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Atteintes rAtteintes réénales des Ig monoclonales nales des Ig monoclonales Gammapathies monoclonales de Gammapathies monoclonales de
signification rsignification réénale (MGRS)nale (MGRS)
Frank Bridoux1, Jean-Paul Fermand2
1CHU Poitiers, 2Hôpital Saint Louis, Paris, France
Centre de référence des amyloses primitives et autres maladies de dépôts d’immunoglobulines monoclonales
Séminaire national du DES de Médecine Interne Paris, 21 mars 2014
Objectifs Objectifs
• Savoir définir le concept de gammapathie monoclonale de signification rénale (MGRS)
• Connaître les principaux types de MGRS et la stratégie du diagnostic
• Définir les principes du traitement des principales atteintes rénales des MGRS
Lymphocyte B -plasmocyte
événement (s) oncogène (s)
Clone lympho et/ou plasmocytaire anormal
Immunoglobuline (Ig) monoclonale
« quiescent »: gammapathie monoclonale de
signification indéterminée (« MGUS »)
Étape intermédiaire (Stade I = Myélome indolent)
« actif »: hémopathie lympho et/ou plasmocytaire avérée
Myélome (Critères CRAB), Waldenström, autre
Manifestations rManifestations réénales des prolifnales des proliféérations rations lympho/plasmocytaireslympho/plasmocytaires
• Mécanismes– Liés à la tumeur ou son traitement
• Infiltration tumorale du parenchyme rénal
• Hypercalcémie• Infections
• Néphrotoxiques: aminosides, diurétiques, AINS, biphosphonates
• Syndrome de lyse tumorale….
– Liés spécifiquement à l’immunoglobuline monoclonale • Direct: dépôt ou précipitation tissulaire• Indirect: activité autoanticorps
Hutchison CA, et al. Nat Rev Nephrol. 2011; 8: 43-51
Associations possibles !!
GN GN àà ddéépôts de C3 isolpôts de C3 isoléés et MIg s et MIg
Bridoux F et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 2165-74
Activation locale/systémique de la voie alterne du complémentvia activité autoAc de la MIg (anti-H)
Light chains filtered (MW ~ 22 kDa)
mTAL
Cubilin Megalin
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
AL amyloidosisLCDDOther glomerulardiseases
Fanconi syndrome
Tamm-Horsfallprotein (uromodulin)
Myeloma cast nephropathy
Points clés: Les caractéristiques physico-chimiques (structure
primaire) du domaine variable déterminent les lésions rénales
La récidive sur le greffon rénal est inexorable en l’absence de contrôle du clone B sous-jacent
Classification des nClassification des nééphropathies associphropathies associéées aux es aux gammapathies monoclonalesgammapathies monoclonales
• Néphropathies tubulo-interstitielles– A cristaux de CL :
• Néphropathie à cylindres myélomateux • Syndrome de Fanconi, histiocytoses cristallines de surcharge
• Néphropathies glomérulaires– A dépôts organisés d’Ig monoclonale:
• Fibrillaires: Amylose AL et AH• Microtubulaires: Cryoglobulinémies type I et type II
GOMMID («GN immunotactoïde»)– A dépôts non-organisés (granulaires/amorphes) d’Ig monoclonale:
• MIDD de type Randall : LCDD, HCDD, LHCDD• GN proliférative à dépôts non-organisés d’Ig monoclonale
(« immune-complex like »)• Autres (thrombi glomérulaires d’IgM dans la MW) – Sans dépôts d’Ig monoclonale :• GN à dépôts de C3 isolés• MAT (POEMS…)
Leung N, Bridoux F, Hutchison CA, et al. Blood 2012; 120: 4292-5
NNééphropathie phropathie àà cylindres mycylindres myéélomateux lomateux
• Principale cause d’IRA dans le MM(30 à>80% dans études histologiques)
• MM de forte masse (MM à CL)• κ = λ• Protéinurie de CL prédominante
(albumine < 10%)• Facteurs précipitants• Association possible à LCDD, SF, AL• Réponse rénale : 50% (<20% si HD)• Persistance IR: impact pronostique ++
Urgence thérapeutique• Traitement symptomatique• Introduction rapide d’une chimiothérapie
adaptéeSchémas à base de Bortezomib+Dex
• “High cut-off hemodialysis”• Essais randomisés en cours (MYRE)
pour optimiser la prise en charge
Lymphocyte B -plasmocyte
événement (s) oncogène (s)
Clone lympho et/ou plasmocytaire anormal
Immunoglobuline (Ig) monoclonale
« quiescent »: MGUS
Étape intermédiaire (stade I)
« actif »: hémopathie lympho et/ou plasmocytaire avérée (Myélome, Macroglobulinémie de
Waldenström, autre)
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surface
Lambda
Kappa
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surface
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surfaceexposed surface
Lambda
Kappa
Amylose AL, Amylose AL, MIDD de type Randall, MIDD de type Randall, autres glomautres gloméérulopathiesrulopathies
Syndrome de Syndrome de FanconiFanconi
Gammapathie le plus souvent indolente
voire MGUS
Monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS)
= small B-cell clone
+ related renal disorder
NNééphropathie phropathie ààcylindres mycylindres myéélomateux lomateux
(NCM)(NCM)
EPU : si albuminurie < 30% (<0.5 g/j)EPU : si albuminurie < 30% (<0.5 g/j)
NNééphropathie phropathie àà cylindres cylindres mymyéélomateuxlomateux
Composition de la protComposition de la protééinurie ?inurie ?
Syndrome de FanconiSyndrome de Fanconi
CL CL κκ, MGUS ou MM indolent
IRC + ostIRC + ostééomalacieomalacieHHypouricémie, hypophosphatémie, aminoacidurie, AT type 2, glycosurie normoglycémique, protéinurie de faible PM …
CL CL κκ ou ou λλ
IRA IRA «« nue nue »»
MyMyéélome lome àà CL, forte masseCL, forte masse
Insuffisance rInsuffisance réénale et Ig monoclonale :nale et Ig monoclonale :DDéémarche diagnostiquemarche diagnostique
Syndrome de Fanconi et CL dSyndrome de Fanconi et CL d’’Ig monoclonalesIg monoclonales
Composition de la protComposition de la protééinurie ?inurie ?
Amylose AL
Protéinurie ± syndrome néphrotique, Symptômes extra-rénaux fréquents MGUS ou MM stade I, 2λ/1κ
MIDD type Randall (L ou HCDD)
Protéinurie ± syndrome néphrotique, HTA hématurie, Insuffisance rénale ± symptômes extra-rénaux MM, κ>λ
CryoglobulinémiesInsuffisance rénale, proteinurie, hématurie,
HTASN, syndrome néphritique, IRA anurique
Symptômes extra-rénaux évocateurs (purpura vasculaire)
Cryoglobulinémie type I ou type II
Autres: - GOMMID (GN immunotactoïde)- GN à dépôts non-organisés non-Randall…..
Si albuminurie > 30Si albuminurie > 30--40% 40% NNééphropathie phropathie glomgloméérulairerulaire type?type?
Caractéristiques de la gammapathie monoclonale
Autres manifestations rénales
Symptômes extra-rénaux
Biopsie extra-rénale
Biopsie rénale :
- étude en MO, IF (Ac spécifiques CL ± sous classes IgG), ME
- intérêt diagnostique et pronostique
Insuffisance rInsuffisance réénale et Ig monoclonale :nale et Ig monoclonale :DDéémarche diagnostiquemarche diagnostique
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surface
Lambda
Kappa
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
antigen
binding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surface
Previously
hidden surface
and antibody
target
exposed surfaceexposed surface
Lambda
Kappa
Amylose ALMIDD, autres
Fanconi Fanconi syndromesyndrome
type? MGUS ou non?
Manifestations extra-rénales ?
Quelle néphropathie? (Histologie rénale)
Sévérité de l’atteinte rénale ? Stade MRC?
MGRS: principes du traitementMGRS: principes du traitement
AL amyloidosisAL amyloidosis
Anti-lambda x 200
AL amyloidosisAL amyloidosis
MGUS or indolent MM renal impairment +++extra-renal manif.:
frequent +++
NT-proBNP, Troponin
→ Mayo Clinic staging
Mel-Dex, Mel-Dex + Bortezomib
(Cyc-Thalidomide-Dex)
Cardiac stage 1-2
Cyc-Bortezomib-Dex
(CyBorD)
Cardiac stage 3
High-dose therapy + auto-SCT?
selected young pts (cardiac &
CKD stage 1)
Si gammapathie IgM: traitement de type MW
Surveillance efficacité: réponse hématologique (FLCs)
Type I cryoglobulinemiaType I cryoglobulinemia
Anti-γ x 400 Anti-γ3 x 400 Anti-κ x 400
Type I cryoglobulinemiaType I cryoglobulinemia
extra-renal manifestations ±renal impairment ±
therapy adapted to the underlying lymphoid proliferation
Symptomatic and/or progressive
MGUS, MM, MW or other lymphoid disorders
Plasmacytic (including IgG/IgA MGUS)
Myeloma therapy (No Rituximab!)
lympho-plasmacytic (including IgM MGUS)
MW therapy (Rituximab ± ….)
other
CLL/lymphoma therapy (usually
with Rituximab)
Few symptoms
observation
If renal failure, prefer Bortezomib, Cyclophosphamide and/or thalidomide (Fludarabin contra-indicated)
RandallRandall--type monoclonal Ig deposition diseasetype monoclonal Ig deposition disease
Monoclonal Ig deposition diseaseMonoclonal Ig deposition disease (LCDD and others)(LCDD and others)
overt MM frequent renal impairment +++extra-renal manif.:
frequent, usually not symptomatic
CKD stages 1-3
preserve the kidney
CKD stage >3
preserve heart & other extra renal
organs
preserve renal graft
CKD stage >3 + planed renal transplantation
Trying to achieve the best tumor mass reduction
Cy-Bor-Dex
±
HDT & ASCT (if < 65 yrs)
Cy-Bor-Dex
Cy-Bor-Dex
±
HDT & ASCT (if < 65 yrs, after
renal Tx)
Gammapathies monoclonales Gammapathies monoclonales de signification rde signification réénale : nale : Points fortsPoints forts
1. MGRS: petit clone B + atteinte rénale liée à Ig monoclonale sécrétée2. Diagnostic précoce indispensable
– Confrontation des données cliniques et immunologiques (Moelle osseuse, immunofixation, FLCs, ± Western blot…)
– Histologie rénale : MO, étude en IF détaillée (CL + sous classes IgG…), ME ± immuno ME, protéomique + spectrométrie de masse
3. Pronostic rénal (et parfois vital) conditionné par la suppression rapide du clone B sous-jacent par chimiothérapie adaptée (au clone et à la fonction rénale)
4. Evaluation régulière de la réponse hématologique (FLCs)5. La stratégie thérapeutique doit prendre en compte :
– Severité de l’atteinte rénale : stade MRC? Projet de greffe rénale?
– Atteintes extra-rénales
6. Importance des mesures symptomatiques (contrôle HTA, protéinurie…)
Centre de référence Amylose AL et autres maladies par dépôts d’Ig monoclonales
Remerciements
Services de Néphrologie et Pathologie, CHU PoitiersEstelle Desport Corinne Lacombe, Beatrice Fernandez, Nathalie Quellard, Jean-Michel Goujon
CNRS UMR7276, LimogesChristophe Sirac, Michel Cogné, Sébastien Bender, Claire Carrion
Department and Laboratory of Nephrology, UCL Medical School, BrusselsOlivier Devuyst, Sara Terryn, Claudia Raggi