从高血压的研究推动了高血从高血压的研究推动了高血

压临床的进展压临床的进展

北京大学人民医院北京大学人民医院

孙宁玲孙宁玲

高血压研究中需要解决的问高血压研究中需要解决的问题题

1 、最佳的血压目标2 、不同人群血压的阈值3 、最佳的治疗方案4 、血压下降与器官保护5 、新的降压药物

高血压认识的进展高血压认识的进展

“ 高血压可能是一种不该予以干预的重要的代偿机制，即使我们有把握可以控制它。” Paul Dudley White, MD

1931

“ 过分努力地去降低血压可能并没有好处，而且通常会有坏处”，或者说 “很多原发性高血压病人不仅不需要药物治疗，而且比无高血压者还更好”。 R W Scott, MD. 1946

1946-1949

遗憾的是遗憾的是

高血压并不是一个简单的人体代偿的过程， 而成为一种不断进展的疾病。 高血压的发展已威胁到人类的安全。 以下流行病的数据使人们加深了对高血压危害

的认识

N = <140/90 mmHgN = <140/90 mmHg

B = > 140/90; < 160/95 mmHgB = > 140/90; < 160/95 mmHg

H = >160/95 mmHgH = >160/95 mmHg

发病

率发

病率

100100

200200

NN BB HH NN BB HH

50 岁以下人群50 岁以下人群 50 岁及以上人群50 岁及以上人群

6969

117117

143143

7171

111111

128128

男性人群男性人群 (14(14 年年 )) 的冠心病风险的冠心病风险男性人群男性人群 (14(14 年年 )) 的冠心病风险的冠心病风险

Kannel WB et al. Dis Chest.1969;56:43-52

30 到 62 岁，按入选时血压值分组

结论：结论：“高血压是导致冠心病发病及致死的常见且主“高血压是导致冠心病发病及致死的常见且主要原因，高血压能通过卫生措施及药物治疗被很好地要原因，高血压能通过卫生措施及药物治疗被很好地控制…控制… .……...…….. 并由此导致冠心病发病率及死亡率的显并由此导致冠心病发病率及死亡率的显著下降。”著下降。”

Kannel WB et al. Diseases of the Chest 1969;56:43-52 Kannel WB et al. Diseases of the Chest 1969;56:43-52

Framingham 研究中血压和冠心病的风险

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Coronarydisease

Stroke Peripheralartery D

Heart failure

二年发生率——已调整为每 1000 人中的发生率

高血压带来的心血管疾病风险

Kannel WB. JAMA 1996;275:1571-76

正常血压

高血压

M W M W M W M W

冠心病 中风 外周动脉疾病

心衰

目标血压越来越低目标血压越来越低 1 、 1979 年中国高血压指南： 目标血压 <160/95 mmHg

2 、 1999 年中国高血压指南： 目标血压 < 140/90 mmHg

3 、 2007 年欧洲高血压指南 一般人群目标血压： < 140/90 mmHg 高危高血压人群： < 130 /80 mmHg

20072007 年年 ESC/ESESC/ESHH

血压控制的阈值与目标值的更新

在特殊人群扩展了血压目标值

2007 ESH/ESC 指南 血压阈值 / 目标值 (mmHg)

普通高血压 (HT) 人群

≥140/90

<140/90

高危患者(CAD/ 脑血管疾病 /

糖尿病 / 肾功能不全 )

≥130/85

<130/80

阈值

目标值

临床终点的判断

更注重

亚临床靶器官损害

主动脉的脉压增加主动脉的脉压增加主动脉的脉压增加主动脉的脉压增加

冠脉灌注压降低冠脉灌注压降低冠脉灌注压降低冠脉灌注压降低

DBP降低DBP降低

主动脉僵硬度增加

主动脉僵硬度增加

反映大动脉僵硬度增加指标 PWV及中心动脉压异常

冠心病患者有更多的周围血管病

颈动脉壁增厚 [ 内膜中层厚度 (IMT) > 0.9 mm 或斑块 颈动脉 -股动脉脉搏波传导速度 (cfPWV) > 12 m/s

踝肱指数 ABI < 0.9

2007 年 ESC/ESH

Get ABI Get ABI 研研究究

getABI研究：德国踝臂指数流行病学调查） 通过 ABI 测量评价 PAD 患者（有症状或无症状）的心

血管危险 多中心、前瞻性、大规模的流行病学研究 入选了 6880例年龄≥ 65 岁的老年患者 ABI<0.9作为诊断 PAD 的标准 自 2001 年开始，已随访了 5 年 97.4%的入组患者完成随访

2007 ESC congress

2007 年 ESC 报道

PADPAD严重程度与死亡率正相关严重程度与死亡率正相关

无 PAD无症状 PAD有症状 PAD全

因死

亡率

（%）

2007 ESC congress

2007 年 ESC 报道

PAD PAD 及及 CVD/CHDCVD/CHD 的治疗现的治疗现状状

抗血小板药物

他汀类

仅有 CVD/CHD（卒中、 MI或冠脉重建治疗）

仅有 PAD

β受体阻滞剂

2007 年 ESC 报道

2008 年 ACC 会议 脉压是否作为高血压指南中的指标？

主动脉僵硬度以早期反射波

舒张压

Early ContractileDysfunction

Increase in Wall Stress,Reactive Hypertrophy

Progression of LV - DysfunctionRemodeling

LVHLVH 及心脏舒张功能不全的判及心脏舒张功能不全的判断断

经历了不同的过程经历了不同的过程 早期的 ECG X-ray 心脏三位像 超声心动图 心脏组织超声多普勒

降压药物 是否有降压以外的作用？ 不同的药物在不同的疾病作用不同

舒张期心肌松弛速度

Solomon S. American College of Cardiology 2007 Scientific Sessions, March 25, 2007.

以舒张期松弛速度评价舒张期功能以舒张期松弛速度评价舒张期功能

时间和变化 舒张期松弛速度 (cm/s)缬沙坦组 非 RAS阻滞剂组

基线时 7.5 7.5

治疗 38 周后 8.1 8.0

变化值 0.6 0.44

MARVAL:MARVAL: 缬沙坦缬沙坦与与氨氯氨氯地平地平

Viberti G, Wheeldon NM. Circulation. 2002;106:672-678.

时间（周）

收缩压(mm Hg)

舒张压(mm Hg)

0 4 8 12 18 24

160

140

120

100

90

80

70

60

缬沙坦

氨氯地平

–50

–40

–30

–20

–10

0

10

20

0 4 8 12 18 24

缬沙坦氨氯地平

时间 ,月U

AER

自基线

的变化

, %

P < 0.001

(–8%)

(–44%)

血压 微蛋白尿

IDNT: IDNT: 初级终初级终点点

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

% P

atie

nts R

each

ing

Prim

ary

En

dp

oin

t

Control Irbesartan Amlodipine

20% RRRP =0.0237

23% RRRP =0.0062

初级终点 = 肌酐加倍 , 终末肾病 或各种原因的死亡

N=569 N=579 N=567Lewis: Oral Presentation, ASH, May 19, 2001 RRR=Relative risk reduction

IMT: Intima-Media Thickness

研究结果

IMT

pro

gre

ssio

n (

mm

/yea

r)0.008

0.006

0.004

0.002

0

–0.002 Year 2

Year 3

Year 4

Study end

CCB拜新同利尿剂

*

**

**

**

CCB vs 利尿剂血

压 (

mm

Hg

)

180

170

160

150

140

100

90

80

70

拜新同利尿剂

收缩压

舒张压

基线 1 2 3 4 年

NORMALISE : IVUS NORMALISE : IVUS 进展进展动脉粥样硬化斑块体积百分比动脉粥样硬化斑块体积百分比

Adapted from Nissen et al, for the CAMELOT investigators. Adapted from Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMAJAMA. 2004;292:2217-2226.. 2004;292:2217-2226.

安慰剂(n=49)

依那普利(n=40)

络活喜(n=47)

PP<.001<.001

PP=0.20=0.20

PP=0.76=0.76粥样斑块体积百

分比

的改变

粥样斑块体积百

分比

的改变(%

)(%

)

PP=0.02=0.02

0

0.4

0.8

1.2

1.6

2.0

2.4所有随机化的患者所有随机化的患者

N=274N=274

基线血压 基线血压 > > 均值的患者均值的患者N=136N=136

0

0.4

0.8

1.2

1.6

2.0

2.4

安慰剂(n=95)

依那普利(n=88)

络活喜 (n=91)

粥样斑块体积百

分比

的改变

粥样斑块体积百

分比

的改变

(%

)(%

)

PP<.001<.001

PP=0.08=0.08

PP=0.31=0.31

PP=0.12=0.12

一致认为：

中国高血压联盟

2005 年《中国高血压防治指南》欧洲心脏病学会

2007 年《ESC/ESH 高血压防治指南》

降压达标是减少心脑血管事件的关键！

与降压带来的保护作用相比较，降压外的特殊保护作用所起到的作用很小，约 5%-10%。

2007 年《ESC/ESH 高血压防治指南》 European Heart Journal (2007) 28, 1462–1536.

高血压药物治疗的进高血压药物治疗的进程程

1 、单药治疗2 、阶梯治疗 3 、联合治疗

高危的高血压患者需要 优化的综合方案

高危患者高危患者

以 RAAS 为基础的药物 联合利尿剂？ 还是联合 CCB?

Diuretics

Angiotensinreceptor blockers

(ARBs)

Calcium channelblockers (CCBs)

Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors

-blockers

-blockers

Available as a fixed-dose combination

Less frequently used/combination used as necessary

Task Force for ESH–ESC. J Hypertens 2007;25:1105–87

ESHESC Recommendations for Combining BP-loweringDrugs and Availability as Fixed-dose Combinations

AAvoiding voiding CCardiovascular Events throughardiovascular Events throughCOMCOMbination Therapy in bination Therapy in PPatients atients LILIving with ving with SSystolic ystolic HHypertensionypertension

Kenneth Jamerson1, George L. Bakris2, Bjorn Dahlof3, Bertram Pitt1, Eric J. Velazquez4, and Michael A. Weber5

for the ACCOMPLISH Investigators

University of Michigan Health System, Ann Arbor, MI1; University of Chicago-Pritzker School of Medicine, Chicago, IL2; Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden3; Duke University School of Medicine, Durham, NC4; SUNY Downstate Medical Coll

ege, Brooklyn, NY5

ACCOMPLISH: DesignACCOMPLISH: Design

Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A

*Beta blockers; alpha blockers; clonidine; (loop diuretics).*Beta blockers; alpha blockers; clonidine; (loop diuretics).

14 Days14 Days Day 1Day 1 Month 1Month 1 Month 2Month 2 Year 5Year 5

ScreeningScreening

Amlodipine 5 mg +Amlodipine 5 mg +benazepril 20 mgbenazepril 20 mg

Ran

dom

izati

on

Ran

dom

izati

on

Benazepril 40 mg + Benazepril 40 mg + HCTZ 12.5 mgHCTZ 12.5 mg

Benazepril 40 mg + Benazepril 40 mg + HCTZ 25 mgHCTZ 25 mg

Free add-on Free add-on antihypertensive antihypertensive agents*agents*

Month 3Month 3

Free add-on Free add-on antihypertensive antihypertensive agents*agents*

Amlodipine 5 mg +Amlodipine 5 mg +benazepril 40 mgbenazepril 40 mg

Amlodipine 10 +Amlodipine 10 +benazepril 40 mgbenazepril 40 mg

Benazepril 20 mg + Benazepril 20 mg + HCTZ 12.5 mgHCTZ 12.5 mg

Titrated to achieve BP<140/90 mmHg; <130/80 mmHg in patients with diabetes or renal insufficiency

Systolic Blood Pressure Over TimeSystolic Blood Pressure Over Timem

m H

g

Month

5731 5387 5206 4999 4804 4285 2520 10455709 5377 5154 4980 4831 4286 2594 1075

Patients

ACEI / HCTZN=5733

CCB / ACEIN=5713

*Mean values are taken at 30 months F/U visit

129.3 mmHg

130mmHg

Difference of 0.7 mmHg p<0.05*

DBP: 71.1 DBP: 72.8

Baseline Control Rates

37.2 37.9

ACCOMPLISH: Exceptional Control Rates ACCOMPLISH: Exceptional Control Rates with Initial Combination Therapywith Initial Combination Therapy

ACEI / HCTZN=5733

Co

ntr

ol

rate

(%

)

CCB / ACEIN=5713

10

20

30

40

50

60

70

80

9078.5

81.7

P<0.001 at 30 months follow-up Control defined as <140/90 mmHg

Kaplan Meier for Primary EndpointKaplan Meier for Primary EndpointC

umul

ativ

e ev

ent

rate

HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90)

20% Risk Reduction

Time to 1st CV morbidity/mortality (days)

p = 0

ACEI / HCTZ

CCB / ACEI650

526

.0 002

INTERIM RESULTS Mar 08

老年（ > 60 岁） 老老年高血压 （ > 80 岁）

有效降压仍然获益

TheThe HYHYpertension pertension in thein the

VVeryery EElderlylderly TTrialrial

N. Beckett, R. Peters, A. Fletcher, C. Bulpitt on behalf of the HYVET committees and investigators

ClinicalTrials.gov: NCT00122811

The Trial:International, multi-centre, randomised double-blind placebo controlled

Inclusion Criteria: Exclusion Criteria:Aged 80 or more, Standing SBP < 140mmHgSystolic BP; 160 -199mmHg Stroke in last 6 months+ diastolic BP; <110 mmHg, DementiaInformed consent Need daily nursing care

Primary Endpoint: All strokes (fatal and non-fatal)

Target blood pressure

150/80 mmHg

Blood pressure separationBlood pressure separation

70

80

90

100

110

120

130

140

150

160

170

180

0 1 2 3 4 5

Follow-up (years)

Blo

od

Pre

ssu

re

(m

mH

g)

Placebo

I ndapamide SR + / - perindopril

IMedian follow-up 1.8 years

15 mmHg

6 mmHg

All stroke(30% reduction)

P=0.055

0 20.50.20.1

HR 95% CI

0.70 (0.49, 1.01)

0.61 (0.38, 0.99)

0.79 (0.65, 0.95)

0.81 (0.62, 1.06)

0.77 (0.60, 1.01)

0.71 (0.42, 1.19)

0.36 (0.22, 0.58)

0.66 (0.53, 0.82)

All Stroke

Stroke Death

All cause mortality

NCV/Unknown death

CV Death

Cardiac Death

Heart Failure

CV events

Summary

Aliskiren/valsartan 300/320 mg lowered Aliskiren/valsartan 300/320 mg lowered cuff BP significantly more than either drug cuff BP significantly more than either drug

alone at Week 8 alone at Week 8

**p<0.0001 vs placebo; ‡p<0.0001 vs aliskiren/valsartan combination. Data are shown for Week 8 endpoint.

–20

–15

–10

–5

0

Change from baselinein msDBP (mmHg)

Change from baselinein msSBP (mmHg)

Placebo Aliskiren Valsartan Aliskiren/valsartan

msDBP msSBP

–20

–15

–10

–5

0

–4.6

–13.0 –12.8

–17.2

** **

n=455 n=430 n=453 n=438

–4.1

–9.0 –9.7

–12.2** **

n=455 n=430 n=453 n=438

2.5‡

3.2‡

**

4.4‡4.2‡ **

高血压疫苗降低清晨和日间血压

Juerg Nussberger, MD, CHUV Lausanne, Switzerland

研究背景研究背景

在高血压治疗方面： 迄今仍有两个尚未解决的问题： 一是患者的依从性， 二是清晨高血压。

一项安慰剂对照的一项安慰剂对照的 IIaIIa 期临床试验期临床试验

适应证 轻 - 中度高血压( 收缩压 140~179 mmHg；舒张压 90~109 mmHg)

设计 在 72例患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、 2 种剂量的序贯对比研究研究期限： 4个月 + 8个月的安全性随访

终点 安全性、耐受性和疗效 (动态血压和血浆肾素浓度较基线的变化 )

1414 周时的周时的 2424 小时动态血压曲小时动态血压曲线线

Nussberger et al, AHA Scientific Sessions, Orlando 2007

日间日间 ABPABP 的变的变化化

(( 第第 1414 周 周 vs vs 基线基线 ))

日间 ABP较基线的变化

(mmHg)

安慰剂组(N=24)

100 g AngQb 组 (N=22)

300 g AngQb 组 (N=21)

收缩期 ABP

舒张期 ABP

均数 + 标准误

Nussberger et al, AHA Scientific Sessions, Orlando 2007

清晨清晨 ABPABP 的变化的变化(( 第第 1414 周 周 vs vs 基线，基线， 300 300 g Ang An

gQb)gQb)

Nussberger et al, AHA Scientific Sessions, Orlando 2007

△ABP较基线的

变化(mmHg)

收缩压舒张压

均数 + 标准误N=21

时钟时间

p=0.012 (收缩压 ) ， p=0.036 (舒张压 )

13 mmHg

p=0.0035

25 mmHg

p<0.0001

• 用 CYT006-AngQb 进行治疗是安全的，且耐受性良好• 用 CYT006-AngQb 进行治疗可诱导产生持久的抗体反应，其半衰期约为 4个月

• 用 300 g CYT006-AngQb 进行治疗可显著降低日间动态血压• 显著降低清晨血压，而大多数不良心血管事件发生在此时段• 未来的研究将采用最先进的剂型和治疗方案以充分开发这一很有希望

的候选疫苗的潜能

结论和展望

20072007 年高血压研年高血压研究究小 结小 结 2007 年高血压的诊断更趋于全方位（血压测

量及危险分层），治疗目标，在高危患者要求更低。

高血压更注重对中间终点（血管、肾脏 )早期受损的评估及干预，体现了预防、延缓疾病进展的原则。

高血压治疗更趋于优化方案、个体方案及综合治疗方案。

谢 谢