DİYABETİK NEFROPATİDE TEDAVİ YAKLAŞIMI

Dr. Tayfun Eyileten

Sunum Sırası• Giriş.

• Tanım• Epidemiyoloji• Fizyopatoloji

• Klinik Seyir.

• Tanı.

• Tedavi.• Klasik Tedavi.• Yeni Ajanlar.

DİYABETİK NEFROPATİ

Diyabete spesifik böbrek hastalığı.

- Tanı için genelde patolojik inceleme gerekmez.

- Tipik klinik tablo:• Proteinüri.

• Hipertansiyon.

• Böbrek fonksiyonlarında kayıp ve son dönem böbrek yetmezliği.

Türk Nefroloji Derneği Kayıt Sistemi 2016

Türk Nefroloji Derneği Kayıt Sistemi 2016

Türk Nefroloji Derneği Kayıt Sistemi 2016

Tip 2 Diyabetli Hastalarda Böbrek Hastalığı Sıklığı

Diyabetik Nefropati

Epidemiyoloji

• SDBH den daha önemli risk..

Kardiyovasküler Hastalık

• Ölüm riski• Mikroalbuminemi 2-4 kat • Aşikar proteinuri

KDOQI Guideline Am J Kidney Dis. 2012;60(5):850-886

20 Diyabetik Nefropatiliden biri SDBH olacak kadar yaşıyor..

DİABETİK NEFROPATİ

FİZYOPATOLOJİ

Diyabetik Nefropati

Patogenez Patoloji

• Glomerulopati• Mezengial proliferasyon

• Bazal membran kalınlaşması

• Glomeruloskleroz• Diffüz

• Nodüler (Kimmelstiel-Wilson lezyonu)

• Tubulopati

• Vaskülopati

NEFROPATİ

Artmış kan akımı

Renin anjioensinsistemi

Hücre içi sinyal molekülleri

Büyüme faktörleri

Sitokinler

Hiperglisemi

İleri glikasyon son ürünleri

Oksidatif stress

HİSTOLOJİ

DN de 4 ana histolojik değişiklik:1. Mezanşial Genişleme.2. GBM de kalınlaşma.3. Podosit hasarı.4. Glomerular skleroz.

Diyabetik nefropatinin klinik seyri

Tip 1 Diyabet

Mogensen CE. The stages in diabetic renal disease. Diabetes 1983; 32:64-78.

Kumar and Clark. Clinical Medicine 7th Ed.

SON DÖNEM BÖBREK HASTALIĞI RİSKİ

PROTEİNÜRİ MİKTARI VE TANI KONULDUĞU ANDAKİ e-GFR İLE

İLİNTİLİ

Nefropati riskini arttıran faktörler

• Genetik yatkınlık• Ailede DN varlığı

• Glisemik kontrol

• Hipertansiyon

• Hiperfiltrasyon evresinin belirginolması

• Riskli ırklar: Afrika kökenliler, Hispanikler, Pima Yerlileri

• Sigara içmek

• Obezite

• Oral kontraseptif kullanımı

• Yaş

Overview of diabetic nephropathy Uptodate 21.1 2013

Diyabet dışı böbrek hastalığını kimdedüşünelim?• Tip I DM

• Diyabet yaşının 5 yıldan az veya 25 yıldan fazla olması• Retinopati yok, Nöropati yok(DN’li hastaların %95’inden fazlasında retinopati vardır.)

• Aktif idrar sedimenti• Hematüri(özellikle akantositler) ve hücresel silendirler

• Ani başlayıp hızlı ilerleyen renal yetmezlik

• Hızla artan proteinüri, nefrotik sendrom

• Tedaviye dirençli HT

• RAS blokajı(2-3 aylık kullanım) sonrası GFR azalması (%30’dan fazla)

• Diğer sistemik hastalık bulguları

KDOQI, Clinical Practice Guidelines, Am J Kidney Dis. 2007;49,Suppl 2: pp S13-S19

ADA, Standards of Medical Care in Diabetes,Diabetes Care 2013 36:S11-S66

Diyabetik olgunun yönetimi

Nefropatiyi önlemek

• Glisemik kontrol• HbA1c ≈ %7

• Kan basıncı kontrolü• ˂ 140/80 mmhg

• RAS blokajı• Lipid hedefleri

• LDL ≤ 100mg/dl

• Kilo kontrolü• Sigarayı bırakmak

Yıllık olarak: İdrar albumin, Kreatin, Potasyum

GFR

=45

-60

İlaç dozlarının ayarlanması

eGFR (6 ay)Elektrolitler, bikarbonat, Hb, Ca, PO4, PTH (yıllık)

Vitamin D eksikliğinin önlenmesi

Kemik mineral yoğunluğu tayini

Diyetisyen konsultasyonu

HBV aşısı

GFR

= 3

0-4

5 eGFR (3 ay)Elektrolitler, Bikarbonat, Hb, Albumin, Ca, PO4, PTH, Ağırlık takibi(3-6 ay)

ADA. VI. Prevention, Management of Complications. Diabetes Care 2013;36(suppl 1):S37;

GLİSEMİK KONTROL

PANKREAS NAKLİ

SONRASI 10.YILDA

BÖBREKTEKİ MORFOLOJİK

DEĞİŞİKLİKLER

Glisemik Kontrol Çalışmalarının ÖzetiÇalışma Popülasyon H. Sayısı Çalışma Hedefi Ulaşılan Hedef Yoğ. Ted. Bulgu Yorum

DCCT T1DM 1441 Yoğun veya standart tedavi ile glisemi kont.

HbA1c %7.3 (Y)HbA1c %9.1 (S)

Mikrovaskülerkomp. azalma

Retinopati,nöro-pati ve nefropati

EDIC T1DM 1375 DCCT deki hastaların yoğun tedavi ile izlemi

HbA1c %7.8, 7.9 Mikroalb. ve pro-teinüride azalma

UKPDS T2DM(YENİ TANI)

3867 Yoğun veya standart tedavi ile glisemi kont

HbA1c %7 (Y)HbA1c %7.9 (S)

Böbreğe özgü olayda azalma yok

(mikroalb.,prot. Veya Scr 2 kata)

ACCORD T2DM (KV OLAY ÖYKÜVEYA RİSKİ)

10,251 Yoğun veya standart tedavi ile glisemi kont

HbA1c % 6.4 (Y)HbA1c % 7.5 (S)

KV ve total morta-lite de artış

Böb.özgü olayda fayda yok

ADVANCE T2DM (KV OLAY ÖYKÜVEYA RİSKİ)

11,140 Yoğun veya standart tedavi ile glisemi kont

HbA1c % 6.3 (Y)HbA1c % 7.0 S)

KV sonuç. ve mikro vas. k.da fayda yok

Albuminüri de %21 azalma

VADT T2DM(KÖTÜ KAN BASINCI KONTROL)

1,791 Hba1c’ yi % 1.5 azaltmak

HbA1c % 6.9 (Y)HbA1c % 8.4( S)

Fayda görülmedi Böb.özgü olayda fayda yok

Kan Basıncı Kontrolü

• Kardiyovasküler korunma ile ilgili çoğu çalışma da kronik böbrek hastaları çalışma dışı bırakılmış.

• Gözlemsel çalışmalar da hipertansiyon varlığı mikroalbuminüri, proteinüri ve böbrek fonk. da bozulma ile ilintili bulunmuş.

• IDNT ve RENAAL çalışmalarının ardışık incelenmesinde, T2DM hastalarında kan basıncının iyi kontrolü SDBH gelişimini geciktirmiş. Sistolik kan basıncında her 10 mmHg’lık düşüş riskte %12 azalma.

• ABCD çalışmasında kan basıncı ort. 128/75 mmHg olan grupta 137/81 olan gruba göre mikroalb. ve proteinüri sıklığı azalmakla beraber kreatinin klirensi üzerine fayda görülmemiş(takip süresi 5 yıl).

• KDOQI kılavuzuna göre 130/80 mmHg, JNC 8’e göre 140/90 mmhg’ınaltı hedef değer.

DM da RAS Blokajının Renal Hasar Üzerine Etkisi

Ana RAS Blokajı

Çalışmaları

Diyabetik Nefropatinin Önlenmesinde Kullanılan Yeni İlaçların Özeti

• DN tedavisinde olumlu görünüm verenler:

- SGLT-2 inhibitörleri.

- GLP-1 agonistleri.

- DPP-4 inhibitörleri.

• DN yönetiminde potansiyel faydası olan ancak daha çok kanıta ihtiyaç duyulanlar:

- MRA antagonistleri: Finerenone.

- Fosfodiesteraz inhibitörleri: Pentoksifilin.

• Halen devam eden klinik çalışmalar/ilaçlar:

- CARMELİNA: Linagliptin.

- PERL: Allopurinol.

- PIONEER-CSG-17: Piridoksamin (AGE-RAGE yolağı inh.)

- GS-4997: ASK-1 yolağı inh.

• Artmış yan etki veya fayda tespit edilemediği için son verilen çalışmalar/ilaçlar:

- Endotelin antagonistleri: Avosentan, atrasentan.

- Antioksidan: Bardoxolone.

Böbrekte SGLT-2’nin Salınımı ve Rolü

Diyabette Renal Glikoz Emilimi Artar

Diyabetik Bireylerde SGLT2 VE GLUT2 Ekspresyonu

İnsülin SGLT Salınımını Azaltır

Tübüloglomerüler Feed-back ve SGLT-2 İnhibisyonu

NORMAL FİZYOLOJİ DN ERKEN EVRE(HİPERFİLTRASYON) SGLT-2 İNH.U TGF ARACILIĞIYLA HİPERFİLTRASYONU AZALTIR

Sodyum-Glukoz Ko-Transporter 2(SGLT-2) İnhibitörleri

EMPAGLİFOZİNİN DEĞİŞİK DÜZEYLERDE ALBUMİNÜRİSİ OLAN DİYABETİK HASTALARDAKİ ETKİSİ

Sodyum-Glukoz Ko-Transporter 2(SGLT-2) İnhibitörleri

SGLT-2 İnhibitörlerinin Ek Etkileri

• Albuminüriyi azaltırlar(%30-50): Büyük olasılıkla intraglomerüler basıncı azaltarak.

• Sistolik kan basıncını azaltırlar: Sodyum atıcı etkilerinden dolayı olabilir. Tiazidlereklendiğinde ek bir katkı yok.

• Vücut ağırlığında azalma(2-3 kg).

• Kardiyovasküler risk ve mortalite de azalma.

• İdrarla kalsiyum atılımında değişiklik. İdrar kalsiyum atılımını artırabilir veya azaltabilirler. Kırık riskinde artış.

Glukagon-benzeri Peptid 1 Reseptör Agonistleri(GLP-1 RA)

Glukagon-benzeri Peptid 1 Reseptör Agonistleri(GLP-1 RA)

Dipeptidil Peptidaz-4(DPP-4) İnhibitörleri

Endotelin - A Reseptör Antagonistleri

Mineralokortikoid Reseptör Antagonistleri

Fosfodiesteraz İnhibitörleri

Ksantin Oksidaz İnhibitörleri

SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER