Academie de Paris

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ACADÉMIE DE PARIS

UNIVERSITÉ RENÉ DESCARTES

FACULTÉ DE MÉDECINE COCHIN-PORT ROYAL

Chaires de Psychophysiologie, Physiologie, Maladies Endocriniennes et Métaboliques

ENSEIGNEMENT DE NEUROENDOCRINOLOGIE

Directeurs : Professeur André Soulairac et Prof. Ag. Ass. Sylvain Poenaru

DIPLÔME D’ ÉTUDEEN NEUROENDOCRINOLOGIE

THÈSE

DIABÈTE INSIPIDE EXPÉRIMENTAL

Docteur Michele Iovino

Présentée et soutenue publiquement le 9 décembre 1981 chez l’ Hôpital SainteAnne, Unité Georges Cabanis, 5 rue Cabanis, 75014 Paris.

Travail effectué au Laboratoire de Neuroendocrinologie, U.E.R. Biomédicale,sous la direction du Prof. S. Poenaru, Faculté de Médecine, 45, rue des SaintsPères, 750270 Paris Cedex 06.

Année Universitaire 1980-1981



Table des matières

INTRODUCTION…………………………………………………………… page 3

TRACTUS ET VOIE À ADH…………………………………………….. page 5

NEUROTRASMITTEURS ET ADH……………………………………….. page 10

MORPHINOMIMETIQUES, RECEPTEURS OPIOIDES ET ADH………… page 13

MATÉRIEL ET MÉTHODES………………………………………………. page 19

1) Etude de l’action d’une enképhaline synthétique (FK 33-824) sur lalibération de l’ADH chez le lapin……………………………………... page 20

2) Effets de l’administration intraventriculaire de Méthionine-Enképhalin

sur la syndrome polyuro-polydipsique par lésion des noyaux septauxventro-médians chez le rat……………………………………………... page 22

3) Effets de l’administration intraventriculaire de Méthionine-Enképhalinaprès lésions simultanées des noyaux septaux ventro-médians et del’organe sous-fornical chez le rat………………………………………..page 27

RÉSULTATS…………………………………………………………………..page 32

DISCUSSION………………………………………………………………….page 34

CONCLUSIONS……………………………………………………………….page 41

BIBLIOGRAPHIE……………………………………………………………..page 43

2



INTRODUCTION

Il est connu que certain formes de

diabète insipide de type central ont leur origine extra-post-

hypophysaire et même extra-hypothalamique.

En effet le système limbique joue an rôle important dans la

régulation de la libération de la vasopressine ou ADH.

Azzali et al. (1963) ont reporté que l’ablation de l’

amygdale et de l’ aire prépyriforme postérieure

provoque une diminution de le sécrétion des noyaux

supraoptiques. Hayward et Smith (1963) ont observé

une augmentation de la libération de l’ ADH après

stimulation électrique de l’ amygdale , l’ hippocampe, le

turbecule olfactif et la bande diagonale de Broca.

Enfin, Harvey et al. (1968) ont reporté que lésions des

noyaux septaux ventro-médians entraînent une syndrome

polyuro-polydipsique. D’ autre part, la synthèse des

morphinomimétiques a permis d’ évoquer un rôle dans le

sécrétion et/ou la libération de l’ ADH. Ce rôle a été

évoqué par Weitzman et al. (1977), qui à la suite

3



de l’administration intraveineuse de la β-endorphine chez le

lapin a observé une augmentation plasmatique d’ ADH, et

par Bisset et al. (1978) chez le rat et par Iovino (1981)

chez le lapin utilisant la méthionine-enképhaline

synthétique.

Nous nous sommes ainsi proposer de vérifier l’hypothèse

d’une éventuelle intervention des morphinomimétiques

dans l’étio-pathogénie du diabète insipide, surtout dans les

formes d’origine extrahypothalamiques.

Un tel but nous a réclamé d’éclairer d’abord les problèmes

concernant les voies et le tractus à ADH, les rapports

existants entre neurotransmetteurs et la sécrétion et/ou la

libération de l’ ADH.

4



TRACTUS ET VOIES À ADH

En plus de la voie neurosécrétrice classique supraoptico- et

paravetriculo-posthypophysaire, des expériences de

destruction chez le singe révèlent l’ existence d’ une voie

accessoire vers le système capillaire porte de la zone

externe de l’éminence médiane (Zimmerman et Antunes,

1976), cette voie est vasopressinergique et, à moins degré,

oxcytocinique. Des fibres vasopressinergique qui

proviennent du noyau paraventriculaire (PVN) ne terminent

pas exclusivement dans la posthypophyse, mais le 25% se

projette dans l’ adenohypophyse (Dyer, 1978). Cet

hormone a un rôle, peut-être, dans la fonction de

l’hypophyse antérieur. En effet, la surrénalectomie, chez le

rat, augmente le contenu en vasopressine et neurophysine

immunoréactive des fibres nerveuses se dirigeant vers

le système porte. L ’administration de

5



glucocorticoїdes produit l’effet inverse (Zimmerman et al.,

1978).

La déshydratation appauvrit le contenu hormonal de

l’hypophyse postérieure, mais elle n’affecte pas le contenu

des axones qui se dirigent vers le système porte. La

déshydratation s’accompagne également d’une élévation de

la quantité de neurophysine contenu dans les tanycytes de

l’éminence médiane (Zimmerman et al., 1978).

Le système magnocellulaire projette également vers

l’organe vasculaire de la lamina terminale (OVLT)

(Zimmerman et Antunes, 1976). Les cellules du noyau

suprachiasmatique (SCN), même, contiennent de la

vasopressine et de la neurophysine associée (Zimmerman et

al., 1978). Des fines fibres émanant de ces cellules

projettent directement en direction dorsale vers le noyau

paraventriculaire (PVN).

La vasopressine a été mis en évidence aussi dans l’

amygdale et le thalamus du rat (Weindl et Sofroniew,

1976).

6



Brownfield et Kozlowski (1977) ont reporté une voie

vasopressinergique qui se projette du PVN vers le plexus

choroїd ventral.

Schultz et al. (1977) ont reporté changement ultrastructural

dans le plexus chroїd après déshydratation ou

administration de vasopressine exogène, qui suggère an

rôle de la vasopressine dans ce structure.

Autres auteurs ont trouvé des fibres nerveuses

vasopressinergique dans :

a) septum médian et latéral, thalamus dorsal et latéral,

habenula, complexe amygdaloїdien (basolatéral et ventromédian)

et tractus olfactif (Kozlowski et al., 1978).

b) tegmentum du mésencéphale, substance grise du

mésencéphale, noyau de Edinger-Westphal, tegmentum

paralemniscal et locus coëruleus (Swanson, 1977).

c) Noyau moteur du vague et noyau du tractus solitaire

(Swanson, 1977).

7



Enfin, Simpson et Routtemberg (1972) et Summy-Long et

al. (1976 et 1978) ont identifié la vasopressine au niveau de

l’organe sous-fornical (SFO). Cet organe, qui fait partie

(avec l’organe vasculaire de la lame terminale, l’organe

sous-commissurale et l’aire postrema) des structures

circumventriculaire (Epstein, 1978), joue an rôle dans les

mécanismes neuroendocriniens qui contrôlent le

comportement dipsyque, l’équilibre hydrique et,

probablement, la tension artérielle. En effet,

l’administration d’extracts de SFO provoque diurèse,

natriurèse et kaliurèse (Summy-Long et al., 1976).

Les données que nous avons mentionné sur les tractus

principaux et accessoires à ADH ont nous conduit au

schéma suivant (Fig. 1).

8



Fig. 1 : Tractus et voies à ADH

MFC : medial-frontal cortex ; Th : Thalamus ; CGI: Gyrus Cinguli; CN:

Caudate Nucleus; HA: Habenula; CHOP: Choroїd Plexus; VMS:

Ventromedial septum ; ASN : Accumbens Septi Nucleus ; SNC :

Suprachiasmatic Nucleus ; AT : Accessor Tractus ; MES : Mesencephalon ;

AMY : Amygdale ; BS : Brain Stem ; OVLT : Organum Vasculosum Lamina

Terminalis ; PVA: Paraventricular Area ; CSF : Cerebrospinal Fluid ; SC :

Spinal Cord ; SON : Supraoptic Nucleus ; SFO : Subfornical Organ ; PVN :

Paraventricular Nucleus ; ME : Median Eminence ; SOHT : Supraoptic-

9



Hypophyseal Tractus ; PVHT : Paraventricular-Hypophyseal Tractus ; POP :

Portal Plexus ; HHT : Hypothalamic-Hypophyseal Tractus ; AHY :

Adenohypophysis ; NHY : Neurohypophysis.

NEUROTRAMITTEURS ET ADH

Contrôle adrénergique : les drogues adrénergiques comme

la noradrénaline inhibent la libération de l’ ADH.

L’administration d’adrénaline ou de noradrénaline

provoque l’inhibition de la libération d’ ADH par une

action, surtout, périphérique sur les barorécepteurs mais

aussi par un mécanisme central. En effet l’administration de

noradrénaline dans le III ventricule inhibes la libération d’

ADH (Barker et al., 1971 ; Moss et al., 1971). Barker et al.

(1971) avec l’application de la technique de la stimulation

antidromique aux cellules du noyau supraoptique et

paraventriculaire a démontré chez le chat que la dopamine,

10



la noradrénaline et la sérotonine réduisent l’activité

électrique de ces cellules.

Acétylcholine et ADH : Dale, dès 1914, postule l’

existence d’ une médiation acétylcholinergique sur la

sécrétion de l’ ADH. Pickford (1947) prouve que

l’acétylcholine joue en rôle primordial dans les mécanismes

neuroniques qui supportent la fonction de synthèse et de

libération de l’hormone antidiurètique ; elle établit que des

cellules cholinoceptives se trouvent dans les neurones des

noyaux supraoptiques. L’introduction du di-iso-propyl-

fluoro-phosphate, un anticholinestérasique

organophosphoré de synthèse, induit une antidiurèse

durable par suite de la prolongation de la durée de vie de l’

acétylcholine endogène (Duke et al., 1950). Inversement,

une drogue cholinolytique telle que l’atropine a permis à

Soulairac et al. (1969) de mettre en évidence, sur le plan

histologique, des images de neurosécrétion témoignant de

la dépression de cette fonction, concurremment à11



l’apparition d’une syndrome polyuro-polydipsique. Par

ailleurs la nicotine, réactif pharmacologique connue de

longue date, est douée d’une action cholinoactivatrice dont

les effets stimulants sur les structures neurosécrétoires

hypothalamiques antérieures sont connus de long date

(Motzfeld, 1917) et l’antidiurèse

consécutive est liée à la libération de vasopressine (Husain

et al., 1975 ; Hayward et Pavasuthyprisit, 1976).

Ach

Fig. 2 : Stimulation de la production de l’ADH par l’ACh dans les neurones

vasopressinergiques.

Ach : acétylcholine ; PV : pro-vasopressine ; VN : asopressine-neurophysine ;

V : vasopressine.

12



MORPHINOMIMETIQUES, RECEPTEURS OPIOIDES

ET ADH

La découverte de ces peptides a suivi celle de ce qu’on

appelle les récepteurs opiacés du cerveau. L’existence de

ces récepteurs opiaces a posé la question de la nature des

candidats physiologiques de ces récepteurs (Terenius,

1973 ; Simon et al., 1973 ; Pert et Snyder, 1973). Cela a

abouti tout d’abord à la découverte, en 1975, de deux

pentapeptides : la méthionine-enképhaline et la leucine-

enképhaline qui sont principalment localisé dans le cerveau

(Huges et al., 1975). Quelques gros peptides, appelés13



endorphines ont ultérieurement été découverts (Watson et

al., 1979).

Il existe 3 endorphines connues, qui, par ordre décroissant,

sont appelées: β-endorphine, γ-endorphine et α-

endorphine. Ces endorphines sont localisées

principalement dans la glande hypophysaire et moins dans

le cerveau (Bradbury et al., 1976 ; Guillemin, 1977).

La découverte de ces endorphines a été le résultat de deux

observations:

a) il s’est avéré que le système nerveux des mammifères

contenait des récepteurs présentant une grande affinité avec la

morphine et les composés apparentés ;

b) chez les animaux soumis aux tests la douleur peut être

allégée par la stimulation électrique de certaines zones

cérébrales. Cette analgésie induit par stimulation peut être

neutralisée par un antagoniste de la morphine, tel que le naloxone

(Akil et al., 1978).

Il s’est avéré que la met-enképhaline correspondait à la

séquence amino-acidique 61-65 de l’hormone hypophysaire14



à 91 acides aminés, la β-lipotropine. Les trois autres

endorphines connues correspondent également à une partie

de la séquence amino-acidique de la β-lipotropine.

Pourtant, la β-endorphine correspond à la β-lipotropine 61-

91, la γ-endorphine à la β-lipotropine 61-77 et l’ α-

endorphine à la β-lipotropine 61-76. Toutes les

endorphines et les enképhalines ont donc une parenté avec

la structure moléculaire de la β-lipotropine.

Récepteurs des morphinomimetiques : on a été démontré 4

type de récepteurs :

1) récepteurs μ associés à la morphine ;

2) récepteurs k associés à la ketocyclazocine ;

3) récepteurs σ associés à la N-allylnorphenazocine ;

4) récepteurs δ associés à les endorphines.

Localisation des récepteurs opioides :

15



a) Système mésencéphalo-limbique : cortex limbique,

amygdale, septum, hyppocampe, thalamus, hypothalamus, locus

coeruleus, corpus striée.

b) Neocortex.

c) Moelle épinière.

d) Plexus mienterique.

La méthionine-enképhaline et la leucine-enképhaline sont

sécrété par les cellules secrétant le GH, les endorphines par

les cellules secrétant l’ACTH.

La libération d’une molécule d’ACTH est accompagné

d’une molécule de β-lipoptropine. Tous les système de

contrôle central de l’ACTH sont les mêmes que pour la β-

lipotropine.

Les morphinomimetiques sont impliqués dans la

conduction de la douleur, dans l’activité motrice et dans la

régulation de l’humeur et des phénomènes affectifs (Akil et

al., 1978). Administré à fort doses, elle provoque un état16



semblable à l’état catatonique avec retardement moteur

(Bloom et al., 1976).

Enfin, les morphinomimetiques ont une action de

neuromodulateur dans la neurosécrétion hypothalamo-

hypophysaire. Elles donnent une augmentation de la

sécrétion du GH et de la PRL et inhibent la libération de

FSH, LH, et ACTH (Stubbs et al., 1978).

La β-endorphine injecté dans le III ventricule provoque

hyperglycemie et hyperglycosurie.

En ce qui concerne l’ ADH, Weitzman et al. (1977) chez le

lapin et Bisset et al., (1978) chez le rat, ont obtenu une

stimulation de la libération de l’ ADH à la suite de

l’administration intraveineuse de morphinomimetiques

synthétiques.

Dans ce contexte, nous avons proposé le suivant schéma

pour expliquer le mode d’action des morphinomimetiques

sur la stimulation de le sécrétion et de la libération de l’

ADH (Fig. 3).

17



Fig. 3 : Rôle possible des morphinomimetiques sur la stimulation de la

sécrétion et de la libération d’ ADH.

E : enképhaline ; Ach : acétylcholine ; OR : récepteurs opioides ; Stim. :

stimulus ; PV : pro-vasopressine ; V : vasopressine ; VN : vasopressine-

neurophysine.

Il est certaines que l’action des morphinomimetiques

s’exerce par l’intermédiaire des récepteurs opioides.

Les récepteurs opioides peuvent être situés dans le soma

(Fig. 3 : 1) ou sur les terminaisons cholinergiques des

neurones faisant synapse avec les cellules qui sécrètent de

l’ADH (Fig. 3 : 2). Dans ce contexte les enképhalines

(et/ou les endorphines) stimuleraient la sécrétion et la

libération de l’ ADH. Les morphinomimetiques pourraient

18



intervenir également au niveau des récepteurs situés sur les

terminaisons des neurones secrétant de l’ ADH (Fig. 3 : 3).

Celles-ci stimuleraient ainsi seulement la libération de

l’ADH.

MATÉRIEL ET MÉTHODES

Motivations :

a) Étant donné la pénurie des travaux concernant l’action

des morphinomimétiques exogène sur la sécrétion et/ou la

libération de l’ ADH, nous avons voulu, dans un premier temps,

vérifier nous même lors d’une expérimentation aigue l’action d’

une enképhaline synthétique (D-Ala-Méthionine-

Enképhalinamide : DALA ; FK 33-824 Sandoz) sur la libération

de l’ ADH chez le lapin.

19



b) Dans un deuxième temps nous nous sommes proposer

de vérifier l’éventuelle efficacité de l’enképhaline synthétique

DALA dans la syndrome polyuro-polydipsique secondaire aux

lésions expérimentales des noyaux septaux ventro-médians

(Harvey et al., 1965 ; Lubar et al., 1968), lésions qui

s’accompagnent de la dégénération des noyaux supra-optiques

(Tangapregassom et al., 1974).

c) Les résultat de cette deuxième expérience étant positif

ont nous conduit d’évoquer l’hypothèse de l’action des

morphinomimétiques par l’intermédiaire de l’organe sous-

fornical, comme organe de sécrétion accessoire d’ ADH. Afin de

vérifier cette hypothèse nous avons pratiquer chez le rat, recevant

de l’enképhaline synthétique, des lésions simultanés des noyaux

du septum ventromédian (VMS) et de l’organe sous-fornical

(SFO).

1) Étude de l’action d’une enképhaline synthétique

(DALA : FK 33-824) sur la libération de l’ ADH

chez le lapin.

20



L’FK 33-824 (D-Ala2-Méthionine-Enképhalinamide

synthétique ″long-acting″ : Sandoz, Basel) a été

administré pour voie intraveineuse a 5 lapins d’un poids

variant de 2-2.5 kg. L’FK 33-824 a été administré à la dose

de 0.05 mg en 1 ml de solution saline isotonique. Les

témoins reçurent une solution saline isotonique ou une

solution hypertonique (200 gr de Na Cl/L) à une dose de 1

ml/kg. Des dosages radioimmunologiques de l’ADH dans

le sang per la méthode de Kamoi et Hama (1978) ont été

pratiquée dans tous les lots avant et après l’administration

de la ″dose test″ (Fig. 4). A cette occasion nous avons

observé que soit l’FK 33-824 soit l’hypertonique saline

provoquent una augmentation de l’ ADH plasmatique, mais

l’effet de l’FK 33-824 sur la libération de l’ ADH est de

plus longue durée (Fig. 4).

21



Fig. 4 : Taux plasmatiques d’ADH dans les animaux qui ont reçu la

méthionine-enképhaline FK 33-824 (◙), la solution hypertonique (●) ou la

solution saline isotonique (○)

La flèche indique le temps de l’injection de FK 33-824 ou de la solution saline.

2) Effets de l’administration intraventriculaire d’une

Méthionine-Enképhaline synthétique (D-Ala2-Méthionine-

Enképhalinamide : FK 33-824) dans la syndrome polyuro-

polydipsique expérimental par lésion des noyaux septaux

ventro-médians (VMS) chez le rat.

L’étude a été mené chez 33 rats males adultes de race

Sprangue-Dawley d’un poids variant de 250-300 gr.,

répartis en 3 lots :

22



Lot A : témoins = 5 rats ;

Lot B : ″fausses interventions″ = 10 rats ;

Lot C : lésions du VMS = 18 rats.

Chaque animal a été placé dans une cage métabolique

permettant de mesurer la diurèse/24 h. Toutes les cages ont

été placées à leur tour dans une chambre avec température

et humidité constantes. Dans ce conditions la prise d’eau et

de la nourriture ont été ″ad libitum″.

Aux animaux du lot C une micro-canule métallique de type

″stainless steel″ d’un diamètre de 0.7 mm a été introduite

dans le ventricule latéral trois jour avant les lésions du

VMS. Le socle de celle-ci a été fixé à la boite crânienne

par ciment dentaire.

Les repères pour l’implantation de la canule et de l’atteinte

des VMS ont ét prises à l’aide d’un stéréotaximètre de type

″Stoelting Stereotaxic Instrument″ d’après l’Atlas de

Pellegrino et Cushman (1967) selon les coordonnées

suivantes :

a) pour l’implantation de la cannule :

-coordonnées rostro-caudales: à 1 mm en arrière du bregma.

-coordonnées médio-latérales: à 1 mm de la ligne médiane ;23



-coordonnées dorso-ventrales: à 5 mm de la boite

crânienne.

b) pour l’atteinte des noyaux VMS :

-coordonnées rostro-caudales: à 2.2 mm en avant du

bregma

-coordonnées médio-latérales: à 0 mm de la ligne médiane ;

-coordonnées dorso-ventrales : à 7.5 mm de la surface de la

dure mère.

Pour les lots B et C, l’ anesthésie pratiquées concerne l’

administration par voie intra-péritonéale de 45 mg pro kg

de Nembutal.

Pour les lésions électrolitiques des noyaux VMS nous

avons utilisé un ″Grass LM-4 Radiofrequency Generator″

comportant une électrode de thorium de 30 μm de diamètre

et des courants électriques de 5 mAmp/5 sec., d’un voltage

de 75 V, à une fréquence de 100 kHz.

L’administration intraventriculaire de D-Ala2-Méthionine-

Enképhalinamide (FK 33-824) au group C a été faite ainsi :

- le 4ème jour après lésions du MVS: 3.125 μg FK 33-824 ;

- le 5ème jour après lésions du MVS: 6.25 μg FK 33-824 ;24



- le 6ème jour après lésions du MVS: 12.5 μg FK 33.824.

Les choix des doses de FK 33-824 a été conditionnée par

l’expérience de Sprick et al. (1981).

Le 7ème jour les animaux ont été sacrifiés par décapitation.

A cette occasion des dosages radioimmunologiques de

l’ADH dans le sang par la méthode de Kamoi et Hama

(1978) ont été pratiqué dans tous les lots.

Des contrôles microscopiques des structures rhinencéphalo-

hypothalamiques ont été pratiquées dans les lots B et C. Ces

dernières ont confirmé la destruction des noyaux VMS (Fig.

5), et montré des images de dégénérescence au niveau des

noyaux supraoptiques dans le dernier lot des animaux.

25



Fig. 5 : Section frontale d’une lésion électrolityque des noyaux VMS. L :

lésion au niveau du MVS ; CO : chiasma optique ; CC : corps calleux ; cpn :

noyaux caudé et putamen ; cba : commissure blanche antérieure.

RESULTATS :

A) Diurèse/24 heures (Fig. 6) :

On remarque :

1) la constante de la diurèse/24 h dans les lots A et B ;

2) l’augmentation nette de la diurèse/24 h le 3ème jour dans

le lot C ;

26



3) la diminution progressive de la diurèse/24 h dans le lot C

lors de l’administration de l’ enképhaline synthétique (FK 33-

824).

Fig. 6 : Diurèse/24 h dés trois lots d’animaux. Lot A : témoins ; lot B :

″fausse intervantion ″ ; lot C : lésions du MVS.

Dans le lot C nous avons administré pour voie intracerebroventriculaire l’

enképhaline synthetique (FK 33-824) à partir du 3ème jour.

B) ADH plasmatique (7ème jour) (Fig. 7).

On constate d’une part les taux d’ADH quasimentsuperposable chez les lots A (2.1 ± 0.5 μU/ml) et B (2.3 ±

0.6 μU/ml ) et d’autre part leur diminution dans le lot C

(1.1 ± 0.1 μU/ml).

27



Fig. 7 : Taux plasmatiques d’ ADH dans les trois lots le 7ème jour.

3) Effets de l’administration intraventriculaire d’une

méthionine_enképhaline synthétique (D-Ala2-Méthionine-

Enképhaline : FK 33-824) après lési ons simulanées des

noyaux VMS et de l’organe sous-fornicale (SFO).

L’ étude a été mené chez 51 rats males adultes de race

Sprangue-Dawley d’ un poids variant de 250-300 gr.,

répartis en 4 groups :

- group A : témoins (control) = 5 rats ;

- group B : ″fausse intervention″ = 10 rats ;

- group C : lésions du MVS = 18 rats ;

- group D : lèsions du SFO+VMS = 18 rats.

28



Chaque animal a été placé dans une cage métabolique

permettant de mesurer la diurése/24 h. Toutes les cages on

été placées à leur tour dans une chambre avec température

et humidité constantes. Dans ces conditions la prise d’eau et

de la nourriture ont été ″ad libitum″.

Aux animaux du group C et D une microcanule métalique

de type « stainless steel » d’un diamètre de 0.7 mm a été

introduite dans le ventricule latéral trois jour avant les

lésions du VMS et de SFO. Le socle de celle-ci a été fixé à

la boite crânienne par ciment dentaire.

Les repères pour l’atteinte de l’ SFO a été prises à l’aide d’

un stéréotaximètre de type ″Stoelting Stereotaxic

Instrument″ selon les coordonnées suivantes:

- coordonnées rostro-caudales : à 1 mm en arrière de

bregma ;

- coordonnées médio-latérales : à 0 mm de la ligne

médiane ;

- coordonnées dorso-ventrales : à 5 mm de la surface de la

dure mère.

Pour le lésions électrolytiques de l’SFO nous avons utilisé

29



un ″Grass LM-4 Radiofrequency Generator″ comportant

une électrode de thorium de 30 μm de diamètre et des

courants électriques de 5 mAmp/5 sec., d’un voltage de 75

V, à une frequence de 100 kHz.

Les lésions des noyaux VMS et de l’SFO ont été fait dans

la même session.

L’administration de la DALA a été fait selon l’expérience

de Sprick et al. (1981) : nous avons doublé le 2ème jour et

triplé le 3ème jour d’administration les doses de la DALA.

Le 7ème jour les animaux ont été sacrifié par décapitation. À

cette occasion des dosages radioimmunologiques de l’ADH

dans le sang par la méthode de Kamoi and Hama (1978) ont

été pratiqué dans tous les 4 groups. Des contrôles

microscopiques des structures rhinencéphalo-

hypothalamiques et circumventriculaires ont été pratiquées

dans les groups C et D. Elles ont démontré la destruction

des noyaux VMS (Fig. 5) et de l’ SFO (Fig. 8 b).

30



Fig. 8 a : Microphotographie d’ un organe sous-fornicale (SFO) intact. Le

SFO est dans le cercle.

31



Fig. 8 b : Microphotographie d’ une lésion électrolytique d’ un organe

sous-fornicale (SFO). Le SFO lésioné est dans le cercle.

32



RESULTATS

A) Diurèse/24 heures (Fig. 9)

On remarque :

1) La constante de la diurèse/24 h dans les groups A et B ;

2) L’augmentation nette de la diurèse/24 h le 3ème jour dans

les groups C et D ;

3) La diminution progressive de la diurèse/24 h dans le

group C lors de l’administration de la DALA ;

4) Le constant haut niveau de la diurèse/24 dans le group

D lors de l’administration de la DALA.

Fig. 9 : Diurèse/24 h des 4 groupes d’animaux.

Group A : témoins ;

Group B : fausses intervention″ ;

Group C : lésions du VMS ;

Group D : lésions du SFO+VMS.

33



Dans le group C et D nous avons administré pour voie intraventriculaire la

DALA à partir du 3ème jour.

B) ADH plasmatique (7ème jour) (Fig. 10)

On remarque :

1) Les taux d’ADH quasiment superposable chez le

group A (2.1 ± 0.5 μU/ml) et B (2.3 ± 0.6 μU/ml) ;

2) Des taux d’ ADH relativement bas dans le group C

(1.1 ± 0.5 μU/ml).

3) Des taux plasmatiques d’ ADH presque non

dosables dans le group D (non détectable niveaux à 0.5 μU/ml).

Fig. 10 : Taux plasmatiques d’ ADH dans les 4 groups le 7ème jour.

34



DISCUSSION

En ce qui concerne l’action de la méthionine-

enkèphaline, injecté par voie intraveineuse chez le

lapin, nos résultats (Fig. 4) sont en accord avec les

résultats obtenus par Weitzman et al. (1977) et Bisset

et al. (1978). Dans ce contexte nous avons démontré

que la stimulation de la libération de l’ ADH, après

injection intraveineuse de méthionine-enképhaline,

est plus grand et de plus long durée en rapport à

l’administration d’une solution hypertonique saline,

qui même stimule la libération d’ ADH par

augmentation de l’osmolalité plasmatique.

Nous avons abordé cette étude pour vérifier si existent

au niveau du système nerveux central des structures

extrahypothalamiques vasopressinergiques et pour

étudier le rôle des morphinomimetiques au niveau de

ces mêmes structures après dégénérescence des

noyaux supraoptiques.

35



On sait que le Septum, une structure télencéphalique

constitué de différent noyaux cytologiquement et

biologiquement hétérogènes (septum médian, septum

latéral et noyau accumbens septi), parmi ses

nombreuses fonctions se trouvent un contrôle direct

exercé sur l’activité des noyaux supraoptiques

(Hayward et al., 1963 ; Powell et Rorie, 1966 et

1967 ; Tangapregassom et al., 1974). La

destruction des noyaux septaux entraîne l’apparition

d’une syndrome polyuro-polydipsique (Harvey et al.,

1965). Les travaux de Harvey repris par nombreuses

auteurs (Lubar et al., 1968 et 1969) signalent que

seulement la lésion du septum ventro-médian (VMS)

provoque l’apparition d’une syndrome polyuro-

polydipsique durable. Lorens et al. (1970) précisent

que la lésion de la structure adjacente, le noyau

accumbens septi, n’ induit que

des perturbations transitoires de la soif. Enfin, Lubar

et al. (1969) ont prouvé que la syndrome septal de36



polyuro-polidipsie était du à une carence en hormone

antidiurétique (ADH).

En ce qui concerne les siéges des récepteurs opioides

impliqués dans la libération de l’ADH il est logique

de considérer qu’ il existe au moins cinq possibilités :

a) des récepteurs opioïdes situés sur les terminaisons

médio-septal-supraoptiques. D’ ailleurs Uhl et al (1978)

confirment l’existence d’une assez grande densité de récepteurs

morphiniques de l’hypothalamus antérieur du singe et

Tangapregassom et al. (1974) se rapportant au modèle

expérimental que nous avons utilisé évoques la possibilité qu’un

nombre non négligeable de terminaisons nerveuses faisant relais

sur le noyaux supraoptique échappent au processus de

dégénérescence consécutif aux lésions du VMS ;

b) des récepteurs opioïdes au niveau des noyaux

paraventriculaires qui secrètent également de l’ ADH,

apparemment non liés aux afférences du VMS ;

c) des récepteurs morphiniques situés sur les

terminaisons du tractus supraoptico-neurohypophysaire qui

véhicule l’ ADH. Dans ce sens plaident les travaux d’ Iversen et

37



al. (1980) qui évoquent l’existence de tels récepteurs dans la

neurohypophyse du rat ;

d) Des récepteurs opioïdes situés sur les structures

nerveuses qui reçoivent des projections contenant de l’ ADH

limbique [noyau accumbens septi - peu probable, puisque selon

Lorens et al. (1970) et Tangapregassom et al. (1974), les lésions

de ce noyau n’induisent pas que une syndrome polyuro-

polydipsique transitoire – et amygdala], habenula, thalamus

dorsal, noyau caudé, mésencéphale, tronc cérébrogyrus cinguli et

cortex médio-frontal ;

e) Des récepteurs opioïdes situés dans la région

périventriculaire, confirmé par Hockfelt et al. (1978) et au niveau

de l’organe vasculaire de la lame terminale (OVLT) et de

l’organe sous-fornicale (SFO). D’ailleurs, Weindl et Sofroniew

(1976) attestent le rôle de l’ OVLT et Summy-Long et al. (1976

et 1978) et Simpson et Routtemberg (1972) confirment le rôle de

l’ SFO dans la libération de l’ ADH.

Dans l’organe sous-commissurale, aussi, Epstein

(1978) a démontré des récepteurs opioïdes, mais a

ce niveau n’ existe pas de l’ ADH et donc le rôle

de ces récepteurs n’est pas encore clair. Au niveau38



des structures circumventriculaire l’ SFO est le

plus riche en ADH, qui augmente surtout en

condition de dehydration (Summy-Long et al.,

1978).

D’ autre part la vasopressine a été identifié en fort

quantité dans le SFO par Simpson et Routtemberg

(1972) et Summy-Long et al. (1976 et 1978). Cet

organe circumventriculaire a un rôle dans les

mécanismes neuroendocriniens qui contrôlent le

comportement dipsyque et l’ équilibre hydrique.

Dans ce contexte nous avons voulu vérifié si à ce

niveau existent des récepteurs opioïdes qui contrôlent

la sécrétion de l’ ADH. A tel but nous avons fait des

lésions de l’ SFO et vérifier si après ces lésions peut

exister encore une sécrétion d’ ADH.

Selon nos résultats l’efficacité de l’action de la DALE

(injecté par voie intraventriculaire) sur la diminution

de la diurèse est nette, bien que celle-ci reste

supérieure à la valeur moyenne des témoins,

seulement dans les rats avec SFO intact. En effet la39



DALE reste inefficace dans les rats avec lésions de l’

SFO.

Ces observations prouvent que, au moins, dans le

diabète insipide d’origine VMS où des

dégénérescence des noyaux supraoptiques

surviennent, la méthionine-enképhaline exerces son

action par l’intermédiaire de l’ SFO. Cette

observation évoque l’existence quasiment certaine d’

une voie SFO → SON (noyau supraoptique) , et peut-

être également d’ une voie SON → SFO. Enfine, on

peut également évoquer l’existence de récepteurs

opioïdes au niveau de l’ SFO (Fig. 11).

Fig. 11 : Possible rôle des morphinomimetiques sur la sécrétion de

l’ ADH au niveau de l’organe sous-fornicale et du noyau

supraoptique.

40



SON : noyau supraoptique ; SFO : organe sous-fornicale ; PV :

pro-vasopressine ; VN : vasopressine ; CSF : liquide céphalo-

rachidienne ; Ach : acétylcholine ; Enk : enképhaline ; TSOH :

tractus supraoptique-hypophysaire ; NHY : neurohypophyse.

CONCLUSIONS

1) Les morphinomimetiques stimulent la sécrétion et/ou

la libération de l’ ADH.

2) Dans ce sens il est possible que leur principal rôle

s’exerce par l’intermediaire de l’organe sous-fornicale.

3) Certaines formes de diabète insipide d’origine

apparement extra-hypophysaire ou extra-hypothalamique peuvent

avoir une étiologie hypomorphinomimetique. Certainement une

telle hypothèse doit être confirmé par des dosages des

endorphines et enképhalines endogène, que nous n’avons pas pu

pratiquer.

4) Malgré les controverses qui persistent sur l’action des

morphinomimetiques chez l’homme (Bronwell et al., 1980) sur la41



sécrétion et/ou la libération de l’ADH et en fonction des résultats

des dosages des morphinomimetiques endogènes on peut

évoquer l’ utilisation d’un

5) test à la méthionine-enképhaline synthétique dans le

diabète insipide central non– hypophysaire . Les résultats d’un

tel test pourra éventuellement nous orienter sur l’origine et

également sur la siége des atteintes incriminés dans l’

étiopathogènie de certaines formes centrales de la syndrome

polyuro-polydipsique.

6) En fonction de l’évolution des recherches sur la

synthèse des morphinomimetiques (la mise au point de nouvelles

molécules dépourvu des éffets de dépendance) on pourra

éventuellement envisager la possibilité de l’utilisation de ces

substances dans le traitment des formes de diabète insipide qui

justifient l’ utilisation d’ un tel schéma thérapeutique.

42



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