Benzodiazepinas

Ansiolíticos

Dr. Hugo von Borries K

CLASIFICACION

DE ACCIÓN CORTA

• Brotizolam

• Midazolam

• Triamzolam

ACCIÓN INTERMEDIA

• Alprazolam

• Bromazepam

• Flunitrazepam

• Ketazolam

• Lorazepam

• Lormetazepam

• Nitrazepam

• Oxazepam

• Temazepam

ACCIÓN LARGA

• Clobazam

• Clorazepato

• Clordiazepóxido

• Diazepam

• Flurazepam

• Medazepam

• Nordiazepam

Diazepam

QUÍMICA

Flumazenilo

Buspirona

• Fármacos sintéticos

• Todas las estructuras muestran que son 1,4 benzodiazepinas

• Un grupo carboxamida en el anillo heterocíclico de 7 miembros

Para la actividad sedante :

• Se requiere un sustituyente en posición 7

• Como un grupo halógeno o un grupo nitroEl triamzolam y el alprazolam incluyen la

adición de un anillo triazol en posición 1,2 por lo que estos fármacos se denominan triazolbenzodiazepinas

DIAZEPAM

FARMACODINAMIA

Complejo Receptor GABA benzodiazepina ionóforo

Cl

Sedación o acción ansiolítica

Decremento en la reactividad o capacidad de respuesta , con descenso de la actividad e ideación espontánea

En los pacientes con ansiedad alivian tanto la tensión subjetiva como los síntomas objetivos: sudor, taquicardia, molestias digestivas, etc.;

Son mucho menos eficaces en los trastornos de pánico y completamente ineficaces en los trastornos fóbicos,

En contraste, el alprazolam ha mostrado eficacia en los trastornos depánico y en las formas depresivas de ansiedad.

Acción miorrelajante

• El diazepam y otras benzodiazepinas producen relajación de la musculatura esquelética en estados distónicos, discinéticos, hipertónicos y espásticos

• La acción miorrelajante se ejerce sobre el SNCa) En la propia médula espinal, donde facilita fenómenos de

inhibición presinápticab) En la formación reticular activadora del tronco encefálicoc) En los ganglios basalesd) En el cerebelo.

Acción anticonvulsivante

Ejercen una acción anticonvulsivante generalizada • En las convulsiones provocadas por agentes tóxicos (toxinas

bacterianas y fármacos pro convulsivantes tipo cardiazol )• En las convulsiones febriles• En el síndrome de abstinencia a alcohol y barbitúricos.• Algunas son eficaces en determinados tipos de epilepsia,

concretamente en las ausencias y para revertir el status epiléptico (Fenobarbital)

Acción hipnótica

• Las benzodiazepinas: triazolam, midazolam, temazepam, flunitrazepam y flurazepam;

• Los hipnóticos benzodiazepínicos, tras su administración por vía oral provocan

• Una disminución de la latencia para el comienzo del sueño no-REM,• Del tiempo de vigilia después del comienzo del sueño, • Del tiempo total de vigilia • Del número de despertares.

La disminución de la vigilia se corresponde con un aumento del tiempo total de sueño y de la eficiencia del sueño.

Los derivados benzodiazepínicos provocan :

1. Una disminución de la etapa 1 y una abolición de las etapas 3 y 4 (sueño con ondas lentas)

2. Mientras que la etapa 2 del sueño no-REM aumenta en forma significativa.

Puede concluirse que los derivados benzodiazepínicosprovocan un sueño que difiere del fisiológico por la

ausenciade las etapas 3 y 4.

Las dosis terapéuticas, incluidas las que se administranpor vía IV en anestesia, no afectan el aparato circulatorioen personas sanas, pero en pacientes cardíacospueden producir hipotensión y reducción del gasto cardíaco.

Dosis altas llegan a deprimir ligeramente el centrorespiratorio y en administración IV rápida puedenprovocar depresión respiratoria aguda y apnea;

sin embargo, a dosis equiactivas, las benzodiazepinas causan mucha menor depresión respiratoria que los barbitúricos y otros sedantes.

Otras acciones

Farmacocinética

• Todas las benzodiazepinas se absorben bien por vía oral, aunque unas lo hacen más rápidamente que otras dependiendo del grado de liposolubilidad.

• La absorción de Triamzolam es extremadamente rápida • El diazepam y el metabolito activo del Clorazepato es más rápida que de

las demás benzodiazepinas • El Clorazepato se convierte en su forma activa, desmetildiazepam

(Nordiazepam) por hidrólisis ácida en el estómago• El Oxazepam, Lorazepam y Temazepam son absorbidos a menor

velocidad que las demás benzodiazepinas

Por vía intramuscular, la mayoría de las benzodiazepinas, y particularmente el Clordiazepóxido y el diazepam, presentan una absorción errática y lenta, probablemente por concentrarse en el tejido adiposo y las proteínas musculares Las que mejor se absorben son el Lorazepam y el Midazolam.Distribución

• Las benzodiazepinas sufren un proceso de distribución desde el compartimiento central hacia compartimientos periféricos (músculo o grasa), siguiendo un modelo bicompartimental

• Se unen al sitio II de la albúmina humana entre el 65 y 90%

• Atraviesan con rapidez la barrera placentaria durante el embarazo aunque las concentraciones son menores en el SNC y el plasma fetal que en la madre debido al menor flujo sanguíneo placentario

Biotransformación

La transformación metabólica se lleva acabo en el hígado por las enzimas microsomales por los siguientes mecanismos (oxidación incluyendo N-desalquilación e hidroxilación alifática

CLORDIAZEPOXIDO

Desmetil

clordiazepoxido

DEMOZEPAM CLORAZEPATO

KETAZOLAM

MEDAZEPAM

CONJUGACION CON EL ÁCIDO GLUCORÓNICO

DIAZEPAM

NORDAZEPAM

TEMAZEPAM OXAZEPAM

PRAZEPAM

2- OH-

medazepam

N- desmetil

medazepam

2-OH

PRAZEPAM

N- desmetil

ketazolam

Derivado

2-OH

CLOBAZAM FLURAZEPAM NITRAZEPAM CLORAZEPAM

N-desmetil- N-OH etil- 2 Amino 5- nitro Análogo 7- Amino

Clobazam flurazepam benzofenona 7-amino clonazepam

4- OH

clobazam7 acetamino

clonazepam

4- OH

N-desmetil- N- desalquil 2- Amino 3 OH Análogo Derivado

Clonazepam flurazepam 5- nitrobenzofenona 7 acetamida 3- OH

CONJUGACIÓN CON EL ÁCIDO GLUCORONICO

ALPRAZOLAM BROMAZEPAM MEDAZOLAM TRIAMZOLAM

-OH 3- OH OH

CONJUGACIÓN CON EL ÁCIDO GLUCORONICO

LORAZEPAM OXAZEPAM TEMAZEPAM

CONJUGACIÓN CON EL ÁCIDO GLUCORONICO

Excreción

• Los metabolitos hidrosolubles de las benzodiazepinas se excretan principalmente por el riñón

Tolerancia

Se produce tolerancia a los efectos sedantes y anticonvulsaivantes

La tolerancia es cruzada con el alcohol y otros sedantes

Pueden provocar también dependencia psicológica y física incluso a dosis baja , con síndrome de abstinencia que se instaura tras la supresión del fármaco

Aplicaciones terapéuticas Actividad ansiolítica

• Prácticamente todas las benzodiazepinas poseen la misma eficacia • En la ansiedad moderada, esporádica o reactiva no son más útiles que

un placebo • En cambio son más eficaces en que la ansiedad se manifiesta como una

preocupación permanente sin causa clara con síntomas psicológicos o somáticos más intensos o cuando la aprensión , la agitación o el insomnio alteran la vida del individuo

• En casos de pánico pueden ceder con alparazolam aunque las drogas de elección lo constituyen los antidepresivos

Actividad anticonvulsivante

• El fármaco más utilizado es el Diazepam debido a su alta liposolubilidad y que con gran rapidez alcanza altas concentraciones cerebrales requeridas para evitar las convulsiones

• Su dosificación depende de la gravedad o del tipo de convulsiones • En el Tétanos se empieza con 0,1 a 0,3 mg /Kg/día hasta una dosis total

diaria que oscila en el adulto de 0,7 a 7 mg / kg/ día y en el niño de 4 a 10 mg / Kg / día

• En el status epilepticus es de 10 mg i.v. en el adulto en los niños de mas de 5 años es de 1mg i. v. con un máximo de 10 mg

• También se puede utilizar el Clonazepam en dosis de 1 a 4 mg

• En la preeclampsia se emplea diazepam de 2,5 a 5 mg 4 veces al día

• En la eclampsia se administra 5 mg i. v.

Distonías discinesias

1. Se emplean en las idiopáticas como en las inducidas por fármacos

Espasmos Musculares

1. Secundarios a esguinces , traumatismos o inflamaciones

Medicación preanestésica e inducción

Preparados y Dosis

• Alprazolam (Xanax)Oral Tabletas de 0,25, 0,5, 1 y 2 mg• Clonazepam (klonopim)Oral tabletas de 0,5, 1 y 2 mg• Clordiazepóxido (Librium)Oral Tabl y cápsulas de 5, 10, y 25 mgParenteral : 100 mg de polvo para inyección• Diazepam (Valium)Oral Tabletas de 2, 5, y 10 mg cápsulas de liberación prolongada de 15 mg Parenteral : inyección de 5mg / ml

Flurazepam (Dalmane)

Oral : cápsulas de 15 y 30 mg

Lorazepam (Ativam. Alzapam)

Oral: tabletas de 0,5 1 y 2 mg

Parenteral inyección de 2 y 4 mg /ml

Oxazepam (Serax)

Oral: cápsulas de 10, 15, y 30 mg Tabletas de 15 mg