第三十五章 肾上腺皮质激素类药

山西大同大学医学院

药理教研室

孙树茂

内分泌的核心——

激素（ hormones ）

是所有内分泌腺体分泌的生物活性物质

激素活性高、具有作用强大、

用药剂量小和广泛的生理调节作用

一、内分泌系统包括：

1.内分泌腺体

2.分散在机体各处的内分泌核团和组织

3.心脏与胃肠

二、激素的生理作用

① 调节机体的主要物质代谢；

② 调控机体器官的发育和功能；

③ 参与机体的应激反应，

维持机体内环境的平衡；

三、激素分类：

1.类固醇激素

— 肾上腺皮质激素、性激素肾上腺皮质激素、性激素

2.2. 氨基酸衍生物激素氨基酸衍生物激素

— — 甲状腺激素、松果体激素甲状腺激素、松果体激素

肾上腺肾上腺髓质激素 质激素

3.3. 肽类与蛋白质激素肽类与蛋白质激素

— — 下丘脑激素、脑垂体激素、下丘脑激素、脑垂体激素、

胃肠激素、 降钙素、胃肠激素、 降钙素、

甲状旁腺激素甲状旁腺激素

4.4. 脂肪酸衍生物激素脂肪酸衍生物激素

— — 前列腺素前列腺素

第三十五章第三十五章肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物

（ adrenocortical hormones ） 是肾上腺皮质所分泌激素的总称

在化学结构上均属甾体类（类固醇）化合物

第一节：概 述一 、解剖

肾上腺

髓质部： 10%

分泌肾上腺素

皮质部 90%

外：球状带— （盐皮质激素）

中：束状带— （糖皮质激素）内：网状带— （性激素 ）

下丘脑

垂体前叶

肾上腺皮质

长

反

馈

二、生理调节

CRH

ACTH

肾上腺皮质激素↑

短

反

馈

(-)(-)

(-)

萎缩

三、基本化学结构三、基本化学结构

A B

C 17

OH

20 c o

21 CH2OH

R

D

基本骨架为甾核，由 A、 B、 C、 D 四个环组成

四、化学结构与特点四、化学结构与特点

A B

C 17

453

O

11

R18

OH

20 c o

21 CH2OH

共同点1.C3 酮基2.C4~5 双键3.C20 羰基

糖皮质激素 C17 上有 -OH， C11 上有 =O 或 -

OH， 对糖代谢强，对水盐代谢弱， 显著抗炎作用又称为甾体抗炎药

盐皮质激素C17 上无 -

OH， C11 上无=O 或有 O 与

C18 相联，对水盐代谢强

不同点

第二节 糖皮质激素 第二节 糖皮质激素 （（ glucocorticoidsglucocorticoids ））一、常用药物

分类

天然类 氢化可的松 （ hydrocortisone） 可的松 （ cortison）

人工合成类曲安西龙（ triamcinolone）去炎松地塞米松（ dexamethasone）氟美松倍他米松（ betamethasone ）

泼尼松（ prednisone）强的松泼尼松龙（ prednisolone）强的松龙

氟轻松（ fluocinolone ）肤轻松

二、构效关系二、构效关系1. C1-2为双键时，抗炎及对糖代谢 作用强；可的松→泼尼松， 氢化可的松→泼尼松龙2.C1-2双键， C9引入 F， C16α、 β -CH3 ，

抗炎强，水盐代谢弱； 氢化可的松→地塞米松、倍他米松3. C1-2双键， C6-F ， C9-F

氢化可的松→氟轻松、氟轻可的松， 抗炎作用增强，水盐代谢强，仅用于皮肤局部抗炎；4.C11上为酮基的属前体物，经肝还原转化才具活性； 可的松→氢化可的松，泼尼松→泼尼松龙

三、体内过程： 吸收——口服容易吸收，口服天然药如：可的松、氢化可的松 1-2h 血药浓度达到高峰，维持 8-12h；

分布——入血后，约 90% 与血浆蛋白结合， 其中 80% 与皮质激素转运蛋白结合，（ corticosteroid-binding globulim CBG ）

10% 与白蛋白结合，游离型药物占 10% ；

人工合成药与 CBG结合少，约 70% ，

游离型药物↑，故作用较强；

CBG在肝合成，雌激素促进 CBG合成；

肝功能不良时 CBG合成↓

肾功能不良时蛋白质排泄↑CBG也↓

故肝、肾功能不良时游离型药物↑

易致不良反应

代谢与排泄——

肝将 C3 酮基和 C4-5 双健还原而灭活，由尿排出，

人工合成药

C1-2 是双健，使 C4-5 双健不易还原， t1/2 延长，

可的松和泼尼松 C11 上为酮基，经肝还原转化才

具活性，肝病患者不能使用可的松和泼尼松，

只宜用经转化后的如氢 -考或泼尼松龙。

与酶诱导剂合用时需加大 GCS用量。

四、生理作用

1. 对物质代谢的影响：

（ 1）糖代谢：

糖原异生↑

GS的摄取和利用↓

血糖↑→尿糖↑糖尿病患者慎用、禁用

（ 2）蛋白质代谢 ：

a.血清氨基酸↑

分解↑合成↓→负氮平衡

活力↓，同时激素有抗 V-D的作用→ Ca++ 吸收↓→

骨质形成障碍→儿童→生长发育迟缓

↘成人→骨质疏松→容易骨折

→糖原异生↑→血糖↑ ↘ 肝氨基酸↑ →尿（ N）氮排泄↑

b.长期使用→四肢肌肉消瘦，皮肤变薄，

淋巴腺萎缩，伤口愈合缓慢C.长期使用 -骨骼蛋白质和粘多糖合成↓，成骨细胞

（ 3）脂肪代谢 ：分解↑合成↓→负脂

a.糖原异生↑，抑制外周组织对葡萄糖的利用

d.激活四肢皮下脂酶→四肢脂肪分解↑ →四肢脂肪↓→ 四肢消瘦

b.脂肪酸分解氧化↑→C.脂肪分解↑→

糖尿病病人诱发酮血症

→血糖↑

胆固醇↑→动脉硬化→高血脂慎、禁用

e.脂肪重新分布→向心性肥胖→满月脸

↘ 水牛背

（ 4）水和电解质代谢 ：

保钠排钾

利尿

水钠潴留→血容量↑

低血钾

↗ 水肿、高血压慎、禁用

↘ 抢救休克↗肠麻痹、腹胀↘肌无力

长期使用注意补钾

肾小球滤过率↑拮抗抗利尿素

肾小管对水重吸收↓ →尿量↑诊断肾上腺皮质功能低下

钙 →钙↓

吸收↓排泄↑

↗低血钙↘骨质脱钙

长期用注意补钙+VD

→

（ 5）对性激素的影响：

糖皮质激素糖皮质激素对各种对各种代谢的影响，

主要是通过影响敏感组织中的核酸代谢实现的

（ 6）核酸代谢

如果妇女长期使用，出现女性男性化

如多毛症、说话声音变粗等

2 、调节作用方式

① 直接调节功能蛋白表达：

如脂皮素 -1 ，细胞因子， NO、环氧酶 -2

② 快速作用：

如 GCSGCS 对 ACTH的负反馈

对神经细胞的电生理效应

只需数秒或数分钟时间

③ 允许作用：

GCSGCS除自身调节外

同时具有调节其他神经递质或激素的作用

如增强儿茶酚胺的收缩血管作用、

胰高血糖素的升高血糖作用

在应激状态

使机体适应内外环境所产生的强烈刺激

1 、抗炎作用：强大

五、药理作用五、药理作用

（ 1）非特异性，各种原因所致类症反应均有效。

特点：

（ 2）对炎症反应的各个阶段均有抑制作用

（ 3）抗炎作用具有双重性

（ 1） 机体 炎症 反应

有利： WBC↑，抗体↑

→有利于病原体的消灭

不利

早期：红、肿、热、痛、渗出↑

后期：结缔组织增生→组织粘连→后遗症

剧烈炎症：高烧、毒血症

（ 2）抗炎作用

有利 抑 制炎症反应 全过程

早期：渗出↓缓解红、肿、热、痛改善全身状况

后期：毛细血管增生成纤维细胞增生延缓肉茅组织的形成减轻后遗症

剧烈炎症

↑机体耐受力，↓内毒素损害↑机体应激力，↓内毒素反应具有良好的退热作用

不利 ↓机体防御功能→炎症扩散、伤口愈合缓慢

（ 3）抗炎作用机理基因效应

GCS+

胞浆内 GR GCS - GR 复合物细胞核 复合物 + 糖皮质激素反应成分

( ＋ GRE) 或（ nGRE ）（ -GRE ）基因转录↑↓ mRNA 或

相关蛋白质合成↑↓

抗炎

GC

GR

hsp90GC-GR

活化

-GRE

+GRE

mRNA

(-)

mRNA (+)

炎症因子合成↓

炎症↓

细胞因子合成↓

炎症↓

（4） 抗 炎 表 现

提高机体对炎症反应的耐受力

降低机体对各种致炎物质引起的血管反应

细胞反应

诱导炎性细胞凋亡

肉芽 组织的形成

纤维母细胞 DNA合成，↓毛细血管增生细胞间质的增生，↓胶原和粘多糖合成，↓胶原沉积，延缓肉芽组织形成↓粘连和疤痕形成， ↓后遗症

细胞反应

多种炎性细胞因子的转录

粘附分子（ E 选择素）及某些趋化因子的表达→ 炎症细胞向炎症部位的游走和聚集→

TNF↓IL-1↓IL-2↓IL-6↓IL-8↓

缓解炎症引起的细胞反应

白细胞和巨噬细胞的渗出和游走

血

管

反

应

+脂皮素 1合成

LT、 PG、 PAF生成↓→ PLA2↓→ AA↓→

PLA2 COX-2和诱生型 NO合酶的表达

↓相关介质的产生→

稳定溶酶体膜 → ↓蛋白水解酶释放

↑血管对儿茶酚的敏感性 →↑张力↓毛细血管通透性

稳定肥大细胞膜 → ↓致炎物质的释放

减轻渗出，缓解红、肿、热、痛等反应

诱导 ACE 降解缓激肽

→ ↓毛细血管通透性

（ 5）应用注意

抗炎不抗菌

抗炎不抗毒

—抗炎时必须使用抗菌素— —般病毒性感染不用

— ↓机体防御功能→感染扩散

先停 GC后停抗菌素

GC作用于免疫过程中多个环节

小剂量抑制细胞免疫

大剂量干扰体液免疫

2 、抗免疫与抗过敏作用：

（ 1）抗免疫作用：强大

特点

巨噬细胞吞噬、处理抗原

巨噬细胞吞噬吞噬小囊内移初级溶酶体融和溶酶体水解酶合成

免疫母细胞增殖、分裂 B 细胞转化为浆细胞

破坏参与免疫反应 LC ↓， 外周LC

LC群

再循环能自由进出血管

非再循环 不能自由进出血管GC使 LC从外周→骨髓

干扰补体参与免疫反应

抗炎作用消除免疫反应→炎症反应

机理

诱导淋巴细胞 DNA降解影响淋巴细胞物质代谢

诱导淋巴细胞凋亡

抑制核转录因子 NF-ΚB活性

（ 2）抗过敏作用

GC减少过敏介质产生抑制过敏反应

减轻过敏症状

3 、抗休克作用：强大

（ 1）休克临床表现

微循环障碍全身小血管痉挛

重要脏器供血不足

有效循环血容量↓

→

→

→

面色苍白四肢冰冷

心肌收缩力↓心率↑

血压↓

（ 2）抗休克 机理

直接扩张痉挛血管，↑组织灌流量↓血管对某些缩血管物质的敏感性↑心血管对儿茶酚的敏感性，↑心肌收缩力

↓炎症因子，减轻炎症反应及组织损伤 稳定溶酶体膜↓心肌抑制因子（ MDF）的形成↑机体对细菌内毒素的耐受力

↓内毒素对机体的损害

↑心肌收缩力→输出量↑→血压↑扩张痉挛血管→改善微循环

4 、其他作用：

（ 1）血液系统

四多

RBC 、 Hb↑pt↑

N↑(但功能↓ )纤维蛋白原浓度↑

四少

LC↓

单核细胞↓嗜酸性白细胞↓嗜碱性白细胞↓

（ 2）退热作用

用于严重的中毒性感染

降低体温调节中枢 → 致热原的敏感性→体温↓

稳定溶酶体膜 → 减少致热原释放→体温↓

（ 3）中枢神经系统

提高中枢的兴奋性 → 欣快、激动、失眠偶致精神失常、癫痫发作、儿童惊厥

（ 4）消化系统

促进胃酸、胃蛋白酶分泌 → 食欲↑

诱发或加重溃疡病

六、临床应用

1.替代疗法：小剂量垂体功能减退

肾上腺次全术后。

急、慢性肾上腺皮质功能不全

( 艾迪生病 Addicson’s）

2.严重感染或炎症：（ 1）严重急性感染

严重感染伴有明显毒血症状者

如中毒性菌痢，中毒性肺炎，

重症伤寒，败血症等。

足量有效的抗菌药 + 激素 激素 大剂量短期疗法

一般病毒性感染不用激素 如带状疱疹

但对严重肝炎、乙脑、

流行性腮腺炎、麻疹，

为了缓解症状，

可以考虑应用激素

（ 2 ）防止某些炎症后遗症

以渗出为主的结核病，重要脏器的炎症

如结脑、脑炎、心包炎、风湿性瓣膜病、

睾丸炎，损伤性关节炎，烧伤后瘢痕挛缩

各种非特异性眼炎等，可局部用激素

后遗症早期应用小剂量激素

（ 1）自身免疫性疾病风湿性或类风湿性关节炎、风湿热、系统性红斑狼疮、肾病综合征、结节性动脉周围炎等自身免疫性疾病，用激素只能缓解症状，不能根治，停药容易复发，必须采取综合疗法，不宜单用或首选激素。但多发性皮肌炎首选激素

3 、自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和 过敏性疾病

（ 2）器官移植排斥反应

激素与环胞素等免疫抑制剂合用效果更好

（ 3）过敏性疾病

一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药治疗，

对危重病例或其他药物无效时激素作为辅助治疗。

可以减少肥大细胞脱颗粒产生的过敏介质

激

素过敏性皮炎

过敏性鼻炎

湿疹

支气管哮喘

剥脱性皮炎

全身用药

血清病、枯草热

顽固性荨麻疹

严重输血、输液反应等

局部用药

4.4. 抗休克治疗

（ 1）感染中毒性休克

（ 2 ）过敏性休克

短时间突击使用大剂量

首选 有效的抗菌药物 + 激素

（ 4）心源性休克：采用病因治疗，配伍激素

（ 3）低血容量性休克

与首选药肾上腺素合用

补液、补血、

纠正电介质紊乱效果不佳时

+ 激素

5、血液病： 对儿童急性淋巴细胞性白血病

与抗肿瘤药联合用药效果好

对儿童非淋巴细胞性白血病 效果差

还用于再障、粒细胞减少症、血小板减少症、

过敏性血小板减少性紫癜等病的治疗

但是停药容易复发

6.局部应用（ 1）皮肤科

一般性皮肤病，湿疹、牛皮癣、接触性皮炎等

宜用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松

（ 2）眼科 点眼、球后注射

（ 3）耳鼻喉和呼吸科 雾化吸入

（ 4）疼痛科 肌肉、关节、韧带等部位劳损

可以局部注射泼尼松龙 +普鲁卡因

五、不良反应五、不良反应

1. 长期大剂量应用引起的不良反应

（ 1）类肾上腺皮质功能亢进综合征

脂类代谢和水盐代谢紊乱所致

必要时对症处理，采用低盐、低糖、

高蛋白饮食，适量补钾。

（ 2）消化系统并发症

刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，减弱胃粘膜的保护作用

诱发或加重溃疡：

严重时可致溃疡出血或穿孔，

诱发胰腺炎或脂肪肝。

（ 3 ）诱发或加重感染

免疫抑制作用 →

体内潜在病灶扩散，如 TB

（ 4）心血管系统并发症

水钠潴留，高血脂引起高血压和动脉粥样硬化

（ 5）骨质疏松 → 自发性骨折、

肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、

抑制生长发育、致畸等

促 Pr 分解，抑合成，增加钙磷排泄

（ 6）其他：

精神失常、诱发癫痫。

2.2. 停药反应停药反应（ 1）医源性肾上腺皮质功能不全

病因突然停药

表现：恶心、呕吐、乏力、低血压、休克

机制：长期大剂量使用 GS反馈性地抑制垂体－肾上腺皮质轴致肾上腺皮质萎缩所致

防治：缓慢停药，连续应用ACTH7天

停药后 1年内遇到应激情况时应及时给予足量

GCS

腺垂体分泌功能要 3-5个月才恢复

肾上腺对ACTH起反应需 6-9 个月，长者要 1-2年才能恢复

为什么不能突然停药？

（ 2）反跳现象

对激素依赖

病情未完全控制

突然停药

减量过快

原病复发或恶化防治

不能突然停

药

七、用法与疗程1. 大剂量冲击疗法 （ 1）严重的感染、炎症

（ 2）中毒性休克及各种休克

氢化可的松静滴，首剂 200-300mg， 1-2g/日，

用 2-3d，减量 100-200mg，再用 1-2d，疗程 3-5d

特别严重的也可改为 1g/次，直接静脉注射，

4-6次 /日 疗程＜ 3d

可以突然停药

2. 一般剂量长期疗法

结缔组织病、肾病综合征等

采用泼尼松口服，开始 10-30mg/次， 3次 /日，

显效后逐渐减量，按 5-10mg/周减量，

直至最小维持量， 5-10mg/日，

维持量疗程 6－ 12 个月甚至更长

维持量给药法

顿服法一日量一次清晨服用选用可的松或氢化可的松

隔晨给药法二日量隔天一次清晨服用选用强的松或强的松龙

糖皮质激素的分泌具有昼夜节律性， 8-10 时 / 日为分泌高峰期，

这种给药与内源性分泌昼夜节律重合，

可以减轻对内源性分泌功能的抑制作用

3. 小剂量替代疗法

垂体前叶功能减退、肾上腺皮质次全切除术后

急性、慢性肾上腺皮质功能不全症

（包括艾迪生病，肾上腺危象）

一般维持量，可的松 12.5-25mg/d

氢化可的松 10-20mg/d

以补充体内不足，早晨给每日总量的 2/3 ，下午给 1/3应激状况时应增加剂量。

禁忌证禁忌证

病毒感染（麻疹、水痘、真菌感染）、

严重精神病和癫痫，活动性消化性溃疡

新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、

肾上腺皮质机能亢进症、严重高血压、糖尿病孕妇等

病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，仍不得不用，

待危急情况过去后，尽早停药或减量

GSGS 药理作用与临床应用药理作用与临床应用物质代谢 抗炎 免疫抑制 抗毒 抗休克 其他

保钠排钾

脂肪分解

蛋白质分解

升血糖 稳定溶酶体膜

稳定肥大细胞

增血管敏感性

㈠成纤维细胞合成

㈠磷脂酶 A2 活性

干扰巨噬细胞

减少淋巴细胞

干扰补体作用

耐受内毒素

减少致热原

改善微循环

扩张血管

㈩溶酶体膜

造血改变

中枢兴奋

骨质脱钙

替代疗法

严重感染或炎症

局部应用

自身免疫性疾

病过敏性疾病

抗休克

血液病

GSGS 药理作用与临床应用药理作用与临床应用物质代谢 抗炎 免疫抑制 抗毒 抗休克 其他

保钠排钾

脂肪分解

蛋白质分

解升血糖

稳定溶酶体

膜稳定肥大细

胞增血管敏感

性抑制白细胞

游走、成纤

维细胞合成、

磷脂酶A

2

活

性 干扰巨噬细

胞减少淋巴细

胞干扰补体作

用 耐受内毒素

减少致热原

改善微循环

扩张血管

稳定溶酶体

膜 造血改变

中枢兴奋

骨质脱钙

肾上腺功能亢进综合征

停药反应

心血管系统并发症

诱发或加重感染

神经兴奋

骨质疏松

消化系统并发症

促 皮 质 激 素

及 皮 质 激 素 抑 制 药（ Adrenocorticotropic Hormone

and

Cortical Hormone Antagonists）

促 皮 质 激 素： ACTH

应 用：

1. 防皮质功能不全。

2. 诊断腺垂体一皮质功能水平

皮质激素抑制药 米托坦： Mitotane

能选择性作用于束状带及网状带，

使其萎缩、坏死

用于不可切除的皮质癌、复发癌

及术后的辅助治疗

药物相互作用：

1. 酶诱导剂：与此类药合用时应调整剂量。

2. 与水杨酸盐合用时：

↑ 诱发消化性 溃疡的发生率。

3. 低钾：与利尿药合用时应注意补钾。

4. ↓ 降糖药的疗效。

5. ↓ 抗疑血药的疗效：加大剂量