FACULTA DE MEDICINA HUMANA

ASIGNATURA: BIOQUÍMICA

TEMA: ¿QUÉ CAMBIOS BIOQUÍMICOS GENERADOS POR LA

DIABETES PROVOCAN LA ATEROSCLEROSIS?

DOCENTE: J. URQUIZA Z.

CICLO: II

INTEGRANTES:

BETANCURT UCAÑAN AYELEN

DÍAZ PADILLA JORGE RAÚL

MORI COLLANTES JOSE LUIS

NIQUIN HUANCAJULCA LORENZO LENIR

LEON SAMAMÉ KARLA

VARAS MAGUIÑA DIANA ESTEFANY

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ContenidoRESUMEN.....................................................................................................................................3

INTRODUCCIÓN............................................................................................................................4

DIABETES MELLITUS TIPO 2:.....................................................................................................4

Vía de los polioles y Aldosa Reductasa.....................................................................................5

Producción intracelular de productos avanzados de glicación (AGEs).....................................8

Activación de la PKC.................................................................................................................8

Activación de la vía de las hexosaminas.................................................................................10

Aterosclerosis.....................................................................................................................11

Infiltración Lipídica.............................................................................................................12

Fibrosis...............................................................................................................................13

PROBLEMA.........................................................................................................................14

HIPÓTESIS...........................................................................................................................14

Objetivos............................................................................................................................22

Métodos.............................................................................................................................23

Resultados..........................................................................................................................24

DISCUSION..........................................................................................................................26

CONCLUSIONES..................................................................................................................39

3

RESUMEN

Como consecuencia del trastorno metabólico generalizado que la diabetes constituye,

el paciente diabético presenta dislipidemia y la tendencia a la vasoconstricción,

desarrollando aterosclerosis en forma acelerada comparado con el no diabético. Las

principales complicaciones que promueve la diabetes son la enfermedad arterial

coronaria, la enfermedad vascular periférica y la enfermedad vascular cerebral debido

a la pérdida de la vasodilatación que se desarrolla aún antes de que se desarrolle la

placa de ateroma.

En cualquier complicación por aterosclerosis, en el enfermo diabético esta avanza con

mayor rapidez y tiene los peores pronósticos con cualquier tipo de tratamiento

comparado con los no diabéticos y en particular las mujeres postmenopáusicas.

Además, diversos estudios confirman que las diferencias de mortalidad por infarto

entre los pacientes ateroscleróticos diabéticos y los no diabéticos son enormes: 2 a 4

veces mayor mortalidad en diabéticos. Estos resultados obligan a considerar la sola

presencia de diabetes mellitus como un equivalente de riesgo cardiovascular impone al

médico la necesidad de un tratamiento agresivo y sostenido. Los tres principales

lechos vasculares afectados por la aterosclerosis son las arterias coronarias,

extremidades inferiores y las carótidas.

La ateroesclerosis se caracteriza por la existencia de placas o lesiones ateromatosas en

la íntima vascular que constan básicamente de un núcleo formado por una

acumulación de lípidos rodeada de tejido fibroso. La aterogénesis se inicia con una

lesión endotelial que facilita la fijación de macrófagos a la íntima. En determinadas

ocasiones, los macrófagos acumulan colesterol incontroladamente, procedente de las

LDL modificadas, degenerando en células espumosas y formando la estría grasa o placa

joven. Estos macrófagos pueden inducir la proliferación de células musculares lisas,

que favorecen la acumulación de más lípidos, colágeno, elastina, proteoglicanos, etc; y

un conjunto de cambios, no totalmente establecidos, que implican a los mecanismos

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de la inflamación, reparación celular y coagulación, que dan lugar a la placa fibrosa o

adulta.

Debido a la acumulación elevada de macrófagos en la íntima del vaso, el endotelio

sufre una distorsión mecánica, que se acompaña de la lesión química producida por los

lípidos oxidados, los radicales libres del oxígeno y las proteasas liberadas por los

macrófagos. De este modo, los macrófagos pueden erosionar la superficie endotelial,

causando micro ulceraciones

La lesión del endotelio permite a las plaquetas adherirse a la pared arterial, liberando

nuevos mitógenos y citocinas que contribuyen a la migración y proliferación del

músculo liso. Finalmente, la estría grasa se transforma en una placa fibrosa que

irrumpe en el interior del vaso y que, en función del grado de desarrollo que ésta

alcance, limitará en menor o mayor grado el flujo sanguíneo. La degeneración

necrótica de la placa ateromatosa, debida a la acumulación de lípidos y residuos de

células muertas en un estadio más avanzado de la patología, favorece la trombosis

característica de las placas complejas. En conclusión, la hipercolesterolemia induce

disfunción endotelial y ésta, a su vez, va a suponer el comienzo del proceso

aterogénico.

INTRODUCCIÓN

DIABETES MELLITUS TIPO 2:

Se caracteriza por resistencia

a la insulina y por células beta

"disfuncionales".

Independientemente de esto,

esa cantidad de insulina es

insuficiente para superar la

resistencia a la misma en

los tejidos periféricos. La

secreción de insulina evita

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cetoacidosis en la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2. Estos pacientes

pueden tener IDDM o NIDDm, dependiendo de la gravedad de la resistencia a la

insulina y del estado funcional de las células beta.

En la diabetes tipo 2. Se describen niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad

(HDL). Como éstas son «moléculas protectoras frente a la aterosclerosis, este

fenómeno podría contribuir al desarrollo de la enfermedad.

Vía de los polioles y Aldosa Reductasa.

La vía de los polioles, focaliza sobre la enzima aldosa reductasa. La aldosa reductasa

normalmente tiene la función de reducir aldehídos tóxicos de la célula a alcoholes

inactivos, pero cuando la concentración de glucosa aumenta, también reduce glucosa a

sorbitol, que más tarde es oxidado a fructuosa. En el paso de reducir glucosa a sorbitol,

la enzima consume el cofactor NADPH . El NADPH es también cofactor esencial para

regenerar un crítico antioxidante intracelular, glutatión reducido. Por reducir la

cantidad de glutation reducido, la vía de los polioles incrementa la susceptibilidad

intracelular al stress oxidativo.

La aldosa reductasa es una enzima citosólica que cataliza la reducción de las hexosas,

como la glucosa, a sorbitol. La aldosa reductasa interviene en el primer paso o primera

reacción de la vía de los polioles y constituye la enzima limitante de esta vía. Pertenece

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a la familia de las enzimas denominadas aldocetorreductasas y tiene baja afinidad por

la glucosa cuando la concentración de este azúcar en los tejidos es normal. En la

primera reacción de la vía de los polioles, en la cual interviene la aldosa reductasa,

ocurre la reducción irreversible de la glucosa a sorbitol, actuando como coenzima el

NADPH. El sorbitol no difunde fácilmente a través de las membranas, por lo que su

aumento dentro de la célula contribuye a incrementar la presión osmótica intracelular

y se dañarían entonces los tejidos debido al edema celular. Por otro lado, la

disminución del NADPH debido a su consumo excesivo, limitaría la acción de las

enzimas Antioxidantes, catalasa y glutatión reductasa, y de la enzima óxido nítrico

sintasa (NOS), las cuales también lo utilizan como cofactor. La consecuencia deletérea

mayor de la disminución de la actividad de las dos primeras enzimas (antioxidantes),

sería el aumento del estrés oxidativo y, en el caso de la enzima óxido nítrico sintasa

(NOS), un decremento en la síntesis de óxido nítrico (ON), el vasodilatador natural más

importante del organismo.

En el segundo paso de la vía de los polioles, el sorbitol se oxida a fructosa por acción

del sorbitol deshidrogenada (SDH), enzima totalmente dependiente de NAD+ como

aceptor de equivalentes de reducción, y concomitantemente se forma NADH.

La disminución del NAD+, cuyas consecuencias funcionales celulares se asemejan a las

de la hipoxia, provoca una inhibición de la actividad de la enzimagliceraldehído-3-

fosfato deshidrogenada (GAPDH), frenándose con ello la glucólisis. La oxidación del

gliceraldehído-3-fosfato (G3P) catalizada por la GAPDH) es una de las reacciones

principales de la glucólisis), lo cual se acompaña de un aumento de los niveles de

triosas fosfato –G3P y dihidroxiacetona fosfato (DHAP) compuestos altamente

reactivos, que pueden glicar proteínas y generar estrés oxidativo. Luego, la DHAP es

reducida a glicerol-3-fosfato, precursor del diacilglicerol (DAG), el cual activa a la PKC,

iniciándose con ello lo que pudiera considerarse como otra etapa en el gran

mecanismo generador de daño vascular que constituye la activación de la vía de los

polioles-PKC.

La activación de la vía de los polioles se acompaña de una sobreproducción de fructosa

intracelular, que luego de convertirse en fructosa-6-fosfato por la acción de una

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hexoquina específica, entra (se metaboliza) en la vía glucolítica y, de esta manera, la

vía de los polioles y la glucólisis se acoplan. Esto ocurre en la mayoría de los tejidos,

excepto en el hígado y el resultado ineludible sería un incremento de los niveles de

G3P y DHAP y, finalmente, de DAG.

La presencia de la aldolasa B hepática explica la facilidad con la que la fructosa

administrada por vía oral se convierte en lípidos, ya que sus productos de degradación,

DHAP y glicerol, se transforman en glicerol-3-fosfato, a partir del cual se sintetizan los

triacilgliceroles (síntesis de novo), y que constituye el precursor del DAG, que activa a

la PKC.

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Producción intracelular de productos avanzados de glicación (AGEs) 

Este mecanismo parece dañar las células por tres mecanismos. El primero, es la

modificación de proteínas intracelulares, incluyendo principalmente proteínas

involucradas en la regulación de la transcripción genética. Los precursores de AGEs

pueden difundir fuera de la célula y modificar moléculas cercanas a la matriz

extracelular, con cambios en la señalización entre la matriz y la célula y causando

disfunción celular. El tercer mecanismo, estos AGE precursores difunden fuera de la

célula modificando proteínas circulantes en la sangre como la albúmina. Estas

proteínas circulantes modificadas pueden entonces unirse a receptores de AGEs y

activarlos, generando producción de citoquinas inflamatorias y factores de crecimiento

los cuales a su vez causan patología vascular.

Activación de la PKC

En esta vía la glucosa aumentada dentro de la célula incrementa la síntesis de

diacilglicerol (DAG), que es un cofactor críticamente activador para las isoformas

clásicas de la PKC (beta, delta y alfa) .Cuando PKC es activada tiene una variedad de

efectos en la expresión genética. En cada caso, cosas que son buenas para una función

normal están disminuidas y las que son malas están incrementadas. Por ejemplo, la

producción del vasodilatador endotelial óxido nítrico (NO) por la sintetasa (eNOS) está

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disminuido, mientras el vasoconstrictor endotelina-1 (ET1) está aumentado. El factor

de crecimiento transformante -ß (TGF ß) y PAI-1 están también aumentados.

La PKC pertenece a la familia de las serinas/treoninas fosfocinasas (enzimas con

capacidad de fosforilar proteínas) y presenta, por lo menos 11 isoformas codificadas

por 10 genes diferentes, de los cuales la b y la d son las que se activan esencialmente

por la hiperglucemia. El DAG constituye un activador natural de la PKC, el cual aumenta

en la diabetes mellitus debido al incremento de síntesis de novo a partir de

intermediarios glucolíticos, en particular, la DHAP.

Las alteraciones celulares estructurales y funcionales atribuidas a la activación de la

PKC son muy variadas, y dependen de la afectación de la función de esta enzima en los

mecanismos de transducción de señales y en su participación en la regulación de la

expresión de diversos genes, incluyendo a los que codifican la síntesis de proteínas de

matriz extracelular (fibronectina y colágeno tipo IV), del inhibidor del activador del

plasminógeno (PAI-1) y del factor de crecimiento-transformación b1 (TGFb1) y su

receptor. Así, entre las diversas alteraciones que pueden aparecer como consecuencia

de la activación anormal de la PKC se encuentran.

• Disminución de la actividad de la NOS endotelial y, como consecuencia, de la

producción de óxido nítrico (ON), e incremento de la producción de la endotelina-1, lo

cual provoca vasoconstricción e hipoxia tisular.

• Inducción de la expresión del gen del factor promotor de la permeabilidad (VEGF) en

las Células del músculo liso vascular, que produce un aumento de la permeabilidad

vascular y Promueve la angiogénesis.

• Inducción de la síntesis del TGF-b1, el cual estimula la producción de proteínas como

fibronectina y colágeno tipo IV, y su posterior acumulación en la matriz extracelular, lo

que aumenta el espesor de la membrana basal microvascular y modifica su función.

• Estimulación de la producción del PAI-1, activación del factor de necrosis tumoral

Kappa B (NFkB), aumento de la expresión de moléculas de adhesión, especialmente

ICAM-1, e incremento de la actividad de genes de respuesta al daño.

• Inducción de resistencia insulínica.

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Finalmente, se sabe que los niveles elevados de DAG se mantienen de manera crónica

en los Individuos diabéticos y, en consecuencia, la hiperactividad de la PKC provocada

por la hiperglucemia y sus efectos deletéreos sobre el organismo.

Activación de la vía de las hexosaminas

Cuando la glucosa aumenta dentro de la célula, la mayoría es metabolizada a través de

la glucólisis, pasando primero por glucosa-6 fosfato, luego fructosa-6 fosfato y

entonces por el resto de la vía glucolítica. Sin embargo, algo de la fructuosa-6-fosfato

es derivada a una vía en la cual una enzima llamada GFAT (glutamina-fructosa-6-

fosfato amidotransferasa que convierte la fructosa-6-fosfato a glucosamina-6-fosfato y

finalmente a UDP (uridin-difosfato) N-acetil-glucosamina.

Lo que sucede luego es que esta N-acetil glucosamina toma los residuos serina y

treonina de factores de transcripción, justamente por fosforilación y esta

sobremodificación por glucosamina comúnmente resulta en cambios patológicos en la

expresión genética. Por ejemplo, un incremento de la transcripción del factor Sp1

resulta en aumento en la expresión del TGF-ß1 y PAI-1, ambos deletéreos para los

vasos sanguíneos en pacientes con DM. Cumple un rol en las anormalidades en la

expresión genética de células glomerulares inducidas por hiperglucemia y en la

disfunción de cardiomiocitos inducidos por hiperglucemia en cultivos celulares. En

placas de arteria carótida de pacientes con diabetes 2, está significativamente

aumentada la modificación de proteínas en las células endoteliales.

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La elevación de las concentraciones intracelulares de glucosa modifica el

funcionamiento de la vía de las hexosaminas, la cual en condiciones fisiológicas aporta

poco al metabolismo de la fructosa, ya que en ausencia de hiperglucemia alrededor de

97% de la fructosa-6-fosfato se metaboliza por la vía glucolítica y oxidativa, y sólo 2 a

3% se amina en el carbono 2, al cual se le une un grupo amino procedente de la

glutamina (reacción irreversible catalizada por la enzima fructosa-6-fosfato

aminotransferasa,

formándose así la

glucosamina-6-fosfato.

Posteriormente, el

grupo amino se acetila

primero y luego se

uridila y se forma

entonces la UDP-

Nacetilglucosamina, la

UDP-N-

acetilgalactosamina,

que se utilizan en la

formación de glucoproteínas y proteoglicanos. La activación de la vía de las

hexosaminas en la diabetes mellitus ha sido relacionada con la estimulación de la

expresión de genes como los del TGF-a, de TGF-b1 y del PAI-1, además de la aparición

de resistencia insulínica.

Aterosclerosis

La acumulación en el plasma de algunas lipoproteínas puede contribuir de forma

importante al desarrollo de las lesiones ateromatosas. La aterosclerosis es un proceso

inflamatorio crónico que se caracteriza por la formación de placas fibroadiposas en la

íntima arterial (ateromas), especialmente en la aorta, las coronarias y las arterias

cerebrales, que pueden producir estenosis. La formación de los ateromas suele ser un

proceso lento. Se inicia tras la agresión al endotelio por factores muy diversos, entre

los que destacan la hipoxia, el estrés de roce, la hipertensión, los virus, los radicales

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libres, las citosinas, las lipoproteínas oxidadas y la homocistina. La agresión al

endotelio vascular provoca una respuesta inflamatoria crónica, caracterizada por dos

mecanismos patogénicos básicos: infiltración lipídica y fibrosis.

Infiltración Lipídica

La disfunción endotelial aumenta la permeabilidad del endotelio a las lipoproteínas, y

facilita la adhesión y la penetración en la íntima de, los monocitos y de los linfocitos T

circulantes. Los monocitos se transforman en macrófagos y captan, por sus receptores

de eliminación, las lipoproteínas aterogenicas, principalmente las LDL modificadas. A

su vez, estas lipoproteínas facilitan la entrada de nuevos monocitos y su conversión en

macrófagos. Como consecuencia de estos procesos, los macrófagos almacenan

colesterol en su interior, adquiriendo el aspecto característico de células espumosas.

Cuando el almacenamiento es excesivo, las células pueden llegar a necrosarse,

depositándose entonces el colesterol extracelularmente.

Existen varias posibilidades de modificación química de las LDL, tales como la

glucosilacion, la reacción con los proteoglucanos el tejido conjuntivo y, sobre todo, la

peroxidacion lipídica. Aunque las LDL pueden modificarse en el plasma, la mayor parte

de este proceso se produce en el espacio subendotelial. La peroxidacion se realiza

fundamentalmente sobre los ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) de las lipoproteínas

por la acción de lipoxigenasas procedentes de las células endoteliales, las células

musculares lisas y los macrófagos. Conviene resaltar que las LDL poco oxidadas no son

todavía captadas por los macrófagos, pero ejercen una gran actividad toxica sobre el

endotelio y estimulan la propia transformación de los monocitos en macrófagos. De

esta forma, los complejos resultantes serian internalizados por los macrófagos tras

reconocer el fragmento Fc de las inmunoglobulinas.

Las lipoproteínas más aterogenicas son las LDL, con mucho colesterol, lo que justifica la

relación epidemiologia entre la hipercolesterolemia y la aterosclerosis. Actualmente,

parece estar bien establecido que las partículas LDL más pequeñas tienen un carácter

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más aterogenico, porque son atrapadas más fácilmente por los proteoglucanos de la

capa basal, permanecen más tiempo en la íntima arterial y se oxidan en mayor grado.

Estas LDL densas se originan cuando el hígado sintetiza mucha apo B. Como la apo B

forma parte de las VLDL, a razón de una molécula de proteína por partícula, ante una

misma cantidad de lípidos exportables la cantidad de partículas de VLDL dependerá de

la cantidad de moléculas de apo B y serán tanto más pequeñas cuanto mayor sea su

número. Una vez transformadas las VLDL en LDL, las LDL densas son, aparentemente,

peor reconocidos por los receptores específicos tisulares y mejor atrapadas en el foco

ateromatoso.

Otras lipoproteínas aterogenicas son las lipoproteínas y las VLDL. El carácter

aterogenico de las VLDL no está aún bien establecido. Las partículas grandes, con

abundantes triglicéridos aunque poco numerosas, que provienen habitualmente de

una alimentación hipercalórico, no pueden ser captadas por los macrófagos, aunque se

ha descrito que podrían estimular la trombosis porque en su superficie se favorece la

activación del factor VII y son capaces de estimular la secreción del inhibidor del

activador del plasminogeno (PAI – 1) por el endotelio. Sin embargo, es posible que las

VLDL pequeñas, que se forman en el hígado en gran cantidad cuando hay exceso de

producción de apo B, pudieran ser captadas en el foco ateromatoso, por lo que

deberían considerarse potencialmente aterogenicas. Esto es lo que ocurre

generalmente en la hiperlipidemia familiar combinada. En cuanto a las HDL, estas

partículas tienen los macrófagos, son antioxidantes frente a las LDL, y frenan el

reclutamiento de los monocitos circulantes y su transformación en macrófagos dentro

la placa ateromatosa.

Fibrosis

La infiltración lipídica simple produce estrías grasas poco elevadas. Estas lesiones

parecen incluso reversibles mientras no haya depositado extracelular de colesterol. Sin

embargo, el daño endotelial y la actividad de los macrófagos estimulan también la

proliferación de las células musculares lisas y su migración desde la capa media a la

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íntima. Estas células adquieren, en estas condiciones, un carácter fibroblasto por lo

que se producen colágeno y proteoglucanos. Así, además del depósito lipídico,

aparecen fibras de colágeno dando origen a placas elevadas. Los ateromas se

caracterizan precisamente por el depósito de colesterol extracelular con necrosis de la

porción central de la placa, rodeada de una estructura fibrosa. En el centro necrosado

existen células rotas, cristales de colesterol, esteres de colesterol y cristales cálcicos.

Cuando la necrosis celular va progresando, la lesión se ulcera, se produce la rotura de

la pared luminal y se puede producir una trombosis mural oclusiva.

PROBLEMA

¿Qué cambios bioquímicos generados por la diabetes provocan la aterosclerosis?

HIPÓTESIS

Inflamación, diabetes y desarrollo de la placa aterosclerótica

Etiopatogenia de la aterosclerosis es multifactorial, lo cual se verifica con claridad en

el paciente diabético. La disfunción endotelial está considerada como el estadio más

precoz en el proceso aterogénico y se ha asociado a factores de riesgo cardiovascular

clásicos y otros más recientes, como la hiperhomocisteinemia, el estrés oxidativo y las

infecciones crónicas. La consecuencia fisiológica de la disfunción endotelial es la

disminución en la producción de óxido nítrico (ON), con la consiguiente pérdida de su

función vasomotora y antiaterogénica (antiagregante, antiadhesiva, antiproliferativa y

antioxidante). Además, la disfunción endotelial se asoció a un aumento de sustancias

vasoconstrictoras, como las endotelinas. El primer cambio histopatológico en el

proceso aterogénico es la acumulación de LDL en el espacio sub endotelial y la

subsecuente oxidación, llevada a cabo principalmente por macrófagos. Las LDL

oxidadas son capaces de activar al endotelio suprayacente. Las células endoteliales

activadas sintetizan selectinas, moléculas de adhesión y sustancias quimioatractivas

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que facilitan la unión y la posterior migración de linfocitos T y monocitos circulantes al

espacio subendotelial. Aquí, los monocitos maduran a macrófagos, internalizan las LDL

oxidadas y se transforman en células espumosas, las cuales producen más radicales

libres y liberan nuevas citocinas para la atracción de más macrófagos y células

musculares lisas (CML).

Se ha demostrado que personas jóvenes, familiares de primer grado de pacientes

diabéticos, obesos o individuos insulinorresistentes, presentan disfunción endotelial

con una vasodilatación dependiente del endotelio alterada, con independencia de

otros factores de riesgo cardiovascular. Experimentalmente, la insulina produce

vasodilatación dependiente de ON, pero en presencia de hiperglucemia y de un estado

de resistencia a la insulina dicha vasodilatación es abolida. La hiperglucemia disminuye

la disponibilidad de ON y aumenta la expresión de moléculas de adhesión en las células

endoteliales. Esto se debe a que la hiperglucemia induce un incremento en la

producción de radicales libres y favorece la glicación no enzimática de proteínas y

lipoproteínas, con la subsiguiente producción de productos avanzados de la glicación

(AGE).Se ha detectado la acumulación, tanto de AGE como de proteínas glicoxidadas,

en las placas de ateroma de

pacientes diabéticos, lo que

puede expresar la existencia de

un mayor estrés oxidativo en la

DM. Los AGE promueven la

expresión de moléculas de

adhesión, la inactivación de ON,

la migración de macrófagos y la

oxidación de LDL glicadas en su

interior. Adicionalmente, la

hiperglucemia disminuye la

producción de prostaciclina,

sustancia vasodilatadora y antiagregante. Es interesante señalar que la

hiperinsulinemia estimula la síntesis de la endotelina 1, potente sustancia

vasoconstrictora. La hiperhomocisteinemia duplica el riesgo de muerte en los

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pacientes diabéticos, y se especula que actúa incrementando el ya alto grado de estrés

oxidativo existente en la DM tipo 2.

Inflamación, diabetes y fisura de la placa aterosclerótica

La placa de ateroma es una estructura dinámica en la que existe un equilibrio entre la

influencia destructiva de células inflamatorias y el efecto estabilizante de las células

musculares lisas (CML). Hoy día sabemos que las placas más vulnerables son las que

poseen un mayor núcleo lipídico, una capa fibrosa más fina y una mayor proporción de

células inflamatorias. Los linfocitos T activados elaboran interferón (IFN- γ ) que inhibe

la proliferación de las CML y su capacidad de síntesis de colágeno. Los macrófagos

producen metaloproteinasas que degradan las proteínas de la matriz extracelular,

sintetizan factor tisular e inducen apoptosis de las CML. Estos efectos celulares

producen el adelgazamiento de la placa fibrosa, lo que predispone a un mayor riesgo

de rotura. Cuando se produce la rotura o erosión de la placa de ateroma se exponen a

la sangre el core lipídico con el factor tisular y la matriz colágena, que son altamente

trombogénicos. Este acontecimiento induce la activación y la agregación plaquetaria,

el depósito de fibrina y la formación del trombo. Recientemente, Moreno et

al demostraron que las placas ateromatosas de los pacientes diabéticos tienen un

mayor contenido lipídico y una mayor infiltración macrofágica que las de los pacientes

no diabéticos. También se sabe que las plaquetas de los pacientes diabéticos muestran

una mayor adhesividad y agregabilidad. Además, la actividad de la vía del ácido

araquidónico está incrementada en los pacientes diabéticos, presentan una mayor

síntesis de tromboxano A2, potente vasoconstrictor y activador plaquetario.

Adicionalmente, la hiperinsulinemia incrementa las concentraciones del PAI-1 tanto en

la sangre como en la pared arterial de los pacientes diabéticos. El PAI-1 inhibe la

migración de las CML, lo que predispone a la formación de placas con una capa fibrosa

fina y, por tanto, con una mayor predisposición a la rotura. Así mismo, en muestras de

reestenosis coronaria de pacientes diabéticos se observó un gran componente

colágeno. Estos hallazgos sugieren que en el paciente diabético la placa es muy

trombogénica. Esto explica la gran propensión a la rotura, trombosis y cicatrización,

entrando en un círculo vicioso de dos procesos muy agresivos en la DM como son el

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crecimiento y la vulnerabilidad de la placa. La mayoría de estos episodios son

clínicamente silentes, lo que explica que en el momento del diagnóstico de la DM el

riesgo cardiovascular del paciente diabético es el mismo que el de una persona no

diabética con antecedentes isquémicos.

INFLAMACIÓN, DIABETES Y ATEROSCLEROSIS

Actualmente existe una gran evidencia de que en el desarrollo y la progresión de la

aterosclerosis subyacen mecanismos inmunológicos e inflamatorios. Numerosos

estudios demostraron que proteínas de fase aguda como la proteína C reactiva (PCR),

el fibrinógeno, la proteína sérica A-amiloide y diversas interleucinas fueron factores

predictivos de progresión y severidad de enfermedad coronaria en la población

general y en el subgrupo de pacientes diabéticos en particular. Recientes

investigaciones han revelado que la inflamación crónica y subclínica parece ser otro

componente más del síndrome de resistencia a la insulina. Estudios epidemiológicos

han demostrado que la PCR y otros marcadores de inflamación se asocian

independientemente con la resistencia a la insulina y con marcadores de disfunción

endotelial, etapa inicial del proceso aterogénico. Es importante reseñar el papel que

desempeña el tejido adiposo y, por tanto, la obesidad, en el mantenimiento de un

estado de inflamación crónico, al secretar una variedad de moléculas biológicamente

activas como la interleucina 6 (IL-6), el factor de necrosis tumoral alfa (FNT α), la

leptina y la adiponectina, que son determinantes en la regulación del proceso

aterogénico y la resistencia a la insulina. Esto nos dirige hacia la hipótesis de que una

respuesta inmunológica e inflamatoria sistémica puede subyacer al desarrollo del

síndrome metabólico, la DM y la aterosclerosis.

Resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y factor nuclear- ß

Actualmente conocemos que muchos de los genes que codifican proteínas clave en la

respuesta inflamatoria de la aterosclerosis son modulados por el factor de

transcripción nuclear- β (NF- β). El NF- β reside de forma inactiva en el citoplasma de

diversos tipos celulares y se activa por numerosos estímulos como el estrés oxidativo,

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las citocinas, diversos mitógenos,

etc. Su activación induce la expresión

de interleucinas, TNF, INF- α,

moléculas de adhesión,

metaloproteinasas y otros factores

proinflamatorios clave en el

desarrollo y la progresión de la

aterosclerosis. Sabemos que el

aumento de la actividad de este

factor de transcripción nuclear se

correlaciona con la extensión y

severidad de la enfermedad coronaria y con la actividad de la placa. Recientemente se

ha demostrado de manera experimental que la insulina pero no activa el NF -β, pero

potencia el efecto de la hiperglucemia, los AGE y la angiotensina II en la activación del

NF-β, lo que ha llevado a la hipótesis de que en el microambiente resultante de la

resistencia a la insulina existen múltiples factores que pueden activarlo y, en

consecuencia, acelerar el proceso de la aterosclerosis.

DIABETES Y ATEROSCLEROSIS. PAPEL DE LOS RECEPTORES GAMMA ACTIVADOS DEL

PEROXISOMA PROLIFERADOR (PPAR- γ)

Resistencia a la insulina, aterosclerosis y PPAR- γ

El receptor gamma activado del peroxisoma proliferador (PPAR γ) es un receptor

nuclear que actúa como factor de transcripción dependiente del ligando .El PPAR γ se

expresa en los tejidos diana de la insulina y su activación regula el metabolismo de la

glucosa y de los ácidos grasos. Agonistas de los PPAR γ, como los nuevos antidiabéticos

orales de la clase de las glitazonas, han demostrado aumentar

la sensibilidad periférica a la insulina y mejorar el estado de resistencia a la insulina en

pacientes diabéticos tipo 2. Además del control glucémico, los pacientes diabéticos

mejoraron todos los componentes del síndrome metabólico (disminución de

triglicéridos, ácidos grasos, LDL, PAI-1, cifras tensionales y aumento de las HDL) y en un

estudio se demostró regresión de la aterosclerosis. El reciente descubrimiento de los

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PPAR γ nos ofrece otra evidencia más de la asociación entre la resistencia a la insulina,

la DM y la aterosclerosis.

Inflamación, aterosclerosis y PPAR

Los PPAR se expresan en células presentes dentro de las placas de ateroma.

Experimentalmente, en células humanas los agonistas del PPAR γ inhiben la expresión

de moléculas de adhesión, endotelinas y PAI-1 en células endoteliales. También

inhiben la proliferación de las CML. En el macrófago inhiben la liberación de

metaloproteinasas, producen su apoptosis y regulan su metabolismo lipídico. Así

mismo, estimulan en el macrófago la expresión de otro tipo de receptores (CLA-1/SR-

BI) que se unen con gran afinidad a las HDL y desempeñan un papel importante en el

transporte del colesterol desde los vasos sanguíneos al hígado. Por otro lado, se han

descrito acciones pro aterogénicas en el macrófago; así, la activación de los PPAR γ

promueve la internalización de LDL oxidadas y la transformación del macrófago en

célula espumosa. Recientemente se ha demostrado que el estado de hiperglucemia en

la DM tipo 2 produce una alteración en la regulación de los PPAR γ de los macrófagos,

lo que probablemente es determinante en la severidad y prematuridad de la

aterosclerosis en los pacientes diabéticos. Como vemos, la activación de los PPAR γ

regula la homeostasis del colesterol y de la placa ateromatosa en distintas

localizaciones con acciones tanto proinflamatorias como antiinflamatorias, pero el

efecto neto es antiaterogénico.

En pacientes diabéticos tipo 2, el tratamiento con glitazonas, además de sus efectos

metabólicos, mejoró la disfunción endotelial y los episodios de angina vasospástica,

redujo la proliferación neo intimal tras la implantación de stent coronario, mejoró la

función sistólica del ventrículo izquierdo y redujo las concentraciones de reactantes de

fase aguda, LDL oxidadas y moléculas de adhesión. Por tanto, se abre una nueva y

esperanzadora vía de actuación en el complejo mundo de la resistencia a la insulina,

DM y enfermedad coronaria. Estudios futuros, tanto en pacientes diabéticos como en

no diabéticos, nos aportarán información sobre si el efecto anti aterogénico se debe a

una acción vascular directa, a la mejoría en las alteraciones metabólicas, o a ambos

efectos.

20

TERAPIA ANTIINFLAMATORIA, ATEROGÉNESIS Y DIABETES

La tendencia actual es la implantación de un esquema terapéutico multifactorial y

agresivo en el paciente diabético. Con la adquisición de buenos hábitos higiénico

dietéticos podemos mejorar el estado de la resistencia a la insulina y el control de los

factores de riesgo asociados. Cuando estas medidas no son suficientes debemos

implantar la terapia farmacológica más adecuada. Así, tanto en prevención primaria

como en secundaria disponemos de estatinas y fibratos para el tratamiento de la

dislipemia aterogénica, que es determinante en la afectación macrovascular. Se ha

demostrado que el beneficio de las estatinas no se explica por completo por el efecto

antilipídico. Recientemente, la pravastatina demostró reducir las concentraciones de

PCR con independencia de la magnitud en la reducción lipídica en pacientes que

habían presentado un infarto de miocardio. Diversas estatinas han demostrado

mejorar la disfunción endotelial, estabilizar la placa y tener un efecto antitrombótico.

Tanto las estatinas como los fibratos son agonistas del PPAR * y pueden tener, por

tanto, un efecto antiinflamatorio. En un reciente estudio, los fibratos han demostrado

reducir las concentraciones de IGF-1, junto con un enlentecimiento en la progresión de

la aterosclerosis. Como tratamiento antitrombótico, el uso de salicilatos está

establecido en prevención secundaria y la Asociación Americana de la Diabetes

recomienda su uso en prevención primaria en pacientes diabéticos, sobre todo en

aquellos de más alto riesgo. Además de la inhibición de la enzima ciclooxigenasa, estos

agentes pueden tener mecanismos adicionales, incluida la inhibición del NF- *ß . El uso

de salicilatos demostró disminuir el riesgo de infarto de miocardio en varones sanos y

se asoció de manera significativa con una reducción en las concentraciones

plasmáticas de la PCR. En otro trabajo, el ácido acetilsalicílico disminuyó la

concentración de citocinas proinflamatorias y la PCR en pacientes con enfermedad

coronaria documentada. Tampoco debemos olvidar el efecto beneficioso de los

antagonistas de los receptores IIb/IIIa plaquetarios en pacientes diabéticos con

síndromes coronarios agudos con o sin intervencionismo coronario. Otras medidas,

como el uso de antioxidantes, pueden resultar especialmente útiles en el paciente

diabético, en el cual los procesos oxidativos están incrementados. Las nuevas

glitazonas, como hemos comentado con anterioridad, mediante sus acciones

21

antiinflamatorias y sensibilizante periférica de la insulina, son fármacos prometedores

en el tratamiento del enfermo diabético. Además de la utilización de estos agentes con

acciones antiinflamatorias y sensibilizantes a la insulina, es imprescindible insistir en la

importancia de un buen control de las alteraciones metabólicas de la DM. Aunque

existe controversia en cuanto al papel de la hiperglucemia en el desarrollo de la

enfermedad coronaria, el estudio Diabetes and Insulin-Glucose Infusion in Acute

Myocardial Infarction (DIGAMI) tras infarto de miocardio ha demostrado que el buen

control glucémico disminuye significativamente la mortalidad a largo plazo. En el

campo de la prevención primaria, el estudio United Kingdom Prospective Diabetes

Study (UKPDS) demostró que el buen control metabólico reducía en un 16% la

incidencia de infarto de miocardio. En otro reciente estudio se halló que, tras efectuar

una angioplastia, el principal determinante de mal pronóstico a largo plazo era el mal

control glucémico, y no necesariamente el tamaño del vaso.

Por tanto, concluimos que la DM se asocia de forma compleja, pero directa, con una

temprana y rápida progresión de la aterosclerosis coronaria. Los mecanismos

inmunitarios e inflamatorios que subyacen al proceso aterogénico y que parecen influir

de manera directa en el crecimiento y la rotura de la placa de ateroma son

particularmente agresivos en el paciente diabético. La implantación de un plan

terapéutico temprano y racional, tanto en prevención primaria como en secundaria,

puede reducir el incrementado riesgo cardiovascular que presentan los pacientes

diabéticos. Nuevos antidiabéticos orales con propiedades antiinflamatorias y

sensibilizántes a la acción de la insulina, que actúan modificando la transcripción

genética de factores clave implicados en el proceso de la aterosclerosis, han abierto

una nueva vía de actuación terapéutica en el tratamiento del paciente diabético.

Diversas condiciones, como elevadas concentraciones de Lipoproteínas de baja

densidad (LDL), radicales libres, hipertensión arterial, diabetes y otras pueden dañar el

endotelio vascular e iniciar la formación de una acumulación patológica de colesterol

en el mismo.

La lesión ateromatosa o placa ateromatosa resultante representa más bien una

respuesta inflamatoria que una simple deposición de colesterol: LDL puede filtrarse a

través del endotelio, interactuar con proteoglicanos y depositarse en el espacio

22

subendotelial. Los macrófagos que se acumulan en la lesión fagocitan las LDL y se

convierten en “células espumosas” (“foam cells”). Células de la musculatura lisa

también pueden migrar hasta el espacio subendotelial y convertirse en “células

espumosas”. La placa continúa engrosando y comienza a ocluir el vaso sanguíneo,

causando isquemia o infarto de los tejidos afectados. Al morir las foam cells, liberan

substancias toxicas que pueden contribuir a la ruptura de la placa y la formación de

coágulos sanguíneos y trombos.

Las Lipoproteínas de alta densidad (HDL) pueden captar el colesterol acumulado en las

placas, según los mecanismos enunciados al describir el rol de la HDL, esterificándolo

bajo la acción de la LCAT y disolviéndolo en su núcleo, para ser transportado hasta el

hígado, que excretara el colesterol principalmente como ácidos biliares.

Esta acción de las LDL y las HDL explican el uso común de los términos “mal colesterol”

al referirnos al colesterol contenido en las LDL (colesterol con potencial para

depositarse en las arterias, y que es transportado desde el hígado a los tejidos Extra

hepáticos) y “buen colesterol”, para el colesterol que forma parte de las HDL, y que es

transportado desde los tejidos extra hepáticos hasta los hepatocitos para su

eliminación como sales biliares, y explica también por qué la relación LDL/HDL es un

indicador de riesgo para enfermedades cardiacas.

Actividades que incrementan la concentración de HDL son la ejercitación física, la

pérdida de grasa abdominal, y el consumo moderado de alcohol, especialmente vino

rojo, por su alto contenido en poli fenoles, substancias que previenen la oxidación de

los lípidos.

Objetivos

Identificar los factores influyentes de la diabetes en la aterosclerosis

Detectar precozmente este proceso insidioso, que comienza en edades

tempranas de la vida y sigue una evolución asintomática

Conocer la distribución por sexo y edad de las enfermedades secundarias a la

ateroesclerosis en las arterias

23

Identificar y conocer las enfermedades cardiovasculares derivadas de la

arteriosclerosis, su trascendencia sanitaria y la importancia clínica del control

de los factores de riesgo influyentes de la diabetes en la prevención de esta

enfermedad.

El objetivo ideal sería conseguir la normalidad de las cifras de glucemia, pero

esto es bastante complicado, sobre todo de forma mantenida. Incluso en

ocasiones tampoco es recomendable conseguirlo, como en caso de

complicaciones severas de la diabetes en estados avanzados en la

aterosclerosis

Las recomendaciones de control glucémico deben ser individualizadas,

valorando siempre relación riesgo/beneficio, adaptación de la persona,

repercusión en su calidad de vida y aceptabilidad

Métodos

Revista Habanera de Ciencias Médicas versión On-line ISSN 1729-519X

Rev haban cienc méd v.8 n.4 Ciudad de La Habana oct.-nov. 2009

Revista argentina de cardiología

versión On-line ISSN 1850-3748

Rev. argent. cardiol. v.76 n.3 Buenos Aires mayo/jun. 2008

Instituto Superior de Ciencias Médicas de La Habana-Centro de Investigaciones

y Referencia de Aterosclerosis de La Habana

ATEROSCLEROSIS, COLESTEROL Y PARED ARTERIAL

Revista Cubana de Investigaciones Biomédicas versión On-line ISSN 1561-

3011

Rev Cubana Invest Bioméd v.18 n.3 Ciudad de la Habana sep.-dic. 1999

Revista chilena de cardiología versión On-line ISSN 0718-8560

Rev Chil Cardiol vol.31 no.2 Santiago 2012

Revista Médica del Uruguay versión impresa ISSN 0303-3295

24

Rev. Méd. Urug. vol.22 no.2 Montevideo mayo 2006

Revista médica de Chile versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.136 n.6 Santiago jun. 2008

Manual de teoria Bioquimica

Resultados

Hombresn=68

Mujeres n=94

Oclusiones no significativas 23,5 48,9Oclusiones significativas 76,5 51,5N placas totales 195 168Relación placas/paciente 2,86 1,78N pacientes con lesiones N% N% 1vaso 5(7,4) 12(12,8)2 vasos 12(17,6) 10(10,6)3 o más vasos 35(51,5) 26(27,7)N vasos con oclusión crónica 39(57,3%) 25(26,5%)Oclusión crónica en menores de 50 años

16(8,2%) 1(5,9%)

SG total promedio(DS) 69,43(66,7) 35,6(47,3)SG ACE promedio (DS) 54,9(57,8) 28,1(44,4)SG SCA promedio (DS) 107(73) 69,5(46,5)SG (SCORE DE GENSINI)

DS ( desviación estándar)

ACE(angina crónica estable)

SCA(SINDROME CORONARIA AGUDO )

No obesos Obesos TotalHipertensos n (%) n (%) n (%)

Si 13 9,49 124 90,51 137 100,0

No 26 41,9 36 58,1 62 100,0Total 39 19,6 160 80,4 199 100,0

Insulinemia n (%) N (%) n (%)Normal 10 26,3 28 73,7 38 100,0

Elevado 6 9,5 57 90,5 63 100,0Total 16 15,8 85 84,2 101 100,0Micro

albuminuriaN (%) N (%) n (%)

Normal 9 27,3 24 72,7 33 100,0

Elevado 8 14,3 48 85,7 56 100,0

Total 17 19,1 72 80,9 89 100,0

25

26

DISCUSIONEn nuestro estudio la aterosclerosis

coronaria en diabéticos estuvo

presente en el 61.7% de los

pacientes. La alta prevalencia de

aterosclerosis coronaria observada en

este estudio viene a corroborar la

información publicada sobre el

impacto de la DM2 sobre la

aterosclerosis coronaria.

Los hombres diabéticos tuvieron

mayor extensión de aterosclerosis

coronaria que las mujeres con una

probabilidad estimada de padecer

aterosclerosis coronaria de un 50%

superior para los hombres.

La frecuencia de obesidad como

factor de la aterosclerosis que los

diabéticos ene l estudio se ha

demostrado se ha demostrado que es

un factor de riesgo independiente

para la aparición de DM TIPO 2, así

como impedimento para el adecuado control de la glucemia.

Al analizar los resultados de los indicadores dietéticos se observa que el grupo de

obesos tuvo una mayor ingestión de energía, estas transgresiones dietéticas

constituyen una causa importante del mayor descontrol metabólico y de aparición de

las complicaciones.

En la investigación se encontró una fuerte asociación entre los pacientes con DM 2 y la

HTA, al compararlos con los no obesos e hipertensos .Se plantea que la presencia de

dos o más factores de riesgo incrementa la fertilidad de un proceso

27

aterosclerótico .También señalamos la relación de HTA con la obesidad y con los

niveles elevados de la insulina en sangre.

La obesidad factor determinante de HTA en los pacientes con DM2 y una fuerte

asociación estadísticamente significativa entre el individuo obeso, la HTA y la

hiperinsulinemia.En este contexto, la hiperinsulinemia es un marcador del estado de

resistencia a la insulina. La relación entre resistencia insulinimica y aterosclerosis esta

dad por el impacto que determina el síndrome que en la aparición precoz de la lesión

aterosclerótica.

Encontramos por consiguiente los niveles de adiponectina suelen estar reducidos en

pacientes obesos, en diabetes mellitus tipo resistencia a la insulina .La grasa abdominal

se relaciona con disminución en los niveles de adiponectina y por consiguiente

disminuye la protección aterogenica afecta la acción de la insulina y la utilización de

glucosa atraves de un incremento en Los ácidos grasos libres que resultan en la

acumulación de triglicéridos y por lo tanto disminuyen la activación de la insulina .

EFECTOS METABÓLICOS DE LA INSULINA

28

Los glúcidos aumentan los niveles de triglicéridos y de LDL y disminuyen también las

tasas del HDL, aumentan la resistencia a la insulina (origen de DM II) los diabéticos, son

más propensos a dolencias cardiovasculares.

La resistencia a la insulina y el proceso aterogenico es directa, pero muy compleja. Es

probable que la complejidad derive de la interacción que existe entre genes

predisponentes a la resistencia a la insulina con otros que independientemente

regulan el metabolismo lípido.

Factor de transcripción nuclear kappa-beta regula la expresión de genes que codifican

proteínas pro inflamatorias, clave en el desarrollo de la placa ateroma.

Los posibles beneficios del ejercicio físico para la DM son sustanciales. Estudios

recientes demuestran la importancia de los programas de ejercicio físico a largo plazo

para el tratamiento y prevención de esta enfermedad y sus complicaciones Un

programa regular de ejercicios mejora el metabolismo de los hidratos de carbono,

aumenta la sensibilidad a la insulina, desciende los niveles de triglicéridos y de la PA en

individuos con hiperinsulinemia, además influye significativamente en la pérdida de

peso.

La obesidad es un estado precursor de la DM tipo 2; sin embargo, no todos los obesos

desarrollan DM, aunque vale destacar que la mayoría de los diabéticos tipo 2, son

obesos. La relación entre la obesidad y la DM tipo 2, ha sido confirmada, en diferentes

estudios prospectivos, llevados a cabo tanto en hombres como en mujeres, la misma

se ha asociado con el exceso de tejido adiposo en la región abdominal; esta última se

asocia con resistencia a la acción de la insulina, alteraciones lipídicas y aumento del

riesgo de enfermedad cardiovascular.

En los diabéticos, la enfermedad cardiovascular, generalmente macro vascular

(cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular y enfermedad vascular periférica)

es responsable de más de 75% de las internaciones y muertes.

El nivel alto de lipoproteínas, hipertensión, tabaquismo, obesidad y diabetes son

factores de riesgo de enfermedad coronaria y aterosclerosis

29

La diabetes mellitus tipo 2 (DM tipo 2), es un problema de salud mundial; sus efectos

sobre la función cognitiva tienen implicaciones en la salud pública. Múltiples

mecanismos (híper e hipoglucemia, insulina resistencia, estrés oxidativo, productos

finales de:

Glucosilación enzimática, citoquinas inflamatorias y enfermedad micro y macro

vascular), están implicados en esta afectación cognitiva, con riesgo incluso de llevar a

la enfermedad aterosclerosis que existe relación entre el engrosamiento de la íntima-

media y la duración de la diabetes, obesidad, y HDL colesterol bajo, Otros estudios, en

niños con DM tipo 1, han señalado relación entre este engrosamiento y la

hemoglobina glicosilada (HbAc1) y la TA sistólica. Al realizar test cognitivos a

poblaciones en la comunidad, en adultos de edad mediana, la diabetes mellitus, los

niveles elevados, el tabaquismo y el engrosamiento de la íntima-media, se

relacionaron con menor función cognitiva.

Resistencia a la acción de la insulina asociada a un fallo progresivo en la secreción

pancreática de insulina. La resistencia insulínica suele mantenerse a lo largo de la

evolución de la enfermedad, pero puede mejorar con modificaciones en el estilo de

vida (terapia nutricional y ejercicio), con la consecución de unas características

antropométricas más favorables y con algunos fármacos. El fallo progresivo de la

secreción de insulina pancreática aconseja adoptar una actitud precoz y activa, con un

incremento progresivo de la dosis y el número de fármacos para mantener los

objetivos de control

La consecuencia de un buen control metabólico puede evitar o retrasar la aparición de

las complicaciones micro vasculares y macro vasculares, tal como han demostrado

30

diversos estudios con seguimiento a largo plazo, tanto en pacientes con diabetes tipo 1

como con diabetes tipo 2. No obstante, si el control estricto de la glucemia se realiza

en pacientes con una diabetes muy evolucionada, con complicaciones avanzadas o con

patologías asociadas graves, no sólo no se consigue una mayor prevención

cardiovascular, sino que la mortalidad puede aumentar. Por ello, se recomienda

conseguir un control muy estricto en las primeras fases del tratamiento de la diabetes

(hemoglobina glucosada [HbA1c] <6,5%), siempre y cuando el paciente no sea mayor

de 70 años, presente complicaciones avanzadas micro vasculares o macro vasculares

en el momento del diagnóstico o padezca alguna patología asociada que haga

aconsejable evitar las hipoglucemias. En este caso, se recomendaría un objetivo de

control de HbA1c <7,5%, o el mejor posible primando la seguridad del tratamiento,

adaptado a la situación del paciente y a la compatibilidad con los fármacos asociados.

En general se admite que, después de unos 10 años de evolución, el tratamiento en

monoterapia suele ser insuficiente y la mayoría de los pacientes requerirá tratamiento

combinado, en muchos casos con insulina. En esta situación, puede ser recomendable

incrementar el objetivo de control a una HbA1c <7,5%, salvo que el objetivo clásico del

7% sea factible primando la seguridad.

La diabetes mellitus se asocia con un elevado riesgo de CI y enfermedad arterial

periférica, independientemente de que sea insulinodependiente o no; asimismo, esta

asociación es más estrecha en las mujeres. Las ECV encabezan las causas de muerte en

los diabéticos. Hay una relación directa entre los años de duración de la diabetes y el

riesgo de CI. Los diabéticos de tipo II tienen un riesgo cardiovascular elevado que en

ocasiones es similar al de los sujetos no diabéticos que ya han presentado un evento

coronario. Por ello, las principales guías consideran a los diabéticos como sujetos de

alto riesgo cardiovascular en los que se debe aplicar un tratamiento igual al de los

pacientes que han presentado un episodio cardiovascular previo. La diabetes mellitus

favorece la aterotrombosis por distintos mecanismos: un perfil lipídico desfavorable

(elevación de los triglicéridos, descenso del cHDL, partículas de LDL pequeñas y

densas), presencia de LDL modificadas, hiperinsulinismo, hipercoagulabilidad y

aumento de marcadores inflamatorios. La prevalencia global de diabetes en la

31

población general en nuestro país es aproximadamente del 6%, si bien en > 60 años

alcanza el 17%.

La prevalencia de la insuficiencia cardíaca y la diabetes continúa creciendo. Ambas

están fuertemente asociadas. La diabetes es un fuerte predictor de aparición de

insuficiencia cardíaca. Las razones son la presencia de enfermedad coronaria y los

trastornos metabólicos vinculados con la resistencia a la insulina que generan

disfunción contráctil. Los pacientes con insuficiencia cardíaca que son diabéticos tienen

peor evolución. Los betabloqueantes vasodilatadores y los inhibidores de la enzima

convertidora ejercen una influencia favorable, en tanto que el uso de glitazonas

todavía es controversial. La insuficiencia cardíaca puede a su vez generar diabetes,

debido a la activación del sistema nervioso simpático y al efecto del tratamiento. La

comprensión adecuada de estos hechos es fundamental para tomar decisiones

correctas y mejorar la suerte de los pacientes.

La diabetes y la enfermedad aterosclerótica comparten muchas características. Son

trastornos típicamente occidentales; representan enfermedades crónicas de largo

tiempo de evolución y, si claramente en la edad media o avanzada de la vida. Muchos

de los factores de riesgo para diabetes y enfermedad aterosclerótica son comunes.

Aunque la predisposición genética es diferente, hay múltiples factores que, actuando

en forma conjunta, pueden producir las manifestaciones clínicas. Constituyen una

excepción los niveles elevados de LDL, un factor de riesgo para enfermedad

aterosclerótica, pero no para diabetes. Si, como ya dijimos, la prevalencia de diabetes

en la población general oscila entre el 3% y el 5%, es mucho mayor en los pacientes

coronarios. Aproximadamente el 20% de los pacientes coronarios son diabéticos y la

enfermedad coronaria es dos veces más frecuente en los diabéticos tipo 2 que en los

no diabéticos. Además, en los pacientes diabéticos la mortalidad por coronariopatía es

dos a cuatro veces mayor que en los pacientes no diabéticos. Alrededor de la mitad de

los pacientes diabéticos mueren por enfermedad coronaria. Los eventos coronarios en

pacientes diabéticos se asocian con una mortalidad mucho mayor que en los pacientes

no diabéticos.

32

La mayor parte de los factores de riesgo para enfermedad coronaria están mucho más

presentes en los diabéticos tipo 2 que en los pacientes no diabéticos, con excepción de

la elevación de LDL y el tabaquismo. Sin embargo, los factores de riesgo tradicionales

son responsables de sólo el 25% al 50% del aumento del riesgo de coronariopatía que

se ve en los pacientes diabéticos.

La aterosclerosis es, como sabemos, un proceso complejo que afecta el endotelio, el

músculo liso vascular y las plaquetas. La diabetes es responsable de una serie de

33

cambios en cada uno de estos componentes de la pared del vaso que favorece la

aparición de enfermedad aterosclerótica.

Los mecanismos por los cuales la diabetes potencia el fenómeno aterosclerótico tienen

que ver con la alteración del perfil lipídico y el metabolismo hidrocarbonado. La

insulinorresistencia, la hiperglucemia y el aumento de los ácidos grasos libres en la

diabetes tipo 2 generan disfunción endotelial, paso inicial dela aterosclerosis, al

disminuir la producción de óxido nítrico y aumentar la formación de radicales libres,

con incremento del estrés oxidativo.La hiperglucemia y la hiperinsulinemia aumentan

la producción de endotelina. El activador tisular del plasminógeno está disminuido y el

inhibidor del activador tisular del plasminógeno, incrementado. Las plaquetas de los

diabéticos tienen una expresión aumentada de receptores para la glicoproteína Ib y

IIb ,IIIa. En la diabetes tipo 2 y en la insulinorresistencia, al estar disminuido el efecto

antilipolítico de la insulina, aumenta el acceso de ácidos grasos libres al músculo

esquelético y el hígado, lo cual favorece la dislipemia. La disminución en la actividad de

la lipoprotein lipasa favorece la formación de partículas pequeñas y densas de LDL que

están más propensas a ser oxidadas. Las LDL oxidadas generan la formación de

moléculas proinflamatorias, incluidas moléculas de adhesión, disminuyen la formación

de óxido nítrico y, por lo tanto, favorecen la disfunción endotelial.La hiperglucemia y

34

los productos glicosilados terminales también son responsables de la progresión de la

enfermedad aterosclerótica. La hiperglucemia debe ser entendida como un agente

inflamatorio. Genera disfunción endotelial, alteraciones en el perfil lipídico, en los

factores de la coagulación, puede llevar al desarrollo de hipertensión y ejerce muchos

de sus efectos perjudiciales a través de la formación de productos glicosilados

terminales. Estos últimos se forman a partir de la condensación de aminoácidos con

glucosa que pasan por diferentes etapas, primero inestables y luego más estables.

Terminan uniéndose en forma covalente con grupos aminoácidos de proteínas y

formando entre éstas uniones cruzadas. Estas etapas finales en la formación de los

productos glicosilados son irreversibles y llevan a su acumulación en proteínas de larga

vida como, por ejemplo, el colágeno. Promueven la proliferación celular, el desarrollo

de aterosclerosis, actúan como toxinas a nivel vascular uniéndose a proteoglicanos en

la superficie endotelial, alteran las uniones de colágeno, incrementan la formación de

radicales libres y de esta manera potencian la cascada inflamatoria.

Se han vinculado a la patogenia no sólo de la ateroesclerosis, sino también del mal de

Alzheimer, la cardiopatía diabética y diversos procesos de envejecimiento. Debido a la

disminución del óxido nítrico, el aumento de los niveles de endotelina 1, angiotensina

IIy activación simpática, los diabéticos presentan alteración en la función del músculo

liso vascular

La angiotensina II genera incremento del estrés oxidativo y junto con la hipertensión

arterial contribuye al desarrollo de lesiones fibrosas. Finalmente, las LDL oxidadas y la

hiperglucemia pueden favorecer el desarrollo de apoptosis en el músculo liso vascular

y promover la aterosclerosis. Las placas ateroscleróticas de los diabéticos son más

susceptibles a la ruptura y, poractividad plaquetaria y coagulabilidad de la sangre

incrementadas, son más propensos a la formación de trombo. De manera, entonces,

que en los diabéticos hay una serie de factores que favorecen el desarrollo de

aterosclerosis acelerada, placas más vulnerables y, por lo tanto, más propensas a

accidentarse. De allí que estos pacientes estén más expuestos a presentar síndromes

coronarios agudos.

35

Nos referiremos por último a la relación bidireccional que existe entre insuficiencia

cardíaca y diabetes. Hace muchos que se sabe que la diabetes es causa de

insuficiencia cardíaca; sin embargo, la insuficiencia cardíaca puede generar con el

tiempo la aparición de diabetes. Ello tiene que ver con una serie de factores.

En muchos pacientes con insuficiencia cardíaca un incremento de la resistencia a la

insulina. Este aumento en algunos casos puede ir seguido a largo plazo por una

disminución de células beta de los islotes pancreáticos. La hiperglucemia y la

hiperlipidemia generadas por el incremento de la resistencia a la insulina terminarán

deprimiendo la capacidad de las células beta para secretar insulina y favoreciendo la

aparición de fenómenos de apoptosis a nivel de dichas células. En la transición de la

resistencia a la insulina en la diabetes, el 20% a 40% de células de los islotes

pancreáticos pueden perderse por apoptosis.

En los pacientes con insuficiencia cardíaca hay un incremento de la actividad del

sistema nervioso simpático. La hiperactividad del sistema nervioso simpá-tico,

evidenciada por aumento de la frecuencia cardíaca, es un factor de riesgo para el

desarrollo de diabetes con el paso del tiempo. En el estudio ARIC, con más de 8.000

adultos de mediana edad sin diabetes, la hiperactividad simpática duplicó el riesgo de

desarrollar diabetes en los siguientes 8 años de seguimiento. Los mecanismos por los

cuales esto sucede tienen que ver con la acción a nivel de los receptores alfa y beta.

Por efecto alfa se genera vaso constricción con disminución del aporte de glucosa al

músculo e incremento de la resistencia a la insulina. El estímulo a nivel de los

receptores beta aumenta la lipólisis, con elevación de los niveles de ácidos grasos

libres.

En los pacientes con insuficiencia cardíaca, los niveles aumentados de noradrenalina se

correlacionan con los niveles de ácidos grasos libres. Y, a su vez, los ácidos grasos libres

generan mayor activación del sistema nervioso simpático. La hiperactividad simpática

puede además incrementar el estrés oxidativo. Si bienla insulina normalmente genera

vasodilatación al aumentar la producción local de óxido nítrico, la hiperactividad

simpática puede generar un incremento de radicales libres que, a su vez, bloquean la

vasodilatación mediada por insulina. A mayor severidad de la insuficiencia cardíaca,

36

mayor es la resistencia a la insulina y mayor el riesgo de desarrollar diabetes; en

algunas series, la CF III-IV es un predictor independiente de ésta. La incidencia de

diabetes en pacientes con insuficiencia cardíaca oscila entre el 1% y el 3% anual.

En condiciones normales, los betabloqueantes aumentan el riesgo de desarrollar

diabetes, fundamentalmente los no selectivos, como el propranolol y eltimolol. Los

beta-1 selectivos, como el atenolol y el metoprolol, generan reducciones menores que

los anteriores en la resistencia a la insulina, mientras quelos vasodilatadores pueden

mejorar la sensibilidad a la insulina y disminuir entonces los cambios ateroscleróticos.

La diferencia entre el carvedilol, que es vasodilatador, y el metoprolol, beta-1

selectivo, en lo que tiene que ver con la mayor resistencia a la insulina generada por

este último, quedó evidenciada en los estudios, en diferentes contextos clínicos. Las

distintas respuestas lipídicas a ambos betabloqueantes pueden tener que ver con el

hecho de que los bloqueantes betas electivos disminuyen la actividad de la

lipoproteinlipasa y de la aciltransferasa, con la que la lipólisis disminuye, mientras que

los bloqueantes que tienen además efecto, aumentan la actividad de ambas enzimas.

La mayor parte de los factores de riesgo para enfermedad coronaria están mucho más

presentes en los diabéticos tipo 2 que en los pacientes no diabéticos, con excepción de

la elevación de LDL y el tabaquismo. Sin embargo, los factores de riesgo tradicionales

son responsables de sólo el 25% al 50% del aumento del riesgo de coronariopatía que

se ve en los pacientes diabéticos.

La aterosclerosis es, como sabemos, un proceso complejo que afecta el endotelio, el

músculo liso vascular y las plaquetas. La diabetes es responsable de una serie de

cambios en cada uno de estos componentes de la pared del vaso que favorece la

aparición de enfermedad aterosclerótica.

Los mecanismos por los cuales la diabetes potencia el fenómeno aterosclerótico tienen

que ver con la alteración del perfil lipídico y el metabolismo hidrocarbonado. La

insulinorresistencia, la hiperglucemia y el aumento de los ácidos grasos libres en la

diabetes tipo 2 generan disfunción endotelial, paso inicial dela aterosclerosis, al

disminuir la producción de óxido nítrico y aumentar la formación de radicales libres,

con incremento del estrés oxidativo

37

La hiperglucemia y la hiperinsulinemia aumentan la producción de endotelina . El

activador tisular del plasminógeno está disminuido y el inhibidor del activador tisular

del plasminógeno, incrementado. Lasplaquetas de los diabéticos tienen una expresión

aumentada de receptores para la glicoproteína Ib y IIb IIIa. En la diabetes tipo 2 y en la

insulinorresistencia, al estar disminuido el efecto antilipolítico de la insulina, aumenta

el acceso de ácidos grasos libres al músculo esquelético y el hígado, lo cual favorece la

dislipemia. La disminución en la actividad de la lipoproteinlipasa favorece la formación

de partículas pequeñas y densas de LDL que están más propensas a ser oxidadas. Las

LDL oxidadas generan la formación de moléculas proinflamatorias, incluidas moléculas

de adhesión, disminuyen la formación de óxido nítrico y, por lo tanto, favorecen la

disfunción endotelial. La hiperglucemia y los productos glicosilados terminales también

son responsables de la progresión de la enfermedad aterosclerótica. La hiperglucemia

debe ser entendida como un agente inflamatorio. Genera disfunción endotelial,

alteraciones en el perfil lipídico, en los factores de la coagulación, puede llevar al

desarrollo de hipertensión y ejerce muchos de sus efectos perjudiciales a través de la

formación de productos glicosilados terminales. Estos últimos se forman a partir de la

condensación de aminoácidos con glucosa que pasan por diferentes etapas, primero

inestables y luego más estables. Terminan uniéndose en forma covalente con grupos

aminoácidos de proteínas y formando entre éstas uniones cruzadas. Estas etapas

finales en la formación de los productos glicosilados son irreversibles y llevan a su

acumulación en proteínas de larga vida como, por ejemplo, el colágeno. Promueven la

proliferación celular, el desarrollo de aterosclerosis, actúan como toxinas a nivel

vascular uniéndose a proteoglicanos en la superficie endotelial, alteran las uniones de

colágeno, incrementan la formación de radicales libres y de esta manera potencian la

cascada inflamatoria.

Se han vinculado a la patogenia no sólo de la ateroesclerosis, sino también del mal de

Alzheimer, la cardiopatía diabética y diversos procesos de envejecimiento. Debido a la

disminución del óxido nítrico, el aumento de los niveles de endotelina 1, angiotensina

IIy activación simpática, los diabéticos presentan alteración en la función del músculo

liso vascular

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La angiotensina II genera incremento del estrés oxidativo y junto con la hipertensión

arterial contribuye al desarrollo de lesiones fibrosas. Finalmente, las LDLoxidadas y la

hiperglucemia pueden favorecer el desarrollo de apoptosis en el músculo liso vascular

y promover la aterosclerosis. Las placas ateroscleróticas de los diabéticos son más

susceptibles a la ruptura y, poractividad plaquetaria y coagulabilidad de la sangre

incrementadas, son más propensos a la formación de trombo. De manera, entonces,

que en los diabéticos hay una serie de factores que favorecen el desarrollo de

aterosclerosis acelerada, placas más vulnerables

La hiperglucemia y la hiperlipidemia generadas por el incremento de la resistencia a la

insulina terminarán deprimiendo la capacidad de las células beta para secretar insulina

y favoreciendo la aparición de fenómenos de apoptosisa nivel de dichas células. En la

transición de la resistencia a la insulina en la diabetes, el 20% a 40% de células de los

islotes pancreáticos pueden perderse por apoptosis.

En los pacientes con insuficiencia cardíaca hay un incremento de la actividad del

sistema nervioso simpático. La hiperactividad del sistema nervioso simpático,

evidenciada por aumento de la frecuencia cardíaca, es un factor de riesgo para el

desarrollo de diabetes con el paso del tiempo. En el estudio ARIC, con más de 8.000

adultos de mediana edad sin diabetes, la hiperactividad simpática duplicó el riesgo de

desarrollar diabetes en los siguientes 8 años de seguimiento. Los mecanismos por los

cuales esto sucede tienen que ver con la acción a nivel de los y beta. Por efecto alfa se

genera vasoconstricción con disminución del aporte de glucosa al músculo e

incremento de la resistencia a la insulina. El estímulo a nivel de los receptores beta

aumenta la lipólisis, con elevación de los niveles de ácidos grasos libres.

En los pacientes con insuficiencia cardíaca, los niveles aumentados de noradrenalina se

correlacionan con los niveles de ácidos grasos libres. Y, a su vez, los ácidos grasos libres

generan mayor activación del sistema nervioso simpático. La hiperactividad simpática

puede además incrementar el estrés oxidativo. Si bien la insulina normalmente genera

vasodilatación al aumentar la producción local de óxido nítrico, la hiperactividad

simpática puede generar un incremento de radicales libres que, a su vez, bloquean la

vasodilatación mediada por insulina. A mayor severidad de la insuficiencia cardíaca,

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mayor es la resistencia a la insulina y mayor el riesgo de desarrollar diabetes; en

algunas series, la CF III-IV es un predictor independiente de ésta. La incidencia de

diabetes en pacientes con insuficiencia cardíaca oscila entre el1% y el 3% anual.

En condiciones normales, los betabloqueantes aumentan el riesgo de desarrollar

diabetes, fundamentalmente los no selectivos, como el propranolol y eltimolol. Los

beta-1 selectivos, como el atenolol y el metoprolol, generan reducciones menores que

los anteriores en la resistencia a la insulina, mientras quelos vasodilatadores pueden

mejorar la sensibilidad a la insulina y disminuir entonces los cambios ateroscleróticos.

La diferencia entre el carvedilol, que es vasodilatador, y el metoprolol, beta-1

selectivo, en lo que tiene que ver con la mayor resistencia a la insulina generada por

este último, quedó evidenciada en los estudios, en diferentes contextos clínicos. Las

distintas respuestas lipídicas a ambos betabloqueantes pueden tener que ver con el

hecho de que los bloqueantes betaselectivos disminuyen la actividad de la

lipoproteinlipasa y de la lecitil colesterolaciltransferasa, con la que la lipólisis

disminuye, mientras que los bloqueantes que tienen además efecto alfabloqueante,

aumentan la actividad deambas enzimas.

La relación entre insuficiencia cardíaca y diabetes tiene que ver no sólo con la

hiperactividad simpática, sino también con los efectos de ambos sobre la hipertrofia y

la disfunción sistólica y diastólica, la disminución de la masa muscular que aumenta la

resistencia a la insulina y la activación del sistema renina angiotensina. Todos estos

factores, así como el empleo de drogas para tratar a pacientes con hipertensión y

coronariopatía, como las tiazidas y los betabloqueantes, pueden favorecer el

desarrollo de diabetes en el seguimiento. El tratamiento adecuado de la insuficiencia

cardíaca, el empleo de inhibidores de enzima convertidor y de betabloqueantes no

selectivos podrá disminuir el riesgo de presentar diabetes en el seguimiento.

CONCLUSIONES

El estrés oxidativo generado a partir de ero y rl condiciona un ambiente de estrés

celular donde se ven afectadas múltiples estructuras y mecanismos de la célula. En la

de ocasionada por el eo ocurre una agresión a las células que conforman el endotelio,

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éstas responden al estímulo mediante la modificación de sus funciones normales y de

la actividad ante el no, trastornando la función normal del endotelio y la expresión de

moléculas de superficie, estimulando la vasoconstricción, eventos inflamatorios y

trombóticos que generan y que también son consecuencia de aterosclerosis. El

número de hallazgos de investigaciones se incrementa día con día, elucidando la

asociación de una producción aumentada de ero con los mecanismos de desarrollo de

aterosclerosis y ésta como la generadora de ero, implicando un eo y que su origen y

progresión se debe a múltiples factores endógenos y exógenos, por lo que es

importante su estudio simultáneo para futuras terapias y formas de prevención.

En la población mexicana las ecv tienen una alta incidencia, en el Estado de México las

principales causas de mortalidad en el 2009 en edad productiva y post-productiva

fueron: dM, enfermedades isquémicas del corazón e infarto al miocardio. La incidencia

de los factores de riesgo en adolescentes fueron: tabaquismo 25%, sobrepeso y

obesidad 35.5%; en los adultos mayores 20 años fueron: tabaquismo 34.5%, sobrepeso

y obesidad de mujeres 71.9% y hombres 66.7%. Esto representa un importante

problema de salud pública al que debemos tomar atención. Para solucionarlo es

importante atacar las causas que lo predisponen y conocer su evolución. El diagnóstico

y tratamiento de la enfermedad deben ser enfocados en las diferentes etapas del

proceso, como el inicio de la agresión vascular y la estabilización de la placa

vulnerable. Para lograr este objetivo se pueden abordar diversos enfoques:

a) la identificación de nuevos biomarcadores para lesiones ateroscleróticas que

permitan facilitar su prevención temprana mediante un perfil de riesgo individualizado

y terapias adecuadas;

b) la modulación de la respuesta inflamatoria mediante modificaciones de sus

mediadores y elementos responsables de la evolución e inestabilidad de la placa, como

las citoquinas, las MMP, el bloqueo de la migración a la íntima de las células

musculares lisas, inhibidores de receptores, hipolipemiantes, antihipertensivos y

antiinflamatorios.