第 4 章碱催化缩合和烃基化反应

碱催化缩合反应或碱催化烃基化反应是指含活泼氢的化合物在碱催化下摘去质子形成碳负离子并与亲电试剂的反应。它们是用来增长碳链和合成环状化合物的一类反应。

4.1 羰基化合物的缩合反应

4.1.1 羟醛缩合反应 2 RCH2COR'

B: H2ORCH2C=CCOR'

R' RR'

HOH

R

O

RCH2C C CR

CHO+ CH3COCH3

NaOH¹Ì Ìå

O

+ H2O

¼Ù×ÏÂÞÀ¼Íª 92.87%O

85%H3PO4

±½

O

+

O

¦Á-×Ï ÂÞÀ¼ Íª 87.87% ¦Â-×Ï ÂÞÀ¼Íª

C6H5CHO + CH3NO2NaOH, H2O

CH3OHC6H5CHCH2NO2

OH

-H2OC=C

C6H5

NO2H

H

80%~83%

C6H5CHO + C6H5CH2CNNaOC2H5

C2H5OHC6H5CH CHCN

OH

-H2OC=C

C6H5

C6H5H

CN

C6H5

83%~91%


4.1.1 羟醛缩合反应

OH -

¡÷CH3CH=CHCHO

H2

NiCH3CH2CH2CH2OH2CH3CHO

HCHO + CH3CHOOH -

CH2CH2CHOOH

¡÷CH2=CHCHO

3HCHO + CH3CHO OH -(HOCH2)3CCHO

HCHO

Å¨OH -C(CH2OH)4 + HCOO-

4.1 羰基化合物的缩合反应4.1.2 酯缩合反应

酯和 R’CH2COR″ 型 ( 含活性甲基或亚甲基）的羰基化合物在强碱作用下缩合，生成 β- 羰基化合物的反应称为 Claisen 酯缩合反应：

RCOOC2H5 + CHCOR''

R'H

¼î

- EtOHCHCOR''

R'CRO

R 、 R′ 可以是 H 、烃基、芳基或杂环基； R″ 可以是任意有机基团。该缩合反应在 RONa 、 NaNH2 、 NaH 等强碱催化剂作用下进行。

C2H5O-Na+ + H-CH2COOC2H5 C2H5OH + Na+ -CH2COOC2H5

CH3COC2H5 + -CH2COOC2H5

O

CH3CO-

OC2H5

CH2COOC2H5- C2H5O-

CH3C CH2COOC2H5

O

+ C2H5OHH3O+

O

~80£¥

C2H5ONaCH3CCH2COOC2H5CH3CCH-COOC2H5 Na+

O


CH3COOC2H5 + CH3COCH3NaOC2H5 CH3COCH2COCH3

PhCOOC2H5 + CH3COPhNaOC2H5

PhCOCH2COPh

O + HCOOC2H5NaH

Et2OO

CHO

62%~71%

70%~74%


芳香醛与脂肪酸酐在碱催化剂存在下加热，缩合生成 β- 芳基丙烯酸的反应，称为 Perkin 反应。本反应通常仅适用于芳醛和不含 α-H 的脂肪醛。催化剂一般采用与脂肪酸酐相应的脂肪酸的钠盐或钾盐，有时使用三乙胺、碳酸钾等也能获得较好的收率。

CH3CO

O C

O

CH3 + CH3COO- CH2COOCOCH3 + CH3COOH

PhCHO + CH2COOCOCH3 PhCHCH2COOCOCH3

O-

H+

PhCHCH2COOCOCH3

OH

- H2OPhCH=CHCOOCOCH3

H2OPhCH=CHCOOH + CH3COOH


PhCHO + (CH3CO)2OCH3COONa

PhCH=CHCO2H

PhCHO + (CH3CH2CO)2OCH3COONa

PhCH=C(CH3)CO2H

CHO

OH

(CH3CO)2O

CH3COONaOH

COOH

- H2O

O OÏã ¶¹ ËØ

O CHO + (CH3CO)2OCH3CO2

-

OCO2H 聚合物

聚合

150 Co


R CHO

R'

CH2COOHAc2O

+NEt3,120oC ,40h

55.5%

H

HOOCR

R'

CH2CO

CH2COO

CHCO

CH2CO

OArCH

HO

C

O

ArCH

ArCHO +¶¡ ¶þËáÄÆ

100¡æ

- H2OC

O

O

H2O

CO2H

CH2

C

O

O

HCO2H

O

O

Ar

O

O

Ar

Ë®½â

ÄÚõ¥»¯ 2 mol

150¡æ+ CO2

ArCH=C

ArCH=CHCH2CO2H +

4.1 羰基化合物的缩合反应４ .1.4 Stobbe 缩合在碱存在下，酮与丁二酸酯的反应，叫做 Stobbe 缩合。该缩合反应的反应物更多的是采用酮，而不是醛。常用的催化剂为 t-C4H9OK 、RONa 、 NaH 等。

(CH3)2C=O +CH2CO2Et

CH2CO2Et

t-C4H9OK, t-C4H9OH

NaOC2H5(CH3)2C=C

CH2CO2Et

CO2EtH+

(CH3)2C=C

CH2CO2H

CO2Et

Ph2CO +CH2CO2Et

CH2CO2Et H+

¢Ù

¢ÚPh2C=C CH2CO2H

CO2Et

90%~94%

4.1 羰基化合物的缩合反应４ .1.4 Stobbe 缩合

Stobbe 缩合是利用丁二酸酯中的活泼亚甲基在碱催化下形成碳负离子，并继之与酮、醛的羰基发生亲核加成。其反应机理表示如下：

RO-RCOR' C

O-R

R'CH2 CH2

CO2Et CO2Et

CH2-CH

CO2Et CO2EtCH CH2

CO2Et

C

O

OEt

C

OR

R'CH

COEt

O-

CH2

CO2Et

C

OR

R'C

C

CH2

CO2Et

O

H

RO-

(1)

CH2CO2H

CO2Et

(2)

R

R'C C

4.1 羰基化合物的缩合反应４ .1.4 Stobbe 缩合

CCH2CO2H

CO2EtC

R

R'CHC

R

R'CH2CO2H

H+/H2O

, -CO2

CHO(CH2COOEt)2

CH=CCOOEt

CH2COOH H3O+ CH=CCOOH

CH2COOH

- CO2

¡÷

HC

CH

CH2HO2C

´ß »¯¼Á

[H]

H2C

CH2

CH2HO2C

PPA

O

NaOC2H5

75%~80%


４ .1.5 Knoevenagel-Doebner 缩合醛、酮与含活泼亚甲基的化合物（如丙二酸、丙二酸酯、氰乙酸酯等）在缓和的条件下即可发生缩合反应，生成 α,β- 不饱和化合物。该缩合反应常用氨或胺为催化剂（如吡啶、哌啶、二乙胺等有机碱）。

PhCHO + CH2(COOH)2 C2H5OHßßà¤ PhCH=C(COOH)2

- CO2PhCH=CHCOOH

RCHO + CH2(COOEt)2

Py

¢Ú HCl

¢Ù KOH 150~200¡æ

¡÷RCH=CHCOOH + CO2

O + CH2COOC2H5

CNÀë×Ó½»»»Ê÷Ö¬ NH3OCOCH3

»òCH3COONH4CCOOC2H5

CN

100%

RCH=C(COOEt)2

+


４ .1.5 Knoevenagel-Doebner 缩合

CH2(COOEt)2 + B BH+ +RCH=O

RCHCH(COOEt)2

O-

BH+

B + RCHCH(COOEt)2

OH

RCH=C(COOEt)2 + OH --R CH C(COOEt)2

OHBH+ +

CH(COOEt)2

RCHONH4

+

COHR

NH2H HC

R

HNH2 + H2O

CH2(COOEt)2- H+

CH(COOEt)2

CR

HNH2 + CH(COOEt)2 C

NH2R

CH(COOEt)2H

+H+C

NH3R

C(COOEt)2HH

RCH=C(COOEt)2 + NH4+


４ .1.5 Knoevenagel-Doebner 缩合

（含有 5 ％左右的 β,γ- 不饱和异构体）

n-C6H13CHO + CH2(COOEt)2py

100¡æ

H3O+

-CO2n-C6H13CH=CHCOOH

75%~85%

C6H5CHO + CH3CH(COOEt)2

NH

py, 100¡æC C

CH3

COOHH

C6H5

96%

H3O

OCH3

CHOH3CO+

ßÁà¤£ ßßà¤

OCH3H3CO COOH

85%

H

H

CH2(COOEt)2

O MeOH

Me

CHOO

O CO2H

CO2H

OCO2H

¢Ù

¢Ú

CH3MgBr

H3O+

KHSO4O3

Zn

CH2(CO2H)2

Py , -CO2


４ .1.6 Darzen 反应

Darzen 缩合反应亦称缩水甘油酸酯缩合，它是醛或酮与 α- 卤代酸酯类化合物缩合生成 α,β- 环氧酸酯的反应。

C OR

R'R''CHCOOC2H5

X

CR

R' CO

R''

COOC2H5

Ç¿¼î+

CR

R'C

O

R''

COOC2H5

CHR

R'

¢Ù HO-£¬ H2O

¢Ú H+C

O

R"

, CO2,

R

R'

R"

OHC=C

O + ClCH2COOC2H5t-C4H9OK CHCOOC2H5

O¢Ù HO-, H2O

¢Ú H+

¡÷-CO2

CHO

83%~95%


４ .1.6 Darzen 反应

O O

Me

CO2EtClCH2CO2Et

i-C3H7ONa+

Me

CHO

Me

CO2H¢Ù

¢Ú

OH-

H+ ¢ÛNaOCl

, ¢Ú H+

¢Ù

ClCH2COOC2H5 + B -CHClCOOC2H5 + BH+

C OR

R+ -CHClCOOC2H5 C CHCOOC2H5

R

R'

O-

Cl

CR

R'CHCOOC2H5

O+ Cl-

PhCOCH3 ClCH2CNNaOH/H2O

TEBAO

CNPhMe

+


4.1.7 Dieckmann 缩合

(CH2)2

CH2COOC2H5

CH2COOC2H5

C2H5ONa H2C

H2C

CH2

CHCOOC2H5

H3O+

O

COOC2H5

74%~81%

-

O

COC2H5

Na

该缩合可视为分子内的 Claisen 酯缩合，它可用于五元、六元、七元环的脂环酮类化合物的合成，亦用于某些天然产物和甾体类化合物的合成。

(CH2)3

CH2COOC2H5

CH2COOC2H5

OCO2C2H5¢ÙNaOC2H5

¢ÚH3O+

O

COOCH3

CH3

H3CO

CH3

CO2CH3

(CH2)2CO2CH3

H3CO

¢ÙCH3ONa

¢ÚH3O+

CH3

OCO2C2H5

-OC2H5

C

CH3

CO2C2H5

OOC2H5

-

C

H CH3

COOC2H5

OOC2H5-

- C2H5OH H+

CH3

O

COOC2H5

CH3

COOC2H5

O

-

4.2 碳原子上的烃基化反应

4.2.1 单官能团化合物的烃基化

O

+ BrCH2COOCH3NaHC6H6

OCH2COOCH3

94%O

+ CH3I(CH3)3CO-

OCH3

(CH3)2CHCOOC2H5(C6H5)3CNa

(C2H5)2O

CH3I(CH3)2C-COOC2H5 £¨ CH3)2C (CH3)3CCOOC2H5

55%

COC2H5

O-

PhCH2CN CH3N(CH2CH2Cl)2+NaNH2

C6H6NH3C

Ph

CN

H3O+

EtOH/H+

¢Ù

¢ÚNH3C

Ph

CO2Et HCl.

PhCH2CN BrCH2(CH2)2CH2BrNaOH

90 Co

Ph CN Ph COOHOH- 或H+/H2O+

CH3I

H

CH3

O ¢Ù NaNH2,THF

CH(CH2)2Cl¢Ú(CH3)2CO

CH3

(CH2)2CH C(CH3)2

Ph3CNa

Et2O

OO


４ .2.2 双官能团化合物的烃基化

１ . 丙二酸二乙酯的烃基化

CH2(COOC2H5)2¢Ù NaOC2H5/C2H5OH

¢Ú CH3(CH2)3Br80%~90%

CH3(CH2)3CH(COOC2H5)2

CH2(COOC2H5)2

83%~84%

CH3

¢Ú CH3CH2CHBr

CH3

¢Ù NaOC2H5/C2H5OHCH3CH2CHCH(COOC2H5)2

CH3(CH2)3CH2COOHKOHH2O

H2SO4

¡÷CH3(CH2)3CH(COOC2H5)2 CH3(CH2)3CH(COOK)2

C2H5CH(COOC2H5)2 (CH3)2CHC(COOC2H5)2

C2H5

46%¢Ú (CH3)2CHI

¢Ù NaOC2H5/C2H5OH

(CH3)2CHC(COOC2H5)2

C2H5

(CH3)2CHCHCOOH

C2H5

¢Ú H2SO4,

¢Ù KOH, H2O




CH2(COOC2H5)2 + BrCH2CH2CH2BrCH2 C(CO2C2H5)2

CH2 CH2

C2H5O- ¢Ù KOH¢Ú H3O+

CH2 C(CO2H)2

CH2 CH2

¡÷ CH2 CHCO2H

CH2 CH2 - CO2

RCH(CO2C2H5)2¢Ù EtO -

¢Ú I2 RC(CO2Et)2

¢Ù HO-, ¢Ú H+

¢Û ¡÷ , - CO2

HO2CCHCHCO2H

R R

RC(CO2Et)2

RCH(CO2C2H5)2EtO - I2

- II

RC(CO2C2H5)2 RC(CO2C2H5)2

RC(CO2Et)2

HO2CCHCHCO2H

R RR

+ RC(CO2C2H5)2

I

¢Ù HO-, ¢Ú H+

¢Û ¡÷ , - CO2

RC(CO2Et)2(H5C2O2C)2C

RCH(CO2C2H5)2

C2H5O - Br2

- Br Br - NaBr

N -Na+

O

O

NO O

RC(CO2Et)2

¢Ù HO-, ¢Ú H+

¢Û ¡÷ , - CO2

RCHCO2HNH2

RC(CO2C2H5)2 RC(CO2C2H5)2

CH2(CO2Et)2 C2H5OMgCH(CO2Et)2

COCl

NO2

NO2

COCH(CO2Et)2Mg/CCl4

EtOH Et2O

NO2

COCH3

H2SO4

H2O, CH3CO2H

82%~83%




PhCH2CH(CO2Et)2NaHC6H6

- PhCOClC6H6

C(CO2Et)2PhCOCH2Ph

PhCH2C(CO2Et)2

H3C SO3H

CH3CO2H

-2CO2 PhCOCH2CH2Ph

80%

CEt

Et COOEt

COOEt

H2N

H2NO C

NH

C

HN

OEt

Et+

O

O



2 ．乙酰乙酸乙酯的烃化 CH3COCH2COOC2H5

C2H5ONa

C2H5OHO-

CH3(CH2)3BrCH3COCHCOOC2H5

(CH2)3CH3

69%~72%

CH3C=CHCOOC2H5

CH3COCHCOOC2H5

(CH2)3CH3

¢Ù 5% NaOH

¢Ú H+, ¡÷CH3COCH2(CH2)3CH3

52%~61%

CH3COCHCO2C2H5

R

¢Ù 40% NaOH

¢Ú H+CH3CO2H + RCH2CO2H

CH3COCH2CO2C2H5¢Ù NaOC2H5

¢Ú CH3(CH2)3Br

¢Ù NaOC2H5

¢Ú CH3ICH3COCCO2C2H5

CH3

(CH2)3CH3

OCO2C2H5

CH2C6H5

HBr(48%)

¡÷

O

CH2C6H5

80%



2 ．乙酰乙酸乙酯的烃化

CH3COCHRCO2C2H5¢Ù NaOC2H5

¢Ú I2

CH3COCRCO2C2H5

CH3COCRCO2C2H5

¢Ù H +

¢Ú ¡÷CH3COCHCHCOCH3

R R

CH3COCH2CO2C2H5 + BrCH2CH2CH2Br EtO- CHCO2Et

C CH2

O

H3CCH2

CH2Br

EtO-

CCO2Et

C CH2

OH3C

CH2

CH2Br

CCO2Et

C CH2

OH3C

CH2

CH2Br

CC CH2

O

H3C

CH2CH2

OH -, H+, ¡÷ , -CO2

H



3. β- 二酮的烃化

CH3COCH2COCH3

K2CO3, CH3I

±ûÍªCH3COCHCOCH3

CH3

75%~77%O

O

NaOC2H5

CH3I

O

O

CH3

65%

CH3COCH2COCH3 Òº°±CH3C=CH-C=CH2

O- O-¢Ù CH3(CH2)3Br

¢Ú H2O, H+

NaNH2

82%

CH3COCH2CO(CH2)4CH3

O

58%

CCH3 Òº°±

KNH2

O-

C=CH2

O-¢Ù C6H5CH2Cl

¢Ú H2O, H+

O

CCH2CH2C6H5

OO


4.2.3 共轭加成反应

活泼亚甲基化合物的碳负离子对 α, β- 不饱和化合物的亲核加成（即 1, 4- 加成），是活泼亚甲基化合物烃化的一种重要方法，该方法称为迈克尔（ Michael ）反应。该反应常用的活泼亚甲基化合物为丙二酸酯类、乙酰乙酸酯类和 β- 二酮类。常用的 α, β- 不饱和化合物为丙烯酸酯类（ RCH=CHCOOR΄ ）、烃基乙烯基酮类（ RCOCH=CHR΄ ）及丙烯腈类（ RCH=CHCN ）。反应所用的催化剂可以是有机碱（如乙醇钠、吡啶、哌啶、季铵盐等）或无机碱（如 NaOH 、 KOH 等）。


4.2.3 共轭加成反应 O

+ CH2(COOC2H5)2 (CH3)2C CH2CCH3

CH(COOC2H5)2

O

+ CH2(COOC2H5)2ÁùÇâßÁà¤ C6H5CH CH2CC6H5

CH(COOC2H5)2

O

98%

+ CH2(COOC2H5)2NaOC2H5

C2H5OHC6H5CHCH2COOC2H5

CH(COOC2H5)2

~100%

CH2=CH CN + CH2(CO2C2H5)2NaOC2H5

C2H5OHNCCH2CH2CH(COOC2H5)2

57%~63%

CH2=CHCC6H5 +

OO

O

O

O

NaOC2H5

C2H5OH

CH2CH2CC6H5

O

NaOC2H5

C2H5OH

C6H5CH=CHCOOC2H5

CCH3

O

(CH3)2C=CH

C6H5CH=CHCC6H5


4.2.3 共轭加成反应

CH2(COOC2H5)2 + C2H5O- -CH(COOC2H5)2 + C2H5OH

(CH3)2C=CHCCH3 + -CH(COOC2H5)2

O

(CH3)2C CH=C

CH(COOC2H5)2

CH3

O-

C2H5OH

C2H5O-(CH3)2C CH=C

CH(COOC2H5)2

OH

(CH3)2C CH2C

CH(COOC2H5)2

O

CH3 CH3

(CH3)2C CH2C

CH(COOC2H5)2

CH3

OC2H5ONa

- C2H5O- (CH3)2C

CH2

CH

COOC2H5

CO

CO

CH2

¢Ù KOH

¢Ú H+, ¡÷(CH3)2C

CH2

CH2 CO

COCH2

67%~85%


4.2.3 共轭加成反应 (CH3)2C

CH2

CH2 CO

COCH2

¢Ù C2H5O-

¢Ú HCHO, - H2O(CH3)2C

CH2

CH2 CO

COCH2

(CH3)2CCH2

CH2 CO

COCH2

¢Ù C2H5O-

¢Ú (CH3)2CCH2

CH2 CO

COCH2

(CH3)2CCH2

CH2 CO

COCH2

CO

CO CH2

CH2C(CH3)2

KOH

O

+ C6H5COCH=CH2

O

CH2CH2COC6H5

60%~70%

C2H5OH

RR

C2H5ONa

OCH3

+ CH2=CHCOCH3

OHO

- H2OCH3

O

54% 86%

CH3

C2H5OH

RCHOOEt

ON

N

(DABCO OEt

OOH

R+

DABCO ： 1,4- 二氮杂双环 [2.2.2] 辛烷


4.2.4 炔化合物的烃化

炔化合物（乙炔及其单取代衍生物）较烷烃、烯烃具有明显的酸性，在碱存在下形成碳负离子可与卤代烃发生亲核取代反应，这是制备高级炔烃的重要方法之一。

HC CHÄÆ, NH3 HC CNa

BrCH2(CH2)2CH3

Òº°±HC CCH2(CH2)2CH3

77£¥2LiNH2(THF/NH3)

C CLiHOC CHHO

¢Ù Br COOH ,

¢Ú Ï¡ ËáC C COOHHO

NH2-

CH3(CH2)7C CH + I-(CH2)7ClI2

CH3(CH2)7C C (CH2)7Cl¢Ù CN -

¢Ú H2O

CH3(CH2)7C C (CH2)7COOH Lindlar´ß »¯¼Á£¬H2 CH3(CH2)7CH CH (CH2)7COOH


4.2.4 炔化合物的烃化

¢Ù NaNH2

¢Ú H+CH3COCH=CH2 + HC CH3C

CH=CH2

OH

H+

HOCH2CH=C

CH3

CHC CHCCH

+ CH3COCH35% NaOH

95~100¡æ, ¼ÓÑ¹C CHC

CH3

OH

H3C

¢Ù - H2O¢Ú H2

¢Ù H2

¢Ú Al2O3

H2C C CH=

CH3

CH2

CHHC CH=CH2

CH3

H2C=C

HC CH5% NaOH

95~100¡æ, ¼ÓÑ¹C CHC

CH3

OHH3C

¢Ù O3

¢Ú H2O2

C COOHCH3

OHH3C

C CH=CH2

CH3

OHH3C

H2

O3, H2O + H2O2(30%)»òKMnO4/H+

C CO2HCH3

OHH3C

CH3OHC COOCH3

CH3

OHH3C

Al2O3

- H2OCH2=C COOCH3

CH3

+CH3COCH3

n-C7H15C H¢Ù NaNH2/NH3

¢Ú (C2H5)2SO4

n-C7H15C CC2H5

84%

第 4 章碱催化缩合和烃基化反应

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