第 35章

肾上腺皮质激素类药物

Adrenocortical Hormone Agents

王洪新 教授

肾上腺皮质激素类药物(Adrenocortical Hormone Agent)

球状带：盐皮质激素(Mineralocorticoids)

醛固酮 影响水盐代谢束状带： 糖皮质激素 (Glucocorticoids)

皮质醇 (cortisol); 影响糖代谢及其他 网状带：性激素 (Sex Hormones)

肾上腺结构与功能示意图

髄質

球状帯束状帯网状帯

球状帯

盐皮质激素

束状帯 糖皮质激素

网状带

性激素

皮

质

肾上腺

糖皮质激素glucocorticoids， GC

〔构效关系〕

皮质激素的基本结构为类固醇 (甾体 ), 由三个六元环与一个五元环组成，分别称为 A、 B、 C、D环。

活性基团： C3酮基、 C4～ 5双

键、 C20羰基。

〔构效关系〕 糖皮质激素与盐皮质激素比较：

可的松 (cotisone) 、氢化可的松

hydrocortisone) C17羟基，C11有氧或羟基

〔构效关系〕

* C1～ 2双键：糖代谢及抗炎作用增加、

水盐代谢减弱（泼尼松，泼尼松龙 )

吸收：口服、注射均易吸收

分布： 90%与血浆蛋白结合（ 80%

与皮质激素转运球蛋白（ CBG)结

合， 10%与白蛋白结合）， 10%为

游离型；

肝、肾疾病时，游离型GC 增加。

Why?

[体内过程 ]

代谢：肝脏内还原代谢（ A环 C4-5双

键） ; 肝功不良时该代谢作用减慢。

合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加

速。Why?

根据作用时间长短GC分为：

短效<12h，中效 12～ 36h，长效

>36h

根据半衰期长短可以分四类

可的松 泼尼松

问题：肝功能不全时应使用何种激素？

在肝脏转化为 氢化可的松

泼尼松龙（ C环 C11） 生物效应

[体内过程 ]

[作用 ]

• 生理时影响正常代谢，维持

机体自身稳定；

• 超生理剂量时，可产生抗

炎、免疫抑制等药理作用。

1.对代谢的影响

（ 1）糖代谢 ↑ ↑ ↑：肝糖元 、肌糖原 、血糖

①促进糖元异生

②使葡萄糖分解减慢

③减少机体对葡萄糖的利用

※加重、诱发糖尿病

[药理效应 ]

（ 2）蛋白质代谢：

促进分解，抑制合成

※皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏

松、成长缓慢、淋巴组织萎缩、伤

口愈合慢、负氮平衡。

（ 3）脂肪代谢：

①促进分解，抑制合成

②使脂肪重新分布－向心性肥胖

↑ → → （胰岛素分泌 促进脂肪堆积 四

肢不敏感、面背部敏感）

•（ 4）核酸代谢

•诱导合成某种特殊的mRNA

•促进多种 RNA及酶蛋白的合成

（ 5）水盐代谢：弱；

(1) →保钠排钾 高血压、水肿

(2) →排钙增加、肠钙吸收减少 骨质

疏松

2. 允许作用

对有些组织细胞无直接活性，但可给

其他激素发挥作用创造有利条件

例如：糖皮质激素可增强儿茶酚胺的血

管收缩作用和胰高血糖素的血糖升高作

用。

3.抗炎作用

抗各种原因引起的炎症，增加机体耐

受力及降低炎症的血管反应性 .

抗炎症各个阶段的反应

早期：红肿热痛……晚期：肉芽组织，疤痕

1) 早期：抑制渗出，缓解症状， 改善全身状况。

2) 后期：

延缓肉芽组织的形成，减轻后遗

症。 抑制炎症体征的同时，也降低机体防

御功能。使炎症后期组织的修复功能降

低，易使病灶扩散，伤口愈合障碍。

抑制毛细血管和成纤维 C 增

生。

基因效应：与GCR受体结合后发挥作用

激素结合区：与GC特异结合

DNA结合区：与特异DNA相互作用

抗炎作用机制

GC＋GC-R 结合

HSP90等蛋白脱离

GC•GC-R 复合物（活化的 GC-R）

（ 1）GCR的活化： GCR广泛存在于许多组织的细胞浆中，处于非激活状态，和几种蛋白（HSP90、HSP70、亲免疫蛋白等）结合成为复合体。

与特异性 DNA位点（ promoter)结合(glucocorticoid response element, GRE;negative glucocorticoid response element, nGRE)

进入细胞核内

基因转录增加或减少

mRNA水平改变

生物学效应

改变相关蛋白的水平

生物学效应

抑制炎性介质及调节多种细胞因子

(cytokine)的产生与释放。

（ 1）对炎症抑制蛋白及靶酶的影响：

① 诱导脂皮素 1 →的生成 抑制 PLA2 →

AA↓ → PGE2、 PGI2、 LT ↓ → 生成

抗炎；

② 抑制诱导型NO合成酶和环氧酶 2

→ ↓ →的表达 血管扩张与疼痛 抗炎；

（ 2）对粘附分子及细胞因子的影响

致炎因子：白细胞介素（ IL)-1-6、８ , 肿瘤坏死因子 (TNF)等；

抑制致炎因子的基因转录；

（３）对炎细胞凋亡的影响

初始期

决定期

执行期

②加速敏感动物淋巴细胞的破坏和解体→ ↓血中淋巴球 ；人淋巴细胞移行至

→ ↓组织 血中淋巴球 ；

4. 免疫抑制与抗过敏作用

（ 1）免疫抑制作用

① ↓巨嗜细胞的吞噬和处理

③治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟

发性过敏反应和异体器官移植的排斥

反应，也减轻一些自身免疫性疾病的

症状；

（ 2）抗过敏作用

•抑制肥大细胞脱颗粒 ,减少组

胺、 5-HT、过敏性慢反应物质、

缓激肽的释放。

5. 抗休克作用：感染中毒性休克 ①抑制某些炎症因子的产生

②稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardial depressant factor，MDF）的形成。

③扩张痉挛血管和兴奋心脏，加强心肌收缩↑力，心输出量 ；

④提高机体对细菌内毒素的耐受力。

6. 其他作用

（ 1）退热作用

抑制体温中枢对致热源的反应、稳

定溶酶体膜、减少内源性致热源的释

放。

（ 2）血液、造血系统

刺激骨髓造血机能。

* 增高：红细胞、血红蛋白、中性

粒细胞 (功能低下）；大剂量增多血

小板、纤维蛋白原，凝血时间缩短。

* 降低：淋巴细胞、单核细胞

（ 3）中枢神经

兴奋性提高， 可诱发精神失

常，儿童致惊厥。

（ 4）骨骼

长期大量应用可抑制成骨细胞的

活力，减少骨中胶原的合成，促进

胶原和骨基质的分解，使骨质形成

发生障碍，出现骨质疏松

〔临床应用〕

1.严重急性感染或炎症

（ 1）严重急性感染

原则上用于严重中毒性感染伴有休克者

（中毒性菌痢、败血症……），

用药目的

为消除对机体有害的炎症和过敏

反应，缓解症状，防止脑、心等重

要器官的损害，利于病人度过危险

期。

必须指出：GC无抗菌作用，且降低机体的防御功能，必须合用足量的抗生素；

病毒感染一般不用，无抗病毒作用，用后感染易扩散；

（ 2）防止某些炎症的后遗症

结脑、脑炎、心包炎、风湿性瓣膜病、睾丸炎，损伤性关节炎，烧伤后瘢痕挛缩，各种非特异性眼炎等，可局部用药。避免粘连影响功能。

2.自身免疫性疾病、过敏性疾病、器官移植排斥反应

风湿病、红斑狼疮、肾病综合征等，缓解症状

过敏性皮炎、血管神经性水肿、输血反应等，缓解症状

预防和治疗器官移植排斥反应

3.抗休克 早、短、大量突击应用

1)感染中毒性休克：足量有效抗菌药合用；

2) 过敏性：首选 Adr ；3) 低血容量：补液、补血、 纠正电介质紊乱效果不佳时；

4.血液病

•儿童急性淋巴细胞性白血病效果好，对非淋效果差。

•对再障，粒细胞减少，血小板减少症 过敏性紫癜等，易复发 。

5.局部应用

接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛

皮癣等采用软膏。

肌肉韧带或关节损伤，可局部注射；

眼科、呼吸道也可局部应用。

6.替代疗法

适用于治疗肾上腺皮质功能不全症

（肾上腺危象和 Addison’s

病） 、脑垂体前叶功能减退症及肾

上腺次全切除术后。

〔不良反应〕 1.长期大量应用引起：

(1)消化系统并发症：胃酸、胃蛋白酶↑分泌 ，诱发或加重溃疡，严重时可致

出血或穿孔，诱发胰腺炎或脂肪肝。

(2)诱发或加重感染

体内潜在病灶扩散，特别是在原

有疾病已使抵抗力降低的患者更易

发生。

(3)医源性肾

上腺皮质功能

亢进综合征

低盐、低糖、

高蛋白饮食及

加用氯化钾

(4)高血压、动脉粥样硬化

(5)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合

慢， (+) 蛋白质分解， (—) 合

成，自发性骨折。延缓生长发育，致

畸胎。

（ 6) 其他：精神失常、诱发癫痫。

2.停药反应

(1)医源性肾上腺皮质功能不全

* 长期应用GCs →下丘脑 -垂体 -

→肾上腺皮质系统抑制 ACTH 分泌

↓ → ↓肾上腺皮质功能 ； 359页图

35-1

* 此时停药：外源性减少、内源性

→不足 医源性肾上腺皮质功能不

全；恶心、呕吐、肌无力、低血

糖、低血压等。

腺垂体分泌功能要 3-5个月才恢复，肾上腺皮质对 ACTH起反应需 6-9个月，长者要 1～2年才能恢复，个体差异大。

恢复时间

注意事项

•①不要突然停药

•②尽量降低每日维持量或采用隔日给药，

•③停药后 1年内遇到应激情况时应 及 时给予足量GCS。

(2)反跳现象

“反跳现象”：长期用药因减量太快或

是突然停药所致原发病复发或加重：

对激素的依赖性及病情尚未控制。

禁忌症

活动性溃疡，胃肠吻合术后，角膜溃疡，高血压、糖尿病、孕妇、精神病、癫痫病、创伤修复期、骨折、皮质功能亢进症，抗菌药不能控制的感染等。

[疗程与用法 ]

1. 大剂量突击疗法：危重病人的

抢救； 1g日或>1g/日，不

>3-5天

2. 一般剂量长程疗法

•自身免疫性疾病如肾病综合征、

结缔组织病和白血病等；

达效后用最小量维持

•（ 1）每日晨给药法

一日量一次清晨 7-8 时服用。

↓与内源性分泌昼夜节律重合， 对内源性分泌功能的抑制作用

•（ 2）隔晨给药法

将两日量清晨一次服用。

3.小剂量替代疗法：用于垂体前叶

功能减退，急、慢性肾上腺皮质功能

不全症（艾迪生病等），肾上腺次全

术后，以补充体内不足。

4. 局部应用

用于皮肤病 、眼病，可用氢化

考的松及泼尼松龙等。

盐皮质激素 (Mineralocorticoids)

醛固酮 (aldosterone)

影响水盐代谢

受肾素 -血管紧张素

(Renine-Angiotensin)调

节

促皮质素(Corticortropin, Adrenocorticotropic

Hormone， ACTH)

39个氨基酸的多肽；

作用于肾上腺，GCs分泌增加

维持肾上腺正常形态与功能

应用： 1.诊断脑垂体 -肾上腺皮质功能 2.防皮质功能不全

皮质激素抑制药(Adrenocorticol Hormone Inhibitors)

米托坦 (mitotane， -DDD):

杀虫剂 DDT类化合物

作用：抑制皮质激素的合成（束状带、网状带），使其萎缩、坏死 ；GCs和性激素减少；醛固酮无影响；干扰胆固醇转化；

临床应用

•用于不可切除的皮质癌、复发癌

及术后的辅助治疗

美替拉铜

1.肾上腺皮质肿瘤和皮质癌

2.垂体释放 ACTH功能试验