conceitos, herança e aspectos clínicos Margareth...
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Hemofilias congênitas:
conceitos, herança e aspectos clínicos
Margareth Castro Ozelo
Hemocentro UNICAMP
2013
Sumário
• Definições e epidemiologia
• Estrutura e mutações FVIII e FIX
• Hereditariedade
– Diagnóstico de portadoras
• Aspectos gerais das hemofilias
– Classificação, diagnóstico, quadro clínico
• Complicações Crônicas
- Artropatias, Infecções e Inibidores
Coagulação
FT + VII
FT-VII
FT-VIIa
Ca/PL
Ca
Fibrina
estável
XIII
XIIIa
Ca
IX IXa
Ca/PL
VIIIa Ca/PL VIII
XI XIa Ca
XII
HMWK
Pré-calicreína
Superfície
X Xa
Trombina
Fibrinogênio Fibrina
V Va Ca/PL
Protrombina
via extrínseca
TPAP (RNI)
via final comum
via intrínseca
TTPa (R)
Hemofilia
Herança ligada ao cromossomo X
• Incidência igual independente da etnia
– Hemofilia A:
• def. fator VIII (70 - 85%)
• 1: 5.000 a 10.000 nascimentos masculinos
– Hemofilia B:
• def. fator IX (15 - 30%)
• 1: 30.000 nascimentos masculinos
gene fator VIII e fator IX - cromossomo X
30% casos mutações “de novo”
Mannucci and Tuddenham. NEJM, 2001 Jun; 344:1773-9.
Fator VIII
• Gene FVIII: braço longo do cromossomo X (Xq28); 186kb, 26 éxons
• RNAm: 9 kb
• Proteína: 2351 amino ácidos (domínios: A1, A2, A3, B, C1 e C2)
Gene FVIII
RNAm
Proteína
Fator VIII
Proteína
Heterodímeros do FVIII
• sítios de clivagem pela proteína C ativada (PCA) e pelos FX, FIXa e FIIa
• sítio ligação ao FvW: resíduos 1670-1684
• sítio de ligação aos fosfolipídeos: resíduos 2303-2332
PCA FX FIXa
336
FIIa FX
372
PCA
562
FIIa PCA
740
FIIa FX
1689
FVW
1670-1684
PCA
2009-2018
fosfolipídeos
2303-2332
Cadeia pesada Cadeia leve
FVW
Mutações no gene FVIII
Hemofilia A: mutações no gene do FVIII que resultem na
deficiência ou alteração funcional do FVIII
– > 2100 mutações são descritas (HAMSTeRS 2012)
http://hadb.org.uk/
• mutações de ponto, deleções e inserções
• inversão:
– íntron 22 (40-50% dos casos de HA grave)
– íntron 1 (1-5% dos casos de HA grave)
Fator IX
• Gene FIX: braço longo do cromossomo X (Xq27); 33.5 Kb, 8 éxons
• RNAm: 2.8 Kb
• Proteína: 415 amino ácidos
• FIX: dependente da -carboxilação da vitamina K
Gene FIX
RNAm
Proteína
Mutações no gene FIX
Hemofilia B: mutações no gene do FIX que resultem na
deficiência ou alteração funcional do FIX.
– >1100 mutações descritas
Hemophilia B Mutation Database http://www.factorix.org/
• mutações de ponto envolvendo troca de CG para TG ou CA
• mutação na região promotora: hemofilia B Leyden
Mutações no gene FIX
Hemofilia B Leyden: mutações na região promotora do gene do FIX
– A partir da puberdade, ligação de elemento responsivo a andrógenos na
região promotora permite a produção de alguns transcritos
Veltkamp, et al. Scand J Haematol. 1970;7(2):82-90
Reitsma et al. Blood. 1988 Sep;72(3):1074-6
– 40 to – 9
Overlapping
HNF-4
Receptor andrógenos
Portadoras do gene da hemofilia
Normalmente assintomáticas
– 35% apresentam FVIII ou FIX < valores de referência
• Portadoras sintomáticas - possíveis mecanismos envolvidos:
– Inativação do cromossomo X (lyonização)
– Alteração numérica ou estrutural do cromossomo X (ex. Sd Turner)
– Homozygose ou dupla heterozigose para hemofilia
• Portadoras sintomáticas de hemofilia A
– Associação com DVW tipo N
– Podem responder ao uso DDAVP
Winikoff & Lee. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2010
Pavlova et al. J Thromb Haemost. 2009
Determinação do status de
portadora do gene da hemofilia
• Determinação da mutação envolvida
• Análise de linkage para identificação do alelo afetado:
–Análise de polimorfismos intra-gênicos (SNPs, repetições)
presentes em heterozigose nos familiares
• Tecnicamente mais simples que detecção da mutação direta
• Requer análise de vários membros da mesma família
• Depende da presença de heterozigose em mulheres
• Frequência de heterozigose para os marcadores varia entre as
populações
Determinação do status de
portadora do gene da hemofilia
F8 intron 13
F8 intron 22
1
2
2
2
Homem com HA
Portadora gene HA
?
1
2
1
2 2
2
1
2
2
2 1
1
2
2
Hemofilia: Diagnóstico
Hemograma Normal
Tempo sangramento Normal
TP/AP Normal
TTPa
TTPa 50% Normal
FVIII:C ou FIX:C
FVW e/ou RiCof Normal
Hemofilia: Classificação
Classificação Fator:C Características clínicas
Grave 1 % sangramentos espontâneos desde infância
hemartroses espontâneas frequentes
Moderada 1-5% hemorragia secundária pequenos traumas
hemartrose espontânea pouco frequentes
Leve 5-40% hemorragia secundária a traumas e cirurgias
Incidência*
HA HB
70 %
15 %
15 %
50 %
30 %
20 %
Quadro clínico x atividade FVIII:C ou FIX:C
* Wintrobe´s Clinical Hematology, 10th ed 1 UI/mL = 100% = 100 UI/dL
(VN: 50 a 150% ou 0,5 a 1,5 UI/mL)
– Período neonatal (até 1 ano de idade) • Sangramento: 10-50% pacientes
• Hemorragia intracraniana (HIC): 1- 4%
• Lesões iatrogênicas frequentes – punção venosa
Hemofilia: Manifestações clínicas
– Após 1 ano • Sangramento de partes moles (marcha)
• Hemartroses e hematomas musculares ( atividade física)
– Adultos • Hemartroses (sangramentos articulares) e hematomas
• Hemofílicos leve e moderado: diagnóstico pode ser tardio
Complicações Agudas:
Episódios Hemorrágicos
joelho
cotovelo
tornozelo
quadril
ombro
punho
80% articulares
20% musculares
90% sistema
músculo-esquelético
10% outras regiões
• Episódios hemorrágicos
– Hemartroses em joelho, cotovelo, tornozelo:
• > 80% dos sangramentos
Complicações Agudas:
Episódios Hemorrágicos
• Infecções transmitidas por derivados do sangue
– HIV
– Hepatite C
– Hepatite B: vacinar!
– Outros:
• Hepatite A (vacinar),
• Parvovírus B19,
• doenças emergentes:
– Creutzfeldt-Jakob (“doença da vaca louca”)
Complicações Crônicas:
Infecções Transfusionais
• Artropatia hemofílica
– Hemartroses repetidas
• Hipertrofia da sinóvia
• Lesão da cartilagem
• Lesão óssea
Complicações Crônicas:
Artropatia hemofílica
Hemartrose neutrófilos e macrófagos
Neoformação
vascular
Deposição de
hemossiderina
Hipertrofia e
Hiperplasia sinovial
alteração sinovial e destruição
da cartilagem articular Artropatia crônica
Complicações Crônicas:
Artropatia hemofílica
Adaptado de Silva et al WFH 2004
sinovite
rigidez articular +
hipotrofia muscular
hemartrose
deformidades
incapacitantes
Complicações Crônicas:
Artropatia hemofílica
• Inibidores
– Aloanticorpos neutralizadores da atividade
coagulante dos fatores da coagulação
• anti-FVIII ou anti-FIX
– ~ 30% HA grave
– 3-5% HB grave
– Aparece após tratamento de reposição com
concentrado de fator
Complicações Crônicas:
Inibidores
Inibidores não aumentam o risco de sangramento, mas o controle
da hemostasia é mais difícil
Impacto dos inibidores
• Falha dos tratamentos habituais
• Dificuldade do controle da hemostasia
• Aumento da morbidade / mortalidade
• Dificuldade na realização de cirurgias eletivas
• Problemas específicos relacionados aos inibidores FIX (reações anafiláticas)
Referências
• Srivastava A, et al. Treatment Guidelines Working Group on Behalf
of The World Federation Of Hemophilia. Guidelines for the
management of hemophilia. Haemophilia. 2013 Jan;19(1):e1-47.
• Carcao MD. The diagnosis and management of congenital
hemophilia. Semin Thromb Hemost. 2012 Oct;38(7):727-34.
• Berntorp E, Shapiro AD. Modern haemophilia care. Lancet. 2012
Apr 14;379(9824):1447-56.
• Pavlova A, Brondke H, Müsebeck J, et al. Molecular mechanisms
underlying hemophilia A phenotype in seven females. J Thromb
Haemost. 2009 Jun;7(6):976-82.
• Mannucci PM, Tuddenham EG. The hemophilias--from royal genes
to gene therapy. N Engl J Med. 2001 Jun 7;344(23):1773-9.