorèse des protéines urinaires fait partie, avec la
protéinurie des 24h et la recherche des chaines légères libres urinaires (protéinurie
de Bence Jones), du bilan urinaire devant être réalisé devant une situation clinico-
biologique évocatrice de dysglobulinémie monoclonale.
- Numération formule sanguine : Examen capital qui permet de mettre en
évidence une anémie (généralement macrocytaire) ou une thrombopénie.
L’examen du frottis met en évidence des rouleaux érythrocytaires, témoins du
composant monoclonal sérique [58].
- Myélogramme ou biopsie ostéo-médullaire : pour quantifier la prolifération
lymphoplasmocytaire de la moelle osseuse.
+ Bilan radiologique : Radiographies de squelette complet (à la recherche d’une
lyse osseuse ou d’ostéocondensations) et un scanner thoraco-abdomino-pelvien.
+ Dosage des Ac anti-MAG : en cas de gammapathie monoclonale à IgM.
+ Autres examens : pourront être demandés en fonction de l’orientation clinique
: bilan immunologique, cryoglobulinémie, VEGF en cas de suspicion du
syndrome de POEMS.
Etape 4 : Etablir le lien de causalité entre la neuropathie et la gammapathie
monoclonale
- Le lien causal entre la gammapathie monoclonale et la neuropathie est plus
probable avec IgM-MGUS ou maladie de Wladenstrom qu’avec une IgG ou IgA-
MGUS [28].
- Si la protéine M n'est pas de type IgM, les données sur l'association causale avec
la neuropathie et les données sur l'efficacité du traitement sont très limitées.
F) Prise en charge :
- La prise en charge thérapeutique des neuropathies périphériques associées aux
gammapathies monoclonales dépend de l’âge du patient, de type de la
dysglobulinémie identifiée, de la gêne fonctionnelle et de l’évolutivité de la
neuropathie.
Neuropathies avec gammapathie monoclonale à IgM (MGUS/ Maladie de
Waldenstrom) :
- Des recommandations de prise en charge ont été établies par l’EFNS en 2010,
avec notamment la préconisation d’une abstention thérapeutique en cas de
neuropathies associées à IgM-MGUS sans handicap fonctionnel avec un suivi
régulier chez l’hématologue (car risque de transformation maligne) [28].
- Il n’y a pas de preuve fiable pour recommander un traitement par
immunothérapie pour les neuropathies à IgM-MGUS non évolutives avec ou sans
anticorps d’anti-MAG. Le traitement est justifié lorsque les symptômes sont
invalidants pour éviter l’installation d’un handicap. Plusieurs thérapeutiques ont
été proposées : traitements immunomodulateurs incluant les immunoglobulines et
les échanges plasmatiques, les corticostéroïdes, le Chlorambucil, le
Cyclophosphamide, , l’Azathioprine, la Fludarabine, la Cladiribine, l’Interferon
alpha, l’Adriamycine, le Mephalan et les biothérapies [75] .
- Les anticorps monoclonaux anti-CD20 (Rituximab) ont été essayés également
dans les formes sévères des neuropathies à IgM-MGUS et dans la maladie de
Waldenstrom. Le protocole de traitement dans la plupart de ces études était
hebdomadaire : des perfusions de 375 mg / m2 de rituximab sur 4 semaines. Les
résultats de ces études suggèrent un effet bénéfique limité chez certains patients
[59-61]. Des études ont rapporté une diminution de taux d’IgM avec traitement
au Rituximab et amélioration des symptômes en cas de maladie de waldenstrom
associées aux Ac anti-MAG [60]. Tandis que d’autres études montrent une
aggravation de la neuropathie à IgM associée à la maladie de Waldenstrom [62-
63].
Neuropathies du CANOMAD
Le traitement de ces neuropathies n’est pas encore codifié. Il fait appel aux
Immunoglobulines intraveineuses, à un traitement par anticorps monoclonal anti-
CD20 (Rituximab) et à chimiothérapie.
Neuropathies à MGUS à IgG ou IgA :
Les Neuropathies périphériques associées à MGUS à IgG ou IgA doivent être
traité comme les PIDC dans les formes sévères et/ou évolutives ; il fait appel aux
corticoïdes, aux IgIV, aux plasmaphérèses et aux immunosuppresseurs
(chloraminophène, cyclophosphamide) [73,74]. Aucune étude randomisée n’a
permis de préciser le meilleur choix thérapeutique.
Neuropathies associées au syndrome de POEMS :
- Le traitement du syndrome POEMS dépend de taux des plasmocytes
monoclonaux et dépend de l'étendue de la maladie et de l'atteinte de la moelle
osseuse ainsi que l’âge du malade.
- Chez les patients présentant deux lésions ou moins de plasmacytome, la
radiothérapie est la thérapie de première intention. Les patients avec des lésions
sclérotiques diffuses ou une atteinte médullaire disséminée, doivent être traités
par thérapie systémique [65, 66]. Notamment, la plasmaphérèse et les
immunoglobulines intraveineuses utilisées dans les neuropathies à médiation
immunitaire semblent être inefficaces [67].
- La greffe de cellules souches autologues conditionnées par chimiothérapie à
haute dose est le traitement de référence actuel chez les sujets jeunes pour le
syndrome POEMS, montrant un bon contrôle hématologique, une réponse
neurologique, avec une amélioration de la neuropathie [68-69].
Neuropathies de l’Amylose AL
Un régime combiné de Melphalan à haute dose et de greffe autologue de cellules
souches reste actuellement une option uniquement pour les patients atteints de
maladie focale (20-25% des patients), ce qui entraîne une augmentation du taux
de survie à 10 ans à 43-53% [70-71].Pour les autres patients, des essais de schémas
chimiothérapeutiques comprenant du melphalan, des corticostéroïdes
(Dexaméthasone), de la thalidomide, du lénalidomide et du bortézomib devraient
être envisagés [72].
Neuropathies associées au myélome multiple :
Les traitements actuels du MM comprennent la greffe autologue de cellules
souches et diverses options chimiothérapeutiques, notamment la thalidomide, le
bortézomib, le lénalidomide et le pomalidomide. Certaines chimiothérapies
peuvent provoquer ou exacerber une neuropathie existante chez jusqu'à 65% des
patients [76]. Les médicaments les plus fréquemment incriminés sont le
bortézomib et la thalidomide, qui peuvent produire une polyneuropathie axonale
dépendante de la longueur qui est principalement sensorielle [77] tandis que le
lénalidomide est moins neurotoxique [78].
Figure 5 : Algorithme de Stratégie de la gestion des neuropathies dysglobulinémiques selon la Mayo Clinic [79]
ETUDE PRATIQUE
A) Observations cliniques :
Observation 1 :
- Nous rapportons le cas de Monsieur M.M âgé de 57 ans, ayant un
antécédent de néo du rectum en 1992 traité par chirurgie et radio-
chimiothérapie avec rémission complète.
- Le début de la symptomatologie remonte à 2009, marquée par l'apparition
progressive des paresthésies associées à des douleurs neuropathiques
avec une distribution en chaussettes. Le tableau clinique s’est aggravé en
2012 par l’apparition des troubles de l’équilibre et des paresthésies des
mains.
- L’examen clinique a objectivé : une ataxie proprioceptive, une
hypoesthésie superficielle en chaussette et proprioceptive aux membres
inférieurs et un tremblement d’attitude des mains. Les réflexes ostéo-
tendineux étaient abolis et il n’y avait pas d’atteinte cutanée, ni
d’organomégalie.
- L’ENMG a montré une polyneuropathie démyélinisante sensitivo-motrice
avec ralentissement diffus de la conduction nerveuse prédominant sur les
segments distaux (Voir Tableau 4 et 5).
- L’examen du LCR a montré une dissociation albumino-cytologique.
- Le bilan biologique a objectivé une gammapathie monoclonale à IgM
Kappa (Voir Figure 5).
- Le scanner thoraco-abdomino-pelvien, la biopsie ostéo-médullaire et la
scintigraphie osseuse sont revenues normales.
- La recherche des Ac anti-MAG est revenue positive > 700000 (BTU).
- Le diagnostic d’une neuropathie à IgM-MGUS avec activité anti-MAG a
été retenu.
Tableau 4 : conduction nerveuse motrice à l’ENMG
Tableau 5 : conduction nerveuse sensitive à l’ENMG
- Le malade a reçu au début un traitement à base de corticoïdes associé à un
traitement symptomatique des douleurs neuropathiques (Gabapentine).
- Devant l’aggravation de la symptomatologie, un traitement par Rituximab
a été instauré en raison de 375 mg/m2 chaque semaine pendant 4 semaines.
- L’évolution fut marqué par une nette amélioration avec un bon score ONLS
(Overall Neuropathy Limitation Scale) et une réduction du taux d’IgM
kappa de 12 %.
Figure 6 : Electrophorèse des protéines sériques
montrant un pic monoclonal
Observation 2 :
- Il s’agit d’une patiente âgée de 57 ans, ayant comme antécédent :
+ Diabète type 2, bien équilibré, sous anti-diabétiques oraux,
+ Hypertension artérielle,
+ Opéré pour thyroïdectomie en 2012, sous Levothyrox.
+ Troubles obsessionnels compulsifs traités
+ Dégénérescence maculaire précoce avec baisse sévère de l’acuité
visuelle (origine Héréditaire).
- Elle présentait depuis 2 ans une lourdeur avec des douleurs neuropathiques
au niveau des membres inférieurs (MI).
- L’examen clinique a objectivé une marche ataxique, une paraparésie,
Une hypoesthésie tactile et algique avec anesthésie vibratoire aux MI.
Les réflexes ostéo- tendineux étaient abolis aux MI et présents aux MS.
L’examen général a trouvé des lésions cutanées papuleuse diffuses
récidivantes et ongles blancs (Figure7) avec un syndrome de Raynaud.
Figure 7 : ongles blancs à gauche et Lésions cutanées papuleuses diffuses
nécrosées et récidivantes à droite
- L’examen ENMG a montré les résultats suivants (Tableau 6 et Tableau
7) :
Allongement des Latences distales motrices des nerfs péroniers et
tibiaux avec diminution de leurs amplitudes motrices
Ralentissement des VCM au niveau des 4 membres
Allongement de latence de l’onde F des nerfs tibial et péronier droits
et des nerfs médians et ulnaires
Diminution des amplitudes sensitives des potentiels sensitifs des
nerfs médians et ulnaires.
Ralentissement des VCS au niveau des 4 membres.
- On conclut donc à une polyneuropathie démyélinisante sensitivomotrice.
Tableau 6 : Résultats de la conduction motrice de l’EMG
Tableau 7 : Résultats de la conduction sensitive de l’EMG
- La ponction lombaire a objectivé une dissociation albumino-cytologique.
Le bilan biologique, comportant l’ionogramme sanguin, bilan rénal,
hépatique et thyroïdien, est revenu normal.
- L’mmunoélectrophorèse des protides a révélé une gammapathie
monoclonale minime à type IgA lambda.
- Le bilan inflammatoire, comportant la CRP, la Vitesse de sédimentation et
la Numération formule sanguine, était négatif. L’hémoglobine glyquée était
également normale. Les sérologies virales HVB, HVC, HIV et syphilitique
sont revenues négatives, ainsi que les anticorps anti-nucléaire.
- La biopsie des glandes salivaires était normale. Le scanner thoraco-
abdomino-pelvien est revenu sans particularité.
- Le diagnostic de PIDC a été posé sur les arguments cliniques,
électroneuromyographiques et la dissociation albumino-cytologique sur
l’étude du LCR.
- La malade a reçu des cures des immunoglobulines (IgIV) avec corticoïdeset
un traitement symptomatique à base de prégabaline. Une amélioration des
symptômes a été remarquée chez le malade après avoir reçu la première
cure des IgIV. Lors de sa 2ième cure, on notait une recrudescence des
symptômes, principalement les douleurs neuropathiques. La malade a
Même présenté, lors de sa 3ième cure, une thrombose de l’aorte abdominale
et des artères iliaques traitées chirurgicalement.
- Ensuite, elle a bénéficié d’un PET scan, qui a montré une
hépatosplénomégalie et une 2ième immunoéléctrophorèse des protides qui a
confirmé la gammapathie monoclonale à IgA lambda.
- Le POEMS syndrome a été suspecté devant l’existence des lésions cutanées
papuleuse diffuses récidivantes et ongles blancs (Image 1) avec un
syndrome de Raynaud et a été confirmé par un taux élevé de VEGF à 4918
pg/ml.
- La malade s’est nettement améliorée sous chimiothérapie (Revlimid +
Dexaméthazone).
B) Discussion :
Observation 1 :
Notre première observation illustre un cas de neuropathie
périphérique associée à une IgM anti-MAG, qui touche en particulier les
hommes après 50 ans, comme chez notre patient [80].
Le tableau clinique initial observé chez notre malade est celui d’une
polyneuropathie distale, symétrique, prédominant aux membres inférieurs,
sensitive chronique, qui touche les petites et les grosses fibres sensitives,
associée à un tremblement d’attitude des mains, ressemblant à une neuropathie
à type de DADS. Notre cas était conforme à la description clinique classique
des neuropathies à IgM anti-MAG qui se présentent principalement sous forme
d’une neuropathie chronique symétrique à prédominance sensitive [29,30].
Le profil électroneuromyographique (ENMG) est celui d’une
polyneuropathie démyélinisante avec des caractéristiques spécifiques
similaires à celles observées chez notre malade [31] :
Prédominance distale des anomalies de la conduction motrice associée à un
allongement des latences motrices distales de façon disproportionnée par
rapport au ralentissement de la vitesse de conduction motrice (Tableau 4), Ces
anomalies électriques de la conduction motrice sont discordantes avec l’atteinte
clinique motrice [34].
Index de latence terminale (ILT) inférieur à 0,25 dans au moins deux nerfs
(surtout au niveau des nerfs médian et ulnaire) [32,33]. Il permet de comparer
la conduction motrice dans le segment distal par rapport à celle des segments
proximaux pour différencier les neuropathies anti-MAG des PIDC.
Atteinte sensitive précoce prédominant aux MI [37].
On note également une absence de bloc de conduction, ce qui est comparable
aux données de la littérature [32-34].
Sur le plan biologique, la mise en évidence de la gammapathie
monoclonale repose sur l’électrophorèse des protéines sériques avec
immunofixation, ainsi que le dosage quantitatif des Ac anti-MAG. Il s’agit d’une
IgM monoclonale avec, dans la très grande majorité des cas, une chaîne légère
kappa [31]. l’étude du liquide céphalorachidien montre le plus souvent une
dissociation albuminocytologique avec absence de réaction cellulaire et
hyperprotéinorachie modérée, comme le cas de notre malade [31]. L’IgM
monoclonale anti-MAG peut être mise en évidence dans le liquide céphalo-
rachidien (LCR), elle n’a pas été recherchée dans notre cas [81].
Sur le plan thérapeutique, notre malade a reçu, au début, un
traitement à base de corticoïdes, qui s’est avéré inefficace, voir même une
aggravation des douleurs neuropathiques et des troubles de l’équilibre. Certaines
études ont démontrés que les corticostéroïdes étaient inefficaces en monothérapie,
mais lorsqu'ils étaient administrés en association avec d'autres thérapies (comme
le cyclophosphamide par exemple), ils produisaient une réponse chez environ la
moitié des patients présentant un taux élevé d'IgM anti-MAG [82-83].
Plusieurs médicaments immunomodulateurs ou
immunosuppresseurs (incluant entre autre les immunoglobulines intraveineuses,
les plasmaphérèses et l’azathioprine) ont été testés chez les malades qui ont une
neuropathie associée à IgM anti-MAG mais sans preuve fiable démontrée et les
conclusions des données étaient insuffisantes pour recommander un protocole
spécifique [88].
Le Rituximab est un anticorps monoclonal IgG chimérique
homme/souris dirigé contre la protéine membranaire CD20 des lymphocytes B
conduisant à une baisse des IgM et C’est grâce à ces propriétés que le rituximab
a été proposé dans les neuropathies anti-MAG et il a été essayé chez notre malade.
Il a été utilisé dans plusieurs études avec des résultats contradictoires. Il a été
administré dans plusieurs essais à dose de 375 mg/m2 hebdomadaire pendant
quatre semaines avec des résultats encourageants [84-85]. Un avantage
supplémentaire était observé lorsqu’une double dose de rituximab est utilisée
[86]. Dans d’autres cas, une aggravation de la neuropathie ou aucune amélioration
n'a été rapportée [87]. Chez notre malade, une amélioration spectaculaire a été
remarquée après l’administration du rituximab.
Plusieurs facteurs pronostiques de la réponse au traitement par
rituximab ont été identifiés dans diverses études : déficit moteur proximal,
évolution subaiguë [89], un taux élevé d’anticorps anti-MAG (comme chez
notre patient) [90] et un taux bas du B-cell Activating Factor (BAFF), acteur
de l’homéostasie des cellules B, avant le traitement [91].
Observation 2 :
Notre 2ième observation illustre un cas de neuropathie périphérique
qui a révélé un syndrome de POEMS.
Sur le plan clinique, la malade a présenté un tableau de
polyneuropathie sensitivomotrice d’évolution chronique touchant les membres
inférieurs. Des douleurs neuropathiques intenses ont prédominé ce tableau
clinique, ce qui rejoint les données de la littérature, qui affirment que la douleur
touche 75% des patients atteints de syndrome de POEMS [46, 47].
L’ENMG a confirmé le caractère démyélinisant de la neuropathie
périphérique. Le diagnostic d’une PIDC a été évoqué au début, vu la présence des
caractéristiques clinico-électriques évocateurs avec l’existence d’une dissociation
albumino-cytologiques. Notre malade a reçu initialement des cures des
immunoglobulines en intraveineuse et des corticoïdes, mais sans bénéfice prouvé,
elle a même présenté une thrombose de l’aorte abdominale et des artères iliaques
lors de sa 3ième cure des IgIV, ayant été traitées chirurgicalement. La thrombose
artérielle, qui fait partie des effets indésirables des IgIV, a probablement été
précipité par les troubles de la crase sanguine, décrits dans le syndrome de
POEMS.
D’autres examens paracliniques ont été demandés, y compris un 2ième
prélévement sanguin de l’éléctrophorèse des immunoglobulines avec
immunofixation qui a confirmé la présence d’une gammapathie monoclonale à
IgA Lambda, un PET Scan, qui a objectivé la présence d’une hépato-
splénomégalie et le dosage de VEGF, qui est revenue franchement positive.
L’examen général joue également un rôle primordial pour l’orientation du
diagnostic et chez notre malade, il y avait des lésions cutanées papuleuse diffuses
récidivantes et ongles blancs avec un syndrome de Raynaud. On aurait pu évoquer
le diagnostic au début devant les lésions dermatologiques qu’elle a présenté.
Notre malade remplissait donc tous les critères diagnostiques du
Syndrome de POEMS (Tableau 1), elle répond à deux critères majeurs
obligatoires, qui sont la présence des Igb monoclonales à type IgA lambda et la
polyneuropathie périphérique, elle a aussi un critère majeur, qui est le VEGF élevé
et 3 critères mineurs : l’hépato-splénomégalie, l’endocrinopathie (Diabète) et les
anomalies cutanées. Ensuite, elle a reçu un traitement à base de chimiothérapie,
débuté par l’hématologue, vu la présence des lésions systémiques avec une bonne
évolution [65, 66].
CONCLUSION
Les neuropathies dysglobulinémiques présentent un spectre hétérogène des
neuropathies périphériques, souvent avec certains phénotypes cliniques et
électrophysiologiques caractéristiques et la détection de dysplasies sanguines
distinctes. Elles peuvent parfois révéler une gammapathie monoclonale non
connue auparavant, comme l’illustrent nos 2 observations ci-dessus.
L’approche diagnostique de ces neuropathies commence d’abord par examen
clinique minutieux incluant aussi bien l’examen neurologique, que l’examen
général des malades et l’importance de l’examen dermatologique qui peut être la
clé du diagnostic. Ensuite, il faut déterminer le phénotype clinique et
électrophyqiologique de ces neuropathies afin de guider le bilan et les
explorations paracliniques.
Le lien de causalité entre la gammapathie monoclonale et la neuropathie
périphérique reste toujours un défi à relever puisque leur prévalence est élevée
dans la population générale.
Devant tout tableau de PIDC, l’existence de signes systémiques, du bilan
biologique perturbé et de la mauvaise réponse au traitement doit faire suspecter
le POEMS syndrome et doser le VGEF.
Le traitement de neuropathies dysglobulinémiques nécessite souvent une
collaboration entre plusieurs spécialités, y compris l'hématologie, la neurologie,
la radio-oncologie, la chirurgie, la thérapie physique, l’orthophonie et la
rééducation.
Un soutien psychologique est souvent nécessaire pour les malades et surtout
pour les hémopathies malignes.
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
[1] Schroeder, H. W., and L. Cavacini, 2010, Structure and function of
immunoglobulins.: J Allergy Clin Immunol, v. 125, p. S41-52.
[2] Bengtén, E., M. Wilson, N. Miller, L. W. Clem, L. Pilström, and G. W. Warr,
2000, Immunoglobulin isotypes: structure, function, and genetics.: Curr Top
Microbiol Immunol, v. 248, p. 189-219.
[3] Touzeau C, Moreau P. Gammapathies monoclonales de signification
indéterminée. EMC - Hématologie 2012 ; 7(2) :1-6 [Article 13-014-F-10].
[4] Kyle R.A., Durie B.G., Rajkumar S.V., Landgren O., Blade J., Merlini G et
al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and
smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: IMWG consensus perspectives
risk factors for progression and guidelines for monitoring and management
Leukemia 2010; 24: 1121- 1127 [cross-ref].
[5] Rajkumar SV, Kyle RA. Multiple myeloma: diagnosis and treatment. Mayo
Clin Proc 2005; 80(10):1371Y1382.
[6] Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al: International Myeloma
Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet
Oncol 15 :e538-e548, 2014.
[7] Dimopoulos MA, Panayiotidis P, Moulopoulos LA, Sfikakis P, Dalakas M
(2000) Waldenström’s macroglobulinemia: clinical features, complications, and
management. J Clin Oncol 18:214–226.
[8] Owen RG, Treon SP, Al-Katib A, Fonseca R, Greipp PR, McMaster ML, et
al. Clinicopathological definition of Waldenström’s macroglobulinaemia:
consensus panel recommendations from the second international workshop on
Waldenström’s macroglobulinaemia. Semin Oncol 2003; 30:110-5.
[9] Bardwick PA, Zvaifler NJ, Gill GN, Newman D, Greenway GD, Resnick DL.
Plasma cell dyscrasia with polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M
protein, and skin changes: the POEMS syndrome. Report on two cases and a
review of the literature. Medicine (Baltimore). 1980; 59: 311-22.
[10] Dispenzieri A. et al. Diagnostic criteria for POEMS syndrome
(Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, Monoclonal gammopathy,
Skin changes). . Am. J. Hematol. 89:214-23, 2014. {3] D’Souza A, Hayman SR.
[11] Duston MA, Skinner M, Anderson J, Cohen AS (1989) Peripheral
neuropathy as an early marker of AL amyloidosis. Arch Intern Med 149:358–360.
[12] P. Chaïbi, L. Merlin, C. Thomas, F. Piette. Les gammapathies monoclonales
de signification indéterminée. Ann. Med. Interne, 2002 ; 153(7) :459-466.
[13] Zandecki M, Genevieve F, Jego P, Grosbois B. Gammapathies monoclonales
de signification indéterminée. Rev Med Interne 2000; 21(12):1060-74.
[14] Kyle R.A. Monoclonal gammopathy of undetermined significance and
solitary plasmocytoma. Implications for progression to overt multiple myeloma.
Hematol Oncol Clin N Am 1997; 11: 71-87 [crossref].
[15] Decaux O, Rodon P, Ruelland A, et al. Épidémiologie descriptive des
gammapathies monoclonales. Comparaison de l’expérience d’un centre
hospitalier général et d’un service de Médecine interne de centre hospitalier et
universitaire. Rev Med Interne 2007 ; 28(10) :670- 676.
[16 ] Kyle R.A. Therneau, T.M., Rajkumar, S.V., Lar-son, D.R., Plevak, M.F.,
Offord, J.R., Dispen-zieri, A., Katzmann, J.A. & Melton, L.J. 3rd (2006)
Prevalence of monoclonal gammopathyof undetermined significance. New
England Jour-nal of Medicine, 354, 1362–1369. (2006)
[17] Martyn, C.N. & Hughes, R.A. (1997) Epidemiologyof peripheral neuropathy.
Journal of Neurology,Neurosurgery and Psychiatry, 62, 310–318
[18] Nobile-Orazio, E., Latov, N., Hays, A.P., Takatsu,M., Abrams, G.M.,
Sherman, W.H., Miller, J.R.,Messito, M.J., Saito, T., Tahmoush, A.,
Lovelace,R.A. & Rowland, L.P. (1984) Neuropathy andanti-MAG antibodies
without detectable serumM-protein. Neurology, 34, 218–221.
[19] Yeung KB, Thomas PK, King RHM, Waddy H, Will RG, Hughes RAC, et
al. The clinical spectrum of peripheral neuropathies associated with benign
monoclonal IgM, IgG and IgA paraproteinaemia: Comparative clinical,
immunological and nerve biopsy findings. Journal of Neurology. 1991 ; 238(7)
:383-91.
[20] Gosselin S, Kyle RA, Dyck PJ. Neuropathy associated with monoclonal
gammopathies of undetermined significance. Annals of Neurology. juillet 1991 ;
30(1) :54-61.
[21] Kissel, J.T. & Mendell, J.R. (1996) Neuropathiesassociated with monoclonal
gammopathies.Neuromuscular Disorders, 6, 3–18.issel, J.T. & Mendell, J.R.
(1996) Neuropathies associated with monoclonal gammopathies. Neuromuscular
Disorders, 6, 3 –18.
[22] Kelly J. J, Kyle RA, O’Brien PC, Dyck PJ. Prevalence of monoclonal protein
in peripheral neuropathy. Neurology. 1981.
[23] Braun PE, Frail DE, Latov N. Myelin-Associated Glycoprotein Is the
Antigen for a Monoclonal IgM in Polyneuropathy. Journal of Neurochemistry.
nov 1982 ; 39(5) :1261-5
[24] Adams D, Lozeron P, Theaudin M, Denier C, Fagniez O, Rerat K, et al.
Varied patterns of inaugural light-chain (AL) amyloid polyneuropathy: a
monocentric study of 24 patients. Amyloid. juin 2011 ; 18(sup1) :98-100.
[25] Nemni R, Corbo M, Fazio R, Quattrini A, Comi G, Canal N.
Cryoglobulinaemic neuropathy: a clinical, morphological and
immunocytochemical study of 8 cases. Brain. 1988: 111(3): 541-52.
[26] Diaz-Arrastia R, Younger DS, and Hair L. Neurolymphomatosis: a
clinicopathologic syndrome reemerges. Neurology. 1992.
[27] Scarlato M, Previtali SC, Carpo M, Pareyson D, Briani C, Del Bo R, Nobile-
Orazio E, Quattrini A, Comi GP (2005) Polyneuropathy in POEMS syndrome:
Role of angiogenic factors in the pathogenesis. Brain 128(8):1911–1920.
[28] Joint Task Force of the EFNS and the PNS. European Federation of
Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on management of
chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: Report of a joint
task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral
Nerve Society - First Revision. Journal of the Peripheral Nervous System. mars
2010 ; 15(1) :1‑9.
[29] Steck AJ,Stalder AK, Renaud S. Anti-myelin-associated glycoprotein
neuropathy. Curr Opin Neurol 2006; 19:458-63.
[30] Bain PG, Britton TC, Jenkins IH, Thompson PD, Rothwell JC, Thomas PK,
et al. Tremor associated with benign IgM paraproteinaemic neuropathy. Brain.
1996; 119(3):789-99.
[31] Ellie E, Vital A, Steck A, Boiron JM, Vital C, Julien J. Neuropathy associated
with “benign” anti-myelin-associated glycoprotein IgM gammopathy: clinical,
immunological, neurophysiological pathological findings and response to
treatment in 33 cases. J. Neurol. 1996 Jan; 243(1):34–43.
[32] Kaku DA, England JD, Sumner AJ. Distal accentuation of conduction
slowing in polyneuropathy associated with antibodies to myelin-associated
glycoprotein and sulphated glucuronyl paragloboside. Brain. 1994 Oct; 117 (Pt
5):941–7.
[33] Attarian S, Azulay JP, Boucraut J, Escande N, Pouget J. Terminal latency
index and modified F ratio in distinction of chronic demyelinating neuropathies.
Clin 152 Neurophysiol. 2001 Mar; 112(3):457–63.
[34] Capasso M, Torrieri F, Di Muzio A, De Angelis MV, Lugaresi A, Uncini A.
Can electrophysiology differentiate polyneuropathy with anti-MAG/SGPG
antibodies from chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Clin
Neurophysiol 2002; 113:346–53.
[35] Lupu VD, Mora CA, Dambrosia J, Meer J, Dalakas M, Floeter MK.
Terminal latency index in neuropathy with antibodies
against myelin-associated glycoproteins. Muscle Nerve
2007; 35:196–202.
[36] Radziwill A, Steck AJ, Renaud S, Fuhr P. Distal motor latency and
residual latency as sensitive markers of anti-MAG
polyneuropathie. J Neurol 2003; 250:962–6.
[37] Ellie E, Vital A, Steck A, Boiron J-M, Vital C, Julien J. Neuropathy
associated with "benign" anti-myelin-associated glycoprotein IgM gammopathy:
Clinical, immunological, neurophysiological pathological findings and response
to treatment in 33 cases. Journal of Neurology. 1995; 243(1):34-43. [38] Lozeron P, Adams D. Monoclonal gammopathy and neuropathy. Curr Opin
Neurol 2007; 20:536-41.
[39] Willison HJ, O’Leary CP,Veitch J, et al.The clinical and laboratory features
of chronic sensory ataxic neuropathy with anti-disialosyl IgM antibodies. Brain
2001; 124:1968-77.
[40] Levine T. Peripheral neuropathies in Waldenstrom’s macroglobulinaemia.
Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 1 févr 2006; 77(2):224-8.
[41] Klein CJ, Moon JS, Mauermann ML, et al. The neuropathies of
Waldenstrom’s macroglobulinemia (WM) and IgM-MGUS.
Can J Neurol Sci 2011; 38(2):289Y295.
[42] Kuntzer T, Lobrinus JA,Janzer RC, Ghika J, Bogousslavsky J.
Clinicopathological and molecular biological studies in a patient with
neurolymphomatosis. Muscle Nerve 2000; 23:1604-9.
[43] Suarez GA, Kelly JJ (1993) Polyneuropathy associated with monoclonal
gammopathy of undetermined significance: further evidence that IgM-MGUS
neuropathies are different than IgG-MGUS. Neurology 43:1304–1308.
[44] Di Troia A, Carpo M, Meucci N, Pellegrino C, Allaria S, Gemignani F, et al.
Clinical features and anti-neural reactivity in neuropathy associated with IgG
monoclonal gammopathy of undetermined significance. J Neurol Sci 1999;
164:64–71.
[45] Hermosilla E, Lagueny A, Vital C, Vital A, Ferrer X, Steck A, et al.
Peripheral neuropathy associated with monoclonal IgG of undetermined
significance: clinical, electrophysiologic, pathologic and therapeutic study of 14
cases. J Peripher Nerv Syst 1996; 1:139–148.
[46] Nasu S, Misawa S, Sekiguchi Y, et al. Different neurological and
physiological profiles in POEMS syndrome and chronic inflammatory
demyelinating polyneuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;
83(5):476Y479.
[47] Koike H, Iijima M, Mori K, Yamamoto M, Hattori N, Watanabe H, Tanaka
F, Doyu M, Sobue G (2008) Neuropathic pain correlates with myelinated fibre
loss and cytokine profile in POEMS syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry
79(10) :1171–1179.
[48] Mauermann ML, Sorenson EJ, Dispenzieri A, Mandrekar J, Suarez GA,
Dyck PJ, Dyck PJB (2012) Uniform demyelination and more severe axonal loss
distinguish POEMS .syndrome from CIDP. J Neurol Neurosurg Psychiatry
83(5) :480–486.
[49] Sung JY, Kuwabara S, Ogawara K, Kanai K, Hattori T (2002) Patterns of
nerve conduction abnormalities in poems syndrome. Muscle Nerve 26(2):189–
193.
[50] Kronlage M, Bäumer P, Pitarokoili K, Schwarz D, Schwehr V, Godel T,
Heiland S, Gold R, Bendszus M, Yoon MS (2017) Large coverage MR
neurography in CIDP : diagnostic accuracy and electrophysiological correlation.
J Neurol 264:1434–1443.
[51] Walsh JC. The neuropathy of multiple myeloma.An electrophysiological
and histological study.Arch Neurol 1971; 25(5):404Y414.
[52] Michelle L. Mauermann, MD. Paraproteinemic Neuropathies. Continuum
(Minneap Minn) 2014 ; 20(5) :1307–1322.
[53] Wang AK, Fealey RD, Gehrking TL, Low PA. Patterns of neuropathy and
autonomic failure in patients with amyloidosis. Mayo Clin Proc 2008; 83:1226-
30.
[54] Kyle RA, Greipp PR (1983) Amyloidosis (AL). Clinical and laboratory
features in 229 cases. Mayo Clin Proc 58:665–683.
[55] Gertz MA, Kyle RA (1989) Primary systemic amyloidosis: a diagnostic
primer. Mayo Clin Proc 64:1505–1519.
[56] Kelly JJ, Kelly RA, O’Brien PC, Dyck PJ. The natural history of peripheral
neuropathy in primary systemic amyloidosis. Ann Neurol.1979 Jul ; 6(1):1-7.
[57] Briani C, Fabrizi GM, Ruggero S, Torre CD, Ferrarini M, Campagnolo M,
Cavallaro T, Ferrari S, Scarlato M, Taioli F, Adami F. (2011) Vascular endothelial
growth factor helps differentiate neuropathies in rare plasma cell dyscrasias.
Muscle Nerve 43(2) :164–167.
[58] Avet-Loiseau H. Bilan d’une gammapathie monoclonale Diagnostic
assessment for monoclonal gammopathies. Correspondances en Onco-
hématologie - Vol. II - n° 2 - avril-mai-juin 2007.
[59] Dalakas MC, Rakocevic G, Salajegheh M, et al. Placebocontrolled trial of
rituximab in IgM anti-myelin-associated glycoprotein antibody demyelinating
neuropathy. Ann Neurol. 2009; 65(3):286-293.
[60] Kodaira M, Yamamoto K. Rituximab improves subclinical temporal
dispersion of distal compound muscle action potential in AntiMAG/SGPG
neuropathy associated with Waldenström macroglobulinemia: a case report. Case
Rep Neurol. 2013; 5(1):34-39
[61] Léger JM, Viala K, Nicolas G, et al; RIMAG Study Group (France and
Switzerland). Placebo-controlled trial of rituximab in IgM anti-myelin-associated
glycoprotein neuropathy. Neurology. 2013; 80(24):2217-2225. 58. Goldfarb AR,
Weimer LH, B
[62] Gironi M, Saresella M, Ceresa L, et al. Clinical and immunological
worsening in a patient affected with Waldenstrom macroglobulinemia and anti-
MAG neuropathy after treatment with rituximab. Haematologica. 2006; 91(6
suppl) :ECR17.
[63] Noronha V, Fynan TM, Duffy T. Flare in neuropathy following rituximab
therapy for Waldenstrom’s macroglobulinemia. J Clin Oncol. 2006 ; 24(1):e3.
[64] Benedetti L, Briani C, Franciotta D, et al. Long-term effect of rituximab in
anti-mag polyneuropathy. Neurology. 2008; 71(21):1742-1744.
[65] Dispenzieri A (2017) POEMS syndrome : 2017 Update on diagnosis, risk
stratification, and management. Am J Hematol 92:814–829.
[66] Jaccard A (2018) POEMS syndrome therapeutic options. Hematol Oncl Cli
North Am 32(1):141–151.
[67] Huang CC, Chu CC (1996) Poor response to intravenous immunoglobulin
therapy in patients with Castleman’s disease and the POEMS syndrome. J
Neurol 243:726–727.
[68] Cook G, Iacobelli S, van Biezen A, Ziagkos D, LeBlond V, Abraham J,
McQuaker G, Schoenland S, Rambaldi A, Halaburda K, Rovira M, Sica S,
Byrne J, Sanz RG, Nagler A, van de Donk NW, Sinisalo M, Cook M, Kröger N,
De Witte T, Morris C, Garderet L.( 2017) High-dose therapy and autologous
stem cell transplantation in patients with POEMS syndrome: a retrospective
study of the Plasma Cell Disorder sub-committee of the Chronic Malignancy
Working Party of the European Society for Blood & Marrow Transplantation.
Haematologica .102:160–167.
[69] D’Souza A, Lacy M, Gertz M, Kumar S, Buadi F, Hayman S, Dingli D,
Zeldenrust S, Kyle R, Ansell S, Inwards D, Johnston P, Micallef I, Porrata L,
Litzow M, Gastineau D, Hogan W, Dispenzieri A (2012) Long-term outcomes
after autologous stem cell transplantation for patients with POEMS syndrome
(osteosclerotic myeloma): a single-center experience. Blood 120:56–62.
[70] Sanchorawala V, Skinner M, Quillen K, Finn KT, Doros G, Seldin DC. Long-
term outcome of patients with AL amyloidosis treated with high-dose melphalan
and stem-cell transplantation. Blood 2007; 110:3561–356.
[71] Cordes S, Dispenzieri A, Lacy MQ, Hayman SR, Buadi FK, Dingli D, et al.
Ten-year survival after autologous stem cell transplantation for immunoglobulin
light chain amyloidosis. Cancer 2012 ; 118:6105–6109.
[72] Palladini G, Russo P, Nuvolone M, Lavatelli F, Perfetti V, Obici L, et al.
Treatment with oral melphalan plus dexamethasone produces long-term
remissions in AL amyloidosis. Blood 2007; 110:787–788.
[73] Wicklund MP, Kissel JT. Paraproteinemic neuropathy. Curr Treat Options
Neurol 2001; 3:147–156.
[74] Saperstein DS, Katz JS, Amato AA, Barohn RJ. Clinical spectrum of chronic
acquired demyelinating polyneuropathies. Muscle Nerve 2001; 24:311–324.
[75] Lunn MP, Nobile-Orazio E. Immunotherapy for IgM anti-myelin-associated
glycoprotein paraprotein-associated peripheral neuropathies. Cochrane
Neuromuscular Group, éditeur. 103 Cochrane Database of Systematic Reviews
[Internet]. 4 oct 2016 [cité 8 avr 2018].
[76] Richardson PG, Xie W, Mitsiades C, Chanan-Khan AA, Lonial S, Hassoun
H, et al. Single-agent bortezomib in previously untreated multiple myeloma:
efficacy, characterization of peripheral neuropathy, and molecular correlations
with response and neuropathy. J Clin Oncol 2009; 27:3518–3525.
[77] Chaudhry V, Cornblath DR, Polydefkis M, Ferguson A, Borrello I.
Characteristics of bortezomib- and thalidomide-induced peripheral neuropathy. J
Peripher Nerv Syst 2008 ; 13:275–282.
[78] Briani C, Torre CD, Campagnolo M, Lucchetta M, Berno T, Candiotto L, et
al. Lenalidomide in patients with chemotherapy-induced polyneuropathy and
relapsed or refractory multiple myeloma: results from a single-centre prospective
study. J Peripher Nerv Syst 2013; 18:19–24.
[79] Hafsa M. Chaudhry, BA; Michelle L. Mauermann, MD; and S. Vincent
Rajkumar, MD. Monoclonal GammopathyeAssociated Peripheral Neuropathy:
Diagnosis and Management. 2017 Mayo Foundation for Medical Education and
Research n Mayo Clin Proc. 2017; 92(5):838-850.
[80] Joint Task Force of the EFNS and the PNS. European Federation of
NeurologicalSocieties/Peripheral Nerve Society Guideline on management of
paraproteinemicdemyelinating neuropathies. Report of a Joint Task Force of the
European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society-
-first revision. J Peripher Nerv SystJPNS. 2010 Sep; 15(3):185195.
[81] Barbieri S, Nobile-Orazio E, Baldini L, Fayoumi Z, Manfredini E, Scarlato
G.Visual evoked potentials in patients with neuropathy and macroglobulinemia.
Ann Neurol 1987; 22:663–6.
[82] Nobile-Orazio E, Meucci N, Baldini L, Di Troia A, Scarlato G. Long-term
prognosis of neuropathy associated with anti-MAG IgM M-proteins and its
relationship to immune therapies. Brain. 2000; 123(Pt 4):710–717.
[83] Niermeijer, J.M., Eurelings, M., van der Linden, M.W., Lokhorst, H.M.,
Franssen, H., Fischer, K., Teunissen, L.L., van den Berg, L.H., Schobben, F.,
Wokke, J.H. & Notermans, N.C. (2007) Intermittent cyclophosphamide with
prednisone versus placebo for polyneuropathy with IgM monoclonal
gammopathy. Neurology, 69, 50–59.
[84] Benedetti L, Briani C, Grandis M, et al. Predictors of response to rituximab
in patients with neuropathy and anti-myelin associated glycoprotein
immunoglobulin M. J Peripher Nerv SystJPNS. 2007 Jun ; 12(2):102–107.
[85] Delmont E, Jeandel PY, Benaïm C, Rosenthal E, Fuzibet JG, Desnuelle C.
Treatment with rituximab in patients with polyneuropathy with anti-MAG
antibodies. J Neurol. 2011Sep; 258(9):1717–1719.
[86] Renaud S, Fuhr P, Gregor M, et al. High-dose rituximab and anti-MAG-
associated polyneuropathy. Neurology. 2006 Mar 14; 66(5):742–744.
[87] Broglio L, Lauria G. Worsening after rituximab treatment in antimag
neuropathy. Muscle Nerve 2005; 32:378–379. PubMed PMID: 15986418. Epub
2005/06/30. eng.
[88] M. Pihana, O. Decaux b, P. Marcorelles c, I. Bahon-Riedinger d, S.
Lemercier e, A. Gainche-Salmona, A.-V. Doncker. Neuropathies associées à une
IgM monoclonale anti-MAG. La Revue de médecine interne 33 (2012) 686–692.
[89] Gazzola S, Delmont E, Franques J, et al.Predictive factors of efficacy of
rituximab inpatients with anti-MAG neuropathy. J Neurol Sci2017; 377: 144–148.
[90] Campagnolo M, Zambello R, Nobile-Orazio E,et al. IgM MGUS and
Waldenstrom-associated anti-MAG neuropathies display similar response to
rituximab therapy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. Epub ahead of print 13 May
2017.DOI: 10.1136/jnnp-2017-315736.
[91] L. Benedetti, E. Zardini, C. Briani, et al., B-cell-activating factor in
rituximab-treatedpatient with anti-MAG polyneuropathy, J. Neurol. Neurosurg.
Psychiatry 82 (2011)1291–1294.
RESUME
Les neuropathies associées à une gammapathie monoclonale GM, appelée aussi les
neuropathies dysglobulinémiques constituent un large spectre d’affections allant de la
gammapathie monoclonale de signification indéterminée, aux hémopathies malignes.
L’objectif de notre travail est d'analyser le profil clinique et électrophysiologique des
neuropathies dysglobulinémiques et étudier les différentes stratégies diagnostiques et
thérapeutiques de ces neuropathies en se basant sur les données de la littérature et des cas
cliniques, au sein du service de neurophysiologie Clinique de l’Hôpital des spécialités de Rabat.
Notre 1ère observation illustre un cas de neuropathie associée à IgM anti-MAG chez un homme
âgé de 57 ans, qui a présenté un tableau de polyneuropathie sensitive et ataxiante, lentement
progressive, associé à un tremblement d’attitude au niveau des mains, et chez qui l' ENMG était
en faveur d’une atteinte démyélinisante à prédominance distale, un Index de latence terminal
diminué, une atteinte sensitive sévère et une discordance clinico-électrique de l’atteinte motrice.
L’examen du LCR a montré une dissociation albumino-cytologique. Le bilan biologique a
objectivé une gammapathie monoclonale à IgM kappa dont le caractère MGUS a été retenu vu
la normalité du bilan étiologique. La recherche des Ac anti-MAG est revenue positive. Un
traitement par Rituximab a été instauré, après l’inefficacité des corticoïdes, avec une nette
amélioration du score ONLS et réduction du taux d’IgM kappa de 12 % après le début du
traitement.
La 2ième observation est celle d’une polyneuropathie sensitivo-motrice démyélinisante
chronique. Le diagnostic de PIDC a été posé, au début, sur les arguments ENMG et la
dissociation albumino-cytologique. Le bilan étiologique était normal en dehors d’une
gammapathie monoclonale minime à IgA lambda. La malade a reçu un traitement par
corticoïdes et IgIV avec amélioration des symptômes après la 1ère cure mais réaggravation
après. Le POEMS syndrome a été suspecté devant l’existence des lésions cutanées papuleuse
diffuses récidivantes et ongles blancs avec un syndrome de Raynaud et a été confirmé par un
taux élevé de VGEF à 4918. L’hépatosplénomégalie a été objectivée au PET scan.
L’approche diagnostique des neuropathies dysglobulinémiques se repose essentiellement sur la
détermination du phénotype clinico-électrique, la détection de dysplasie sanguine, la présence
de symptômes systémiques évocateurs, et la mise en évidence de biomarqueurs et/ou
immunomarquages spécifiques. L’établissement d’un diagnostic précoce par le neurologue est
essentiel pour une éventuelle prise en charge adéquate.
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