Otoimmün Romatizmal HastalıklarDiffüz Bağ Dokusu Hastalıkları

Kollajen Doku Hastalıkları

Murat İnançİstanbul Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları ADRomatoloji BD

Diffüz Bağ Dokusu hastalıkları: Ortak Özellikler

• Klemperer-Pollack Behr 1941 (kollajenoz)• İnflamasyon ön planda• Kronik karakter• Sistemik tutulum• Otoimmünite-otoantikorlar• Kompleks patogenez (kalıtsal ve çevresel faktörler)• İmmünosupresif tedaviye yanıt• Morbidite ve mortalitede artış

Diffüz Bağ Dokusu Hastalıkları• Romatoid artrit• Juvenil romatoid artrit (juvenil kronik artritler)• Sistemik lupus eritematozus• Sistemik skleroz (skleroderma)• Sjögren sendromu (Primer Sjögren hastalığı)• Çakışma (“overlap”) sendromları

– Farklılaşmamış bağ dokusu hastalığı, mikst bağ dokusu hastalığı• İnflamatuar kas hastalıkları

– Polimiyozit– Dermatomiyozit– İnklüzyon cisimli miyozit

Diffüz Bağ Dokusu Hastalıkları-2

• Vaskülitler– Takayasu arteriti– Dev hücreli arterit (temporal

arterit)– Poliarteritis nodoza (klasik)– Kawasaki hastalığı– Wegener granülomatozu– Churg-Strauss sendromu– Mikroskopik polianjiit– Kriyoglobulinemi– Aşırı duyarlılık vaskülitleri

(Henoch-Scönlein purpurası)– Behçet hastalığı

• Polimiyalji romatika• Pannikülit (Weber Christian)• Eritema nodozum• Tekrarlayan polikondrit• Diffüz eozinofilik fasiit• Erişkin Still hastalığı

SLE: Tanım

• Etyolojisi bilinmeyen kronik multi-sistemik, otoimmün bir hastalıktır

• Klinik ve laboratuar özellikleri heterojendir• Seyir ve prognoz değişkendir, alevlenme ve

remisyon (sessiz) dönemleri• B-hücre hiperaktivitesi, otoantikorlar• İmmün kompleks birikimi• immün aracılı doku hasarı• Canis lupus: kurt (latin)

SLE: Epidemiyoloji• Erişkinde kadınlarda sık

– (8-9/1) – puberte-menopoz 15/1– Juvenil-postmenopozal 2/1

• En sık 15-44 yaş arasında• Afrikalı Amerikalı ve

Asyalılarda sık• Afro-Amerikan ve İspanyol

asıllılarda şiddetli (sosyoekonomik faktör)

• Sıklıkta artış?• Sağkalımda artış• Hafif formların tanınması

• Prevalans/İnsidans (100,000)– USA 52-124/1-5 – İsveç 42/5– Fransa 40/5– İtalya 71– İspanya 91– Japon 28/3– İngiltere 21/3 (beyaz)

48/10 (Asya)93 (Çin)159/22 (Afro-

karayip)

Danchenko, Lupus 2006Cecil, 2008

SLE Gelişiminde Etkili Faktörler• Güneş ışığı (UV)• İlaçlar

– (>100, prokainamid, hidralazin, IFN-, anti-TNF)• Epstein-Barr virus• Apoptoz bozuklukları• Sitokin değişiklikleri• Genetik faktörler• Cinsiyet hormonları

– (X-kromozom epigenetik mod., doz etkisi)• Diğer çevre faktörleri ?

D’Cruz, Lancet 2007

SLE: Genetik • Monozigot ikizlerde konkordans (%14-57)• Kompleman yolu genleri (C1, C2, C4A)

– Apoptotik hücre klirensinde azalma– İmmün-kompleks çözünürlüğünde azalma

• IRF5 (interferon regülatör faktör), TYK2 (tirozin-kinaz 2)– Tip I interferon yolu

• MHC Sınıf II DR2, DR3– Otoantikor üretimi

• Fc reseptör genleri– İmmün kompleks klirensinde bozukluk

• T-hücre aktivasyonu genleri (PDCD-1, PTPN22)• Sitokin genleri (TNF)• MBL (mannoz bağlayan lektin)• CRP

Cecil 2008

SLE: Hormonal Faktörler

• Kadın > Erkek (9/1)• Kadınlarda insidans doğurgan çağda yüksek, menopozdan

sonra azalır• Erkeklerde başlangıç yaşında eşit dağılım • Menstrüel siklusa uygun hastalık alevlenmesi

Rose-Pillsbury, Ann Intern Med 1944

• Eksojen östrojen– Oral kontraseptif “Nurses Health Study” 1.9X– Replasman tdv. (SELENA) alevlenme/ tromboz (aFL+)

D’Cruz, Lancet 2007

SLE-Cinsiyet Hormonları

• Over yetersizliğinde alevlenmede azalmaMok, A&R 1999

• Klinefelter sendromu (47 XXY) - SLE• Gebelikte hastalık alevlenmesi

Ruiz-Irastorza, Lupus 2004

SLE:Patogenez

• Otoantijenlerin farkedilmesinin artması• Otoimmünite• İmmün aracılı doku ve organ hasarı• Doğal (innate) immünitenin başlatıcı etkisi

– TLR (Toll-like, gişe reseptörleri)

SLE: Otoantikor Çeşitliliği

• >135 farklı otoantikor• ANA, anti-DNA• Çok sayıda otoantikor az sayıda hastada +• Hastalık aktivitesi (anti-dsDNA)• Klinik bulgu (anti-Ro, anti-ribozomal P)• Özgül olmayan çok sayıda otoantikor (anti-Scl 70)• Patojenik (ateş) – epifenomen (duman)

Sherer Y, Seminars in A&R 2004Shoenfeld Y, Lupus 2006

SLE: Klinik Değerlendirmede Önemli Otoantikorlar

• ANA Tanı• Anti-dsDNA Tanı, aktivite• Anti-nükleozom Tanı, aktivite• Anti-Ro/La deri/neonatal/KKB• Anti-Sm/SnRNP Tanı• LA AFS • anti-kardiyolipin AFS• anti-2GP1 AFS

Sherer Y, Seminars in A&R 2004Schur P, Lahita 2004

SLE: ANA Tanı Değeri

• Duyarlılık % 93– Özgüllük Diğer Bağ Dok.(%) 49

Diğer romatizmal 75Sağlıklı 78Genel 57

• Genel toplum taraması için uygun değil• Seri ölçümlerin yararı bilinmiyor• Sağlıklı 1/80 % 13

1/320 3

Schur P, Lahita 2004

ANA Negatif Lupus

• Klinik SLE, otoantikorlar negatif• Duyarlılığı düşük testler• ANA negatif anti-ENA(+)• ANA negatif anti-dsDNA (+) %0-0.8• Kesitsel veriler

– Titre değişiklikleri– Tedavi etkisi

Schur P, Lahita, SLE 2004Kavanugh AE, A&R 2002;47:546

SLE: Klinik Bulgular

• Genel belirtiler (infeksiyona benzer)– Halsizlik– Kilo kaybı– Ateş– Artralji– Miyalji– Başağrısı– lenfadenopati

Cecil, 2008

SLE: Deri ve Mukoza

• Malar döküntü (%30-60)• Diskoid deri lezyonları

– Kafa derisi, yüz, kulak– İz bırakabilir, +alopesi– SLE dışında da görülebilir

• Alopesi – hastalık aktivitesi

• Lupus panniküliti (ağrılı nodüller)

• Subakut deri lupusu (anti-Ro)– Eritemli plaklar– Psorasis benzeri

• Mukoza ülserleri• Tırnak yatağında iskemi-infarkt• Livedo retikülaris• Peteşi, purpura, ürtiker

SLE: Kas-iskelet sistemi• Artralji• Erozif olmayan artrit

– pif, mkf, diz, el bileği• Jaccoud artropatisi

– Periartiküler doku hasarı• Osteoporoz (kortikosteroid)• Osteonekroz

– Kalça eklemleri• Miyozit• Miyopati (kortikosteroid)• Fibromiyalji

– yorgunluk/depresyon

Cecil, 2008

SLE: Böbrek Tutulumu 1

• Kötü prognoz göstergesi• Nefrit patogenezinde immün kompleksler (anti-DNA),

kompleman aktivasyonu, inflammasyon• Hematüri, proteinüri, GFR’de azalma• Damar lezyonları (antifosfolipid)

– Trombotik mikroanjiyopati– Ekstraglomerüler vaskülit

• Tubulointerstisyel tutulum (tubuler atrofi, inters.fibroz)• Hipertansiyon• Renal ven trombozu (Doppler) nefrotik snd.

SLE: Böbrek Tutulumu 2

• Değerlendirme– İdrar sedimenti (silendirüri), BUN, kr, albumin– İdrarda 24-saat protein, kr klirensi– Böbrek biyopsisi– Anti-dsDNA, C3

SLE: Böbrek Tutulumu 3

• Lupus nefriti sınıflandırması (2003)– Sınıf I minimal mesangial LN (sadece IF)– Sınıf II mesangial proliferatif LN– Sınıf III fokal LN (glom.< %50)

• A (aktif: fokal proliferatif LN)• A/C (aktif + kronik: fokal proliferatif + sklerozan LN)• C (kronik: fokal sklerozan LN)

– Sınıf IV diffüz LN (glom.>%50) EN SIK-KÖTÜ PROG.• S (A) aktif segmental: diffüz segmental prol. LN)• G (A) aktif global: diffüz global prol. LN• S (A/C) diffüz segm. prol. sklerozan LN• G (A/C) diffüz global prol. sklerozan LN• S (C) diffüz segm. sklerozan LN• G (C) diffüz global sklerozan LN

– Sınıf V membranöz LN (+ proliferatif olabilir) %10-20– Sınıf VI İleri sklerozan LN (> glom. %90)

Weening JJ, J Am Soc Nephrol 2003

SLE: Kardiyovasküler Sistem

• Perikardit – en sık, sessiz olabilir

• Kalp kapak lezyonları (nodüler) >%10– regürjitasyon

• Erken ateroskleroz (karotis plakları)– Mortalite 10 kat fazla

• Raynaud fenomeni– Nekroz

• Küçük damar (arter-arteriol-kapiller) vasküliti– Fibrinoid nekroz– Periungal lezyonlar, karın ağrısı, nöropsikiyatrik

SLE: Akciğer tutulumu• Plörit

– Eksuda• Pnömoni (nadir)• Alveolar hemoraji

• Pulmoner emboli• Pulmoner hipertansiyon

• Akciğerin büzüşmesi

Lupus, 2004

SLE: Nöropsikiyatrik Tutulum

• MSS– Aseptik menenjit– Serebrovask. hst. >%10– Demyelinizan snd.– Başağrısı– Kore– Miyelopati– Epilepsi >%5– Akut konfüzyon– Anksiete– Kognitif bozukluk– Ruh hali (mood) boz.– Psikoz <%10

• PSS– Guillain-Barrẻ snd– Otonom bozukluk– Mononöropati (tek-çoklu)– Miyasteni gravis– Kranyal nöropati– Pleksopati– Polinöropati

• MRI’da lezyon %20-70– Ak madde, infarkt, venöz tromboz, atrofi

ACR, A&R 1999;42:599

SLE: Çeşitli Klinik Problemler • Retina vasküliti, iskemi, nekroz• Gastrointestinal (mezenter) vaskülit• Peritonit• Pankreatit• Lupoid hepatit (KAH+ANA)• Lenfadenopati (Kikuchi hst.)• Hodgkin-dışı lenfoma riskinde artış• Splenomegali (soğan manzarası)

SLE: Hematolojik Bulgular

• Anemi (normokrom-normositik)– Coombs+, mikroanjiyopatik hemoliz– Anti-eritrosit

• Lökopeni-lenfopeni– Anti-lenfosit/nötrofil

• Trombositopeni (ITPSLE)– Anti-trombosit

• Anti-protrombin– Kanama

SLE: ARA/ACR Sınıflandırma Kriterleri

1- Yanakta döküntü (malar raş)2- Diskoid döküntü3- Güneş ışığına aşırı duyarlılığa bağlı deri döküntüsü4- Oral ülser (+nazofarengeal)5- Artrit (erozyon yapmayan- en az 2 eklem)6- Serözit (plörit-perikardit)7- Böbrek tutulumu (proteinüri 0.5g/gün - hücresel silendir)8- Nörolojik tutulum (Konvulziyon-Psikoz)

9- Hematolojik bozukluka) Hemolitik A. b) Lökopeni (4000/mm3)c) Lenfopeni (1500/mm3) d) Trombositopeni (100000/mm3)10- İmmünolojik bozukluka) LE hücresi ÇIKARTILACAKb) anti-dsDNAc) anti-Smd) BYP-Sy (6 ay, TPI/FTA negatif) (+ IgG/M antikardiyolipin ak veya Lupus antikoagülanı) aFL (+)11) ANA

A&R, 1997

Antifosfolipid Sendromu

• sık görülen otoimmün bir hastalıktır • Tromboz (nüks)- fetus kayıpları-otoantikorlar • DVT % 15-20• Toplumda DVT % 2-5 AFS + VT % 0.3-1• Genç inmeler 1/3• Tekrarlayan düşükler % 5-15• Antifosfolipid antikor pozitif olanlarda tromboz riski % 2.5/yıl

(Finazzi, 1996)

Roubey ASR, Clin Immunol 2004

AFS Sınıflandırma Kriterleri 2006: Klinik

• Tromboz (arter-ven-küçük damar)– Dışlama: yüzeyel ven trombozu, damar duvarında

inflamasyon– Tromboz için ek risk faktörleri VAR/YOK

• Gebelik morbiditesi a) Fetus (normal) ölümü (≥ 10hft)

b) Prematüre (<34 hft) eklampsi-preeklampsi-plasenta yetersizliği

c) ≥ 3 Spontan abortus (<10 hft)

J Thromb Haemost 2006; 4: 295

AFS Sınıflandırma Kriterleri 2006: Laboratuar

• Lupus antikoagülanı (Int. Soc.Thromb. Haem.)• Antikardiyolipin IgG/IgM standart ELISA (orta/yüksek titre,

>40 GPL/MPL veya 99. persentil)• Anti-2-glikoprotein I antikoru IgG/IgM standart ELISA (99.

persentil)

En az 12 hafta ara ile (<5 yıl) iki kez veya daha fazla

J Thromb Haemost 2006; 4: 295

SLE ve Antifosfolipid Sendromu

• AFS en sık SLE ile birlikte bulunur • SLE’li hastalarda AFS ve aFL zamanla artar• SLE’de aFL %30-40, AFS % 10-20• PAFSSLE: nadir (<%2) ve geç (>10 yıl)• aFL (+) ve tromboz aktif SLE’de sık• İstanbul Tıp Fakültesi

– AFS 111– AFS + SLE 63 / 378 (%17)

Roubey ASR, Clin Immunol 2004Merril JT, SLE 2004

AFS: Kriter Dışı Klinik Özellikler

Kalp kapak hastalığıLivedo retikülarisTrombositopeniNefropatiNörolojik bulgular

Pulmoner hipertansiyonHemolitik anemi

J Thromb Haemost 2006; 4: 295 Wilson, Rheum Dis Clin N Am 2001

SLE: Tedavi• Hasta eğitimi• Kortikosteroidler• Antimalaryal ilaçlar• İmmünosupresif ilaçlar• IVIG• Plazmaferez• Rituksimab (anti-CD20)• Otolog Kök hücre transplantasyonu• Antikoagülan tedavi (Antifosfolipid snd)

SLE’de İmmunosupresif Tedaviler

• Siklofosfamid• Azathioprine• Mikofenolat mofetil• Metotreksat• Leflunomid• Siklosporin• Klorambusil

Dooley MA, Ginzler EM, Rheum Dis Clin N Am 2006

SLE: Biyolojik Tedaviler

• Anti-CD20 (rituksimab)– progresif multifokal lökoensefalopati

• insan Anti-CD20 (veltuzumab, ocrelizumab)• Anti-CD22 (epratuzumab)• Anti-BLyS/BAFF (belimumab)• Anti-IL-6R (tocilizumab)• CTLA4-Ig (CD86’ya bağlanır)

– CD28 (T-hc)-B7-ko-stimülasyon blokajı• TNF-antagonistleri (infliksimab, adalimumab, etanersept)

Ponticelli-Moroni, Pharmaceuticals 2010

Sistemik SklerozTanım ve Genel Özellikler

Deri ve iç organları tutannedeni bilinmeyen sistemikbir bağ dokusu hastalığıdır• Deri ve iç organlarda hücre

dışı matris birikimi (kollajen)• Özgül otoantikorlar • Damar fonksiyon ve yapı bozuklukları

Sistemik Skleroz (Skleroderma): Epidemiyoloji

• Prevalans 50-300/milyon, insidans 1-122/milyon K/E=3 (1-14)• Heterojen tanı/sınıflandırma kriterleri• Etnik değişkenlik, konkordans düşük (<%5 mono-dizigot)• ABD-Avustralya > Japonya-Avrupa (Güney > Kuzey) Yunanistan

154/milyon• Cochtaw kızılderili kabilesi - Oklahoma 4690/milyon

Chifflot, Semin AR, 2008

Sistemik Skleroz: Klinik Özellikler I Damar Bozuklukları

Raynaud fenomeni : Soğuk veya stresli ortamda parmaklar, kulaklar, burun ve dilde görülebilen renk

değişikliği epizodları+ Uyuşukluk, yanma, ağrı, karıncalanmaAkrosiyanoz : Sürekli soğuk, morarmış, terli el ve

ayaklarChillblain/pernio: nemli soğuk, SLE

Raynaud Fenomeni: Sınıflandırma

1- Primer Raynaud fenomeni (Raynaud hastalığı)2- Sekonder:

a) Sistemik Romatizmal Hastalıklarb) Meslek Hastalıkları : Vibrasyon, soğukc) İlaç/Kimyasal : Beta-bloker, oral kontraseptif,

bleomisin, vinblastin, cisplatin, vinil klorür, ergotamin

d) Tıkayıcı Arter Hastalıkları e) Hiperviskozite : Polisitemi, kriyoglobulinemi,

paraproteinemi, trombositoz, lösemi

Sekonder Raynaud Fenomeni II

a.nervoza endokardita-v fistül kronik aktif hepatit, RSD

karpaltünelsendromukarsinoid feokromositomahipotroidi fibromiyalji

Sistemik Skleroz: Deri Tutulumu

Erken dönem: deride ödem (el-parmakler)artralji, tutuklukkarpal tünel snd.

Skleroderma: eritem, kaşıntı, endurasyon hiper/hipopigmantasyonburun-dudaklarda incelmeağız açıklığında azalma

TelanjiektaziCilt altı kalsifikasyon

Sistemik Skleroz: Sınıflandırma Kriterleri

1. Majör kriter: Proksimal sklerodermamkf ve mtf eklemlerin proksimali + yüz, boyun, gövde genellikle bilateral

2. Minör kriterler: sklerodaktiliparmak uçlarında yara izleri veya yağ dokusu kaybıBilateral bazal akciğer fibrozu

Majör veya 2 minör kriter

Sistemik Skleroz Deri Tutulumuna Göre Sınıflandırma

A. Sistemik skleroz 1) Pre-skleroderma2) Yaygın deri tutulumlu3) Sınırlı deri tutulumlu4) Sklerodermasız

B. Lokal skleroderma1) Morfea (plak)2) Lineer skleroderma(Fibröz bantlar, baş bölgesi)

Sistemik Skleroz: Organ Tutulumları I

Kilo kaybıHalsizlikAğız-göz kuruluğuHipotroidiEmpotans

Lokomotor sistemSabah tutukluğu,Poliartralji, poliartritTendon krepitasyonuFleksiyon kontraktürüKas güçsüzlüğü

(miyozit)Akroosteoliz

Sistemik skleroz: Organ tutulumları II Gastrointestinal sistem

Ağız: mikrostomiperiodontal m. kalınlaşma,

ağız hijyeni boz.Özofagus: yutma güçlüğü, regürjitasyon,

pirozis, odinofajimotilitede azalma2/3 distal özofagusta dilatasyon, GE sfinkter tonusunda azalmaerozif özofajit, striktür, kanama

İnce barsaklar: karın ağrısı, şişkinlik, ishal malabsorpsiyon

Kalın Barsaklar: divertikül gelişimi, anal inkontinans

Sistemik Skleroz: Organ Tutulumları III

Akciğer: Efor dispnesi, kuru öksürük(%70) İnterstisyel akciğer fibrozu

pulmoner hipertansiyon (eko)Kalp: Perikardit, ritm-ileti bozuklukları

kardiyomiyopatiBöbrek: Skleroderma (Akut) renal krizi

Hipertansiyon, Akut böbrek yet. Mikroanjiyopatik hemoliz Trombositopeni

Karaciğer: Primer bilyer siroz

Sistemik Skleroz ve PAH • PAH gelişimi gözden kaçabilir• Klinik belirtiler geç dönemde

ortaya çıkar• Efor dispnesi ve çabuk yorulma

• Anemi,akciğer/lokomotor/kalp tutulumu

• Prevalans %5-27 (Eko-Katater)• Prognoz

• Ciddi PAH mortalite ilişkisi belirgin (>50mmHg)

• Hastaların semptomlar• konusunda uyarılması

• Kardiyo-pulmoner risk faktörlerinin belirlenmesi

(sigara, reflü vb)

• Serolojik değerlendirme

• Tarama (PA, EKG, SFT-DLCO, Eko)

• Ekokardiyografi ile (yıllık) tarama

Denton CP, Rheum Dis Clin N Am 2003Steen V, A&R 2005

Proudman SM, Int Med J 2007;37:485Black CM, Rheumatology 2005;44:141Mukerjee D, Rheumatology 2004;43:461* British Cardiac Society Guidelines, Heart 2001**

Sistemik Skleroz: Laboratuar

GENELHipergammaglobulinemiAnemiRF (% 30)ANA (> % 90)anti-RNP (< % 20)

ÖZGÜLAnti-sentromerAnti-topoizomeraz I(anti-Scl 70)Anti-nükleolerAnti-RNA polimeraz I-IIIAnti-Pm/Scl

Skleroderma: Yaygın (Diffüz) Deri Tutulumu

• Raynaud fenomeni süresi kısa (<1 yıl)

• El-ayakta şişme• Akut (ağrı, halsizlik)• Eklem tutulumu, karpal

tünel sendromu• Tendon sürtünmesi• Erken deri tutulumu

(Gövde)• Geç telanjiektazi /

kalsinozis• İskemi (Parmak ucu

+dorsal pif)

• Erken iç organ tutulumu• Özofagus + barsak• Erken Akciğer• (Ağır fibrozis)

Aritmi, kardiyomiyopatiRenal kriz

• Anti-Scl 70, Anti-RNA polimeraz III

• Kapiller yıkım (“drop-out”)

LeRoy EC, J Rheumatol 1988Medsger TA Jr, 2003

Skleroderma: Sınırlı Deri Tutulumu dirsek ve dizlerin distali + yüz

• Erken/uzun süreli Raynaud fenomeni

• Parmaklarda şişme• Hafif artralji / halsizlik• Geç deri tutulumu (yüz-

eller) / yok• Telanjiektazi / Kalsinozis

sık• Parmak ucunda iskemi

• Özofagus tutulumu• Akciğer fibrozisi geri

planda• Pulmoner hipertansiyon• Anti-sentromer• Kapiller dilatasyon

LeRoy EC, J Rheumatol 1988Medsger TA Jr, 2003

Steen VD, Medsger TA, ARD 2007;66:940

Sklerodermada Sağkalım Analizi ve Ölüm Nedenleri

•Sağkalım son 30 yılda düzelmektedir•Global mortalite aynı fakat sklerodermaya bağlı ölümler azamıştır•Pulmoner hipertansiyon ve pulmoner fibrozis başlıca ölüm nedenleridir