4פרק

פסיכופרמקולוגיהפסיכופרמקולוגיה

פסיכופרמקולוגיהפסיכופרמקולוגיה

פסיכופרמקולוגיה הוא תחום המחקר העוסק •בהשפעותיהם של סמים על מערכת העצבים

ועל ההתנהגות.

הגדרת המונח "סם" :.ממקור חיצוניחומר 1.מערכת העצבים. תפקוד באופן משמעותי אתהמשנה 2. יחסית. במנות קטנותגם כאשר נוטלים אותו3.

פסיכופרמקולוגיהפסיכופרמקולוגיה

השפעת הסם:•שינויים בתהליכים פיזיולוגיים של אורגניזם

ובהתנהגותו.אתרי פעולה:•

המקומות שבהם מולקולות הסם פועלות על מולקולות המצויות על פני תאי הגוף או

בתוכם בצורה המשנה תהליכים ביוכימיים בתאים הללו.

עקרונות הפסיכופרמקולוגיהעקרונות הפסיכופרמקולוגיה

כוללים עקרונות בסיסיים בפסיכופרמקולוגיהאת :

אופן מתן הסמים.1.

גורל הסם בתוך הגוף.2.

פרמו-קינטיקה

עקרונות הפסיכופרמקולוגיהעקרונות הפסיכופרמקולוגיה

אופן מתן הסם:(. IV- intravenous injection )הזרקה תוך ורידית1. (.IP – intraperitoneal injection )הזרקה תוך צפקית2.( .IM – intramuscular injection )זריקה תוך שרירית3.(.SC –subcutaneous )זריקה תת עורית4.(.oral administration )מתן חומר דרך הפה5. ( .sublingual administration )מתן תת לשוני6.(. intrarectal administration ) מתן חלחולתי7.( .Inhalation )שאיפה8.(.topical administration)מתן מקומי 9.

( .intracereberal administration )מתן תוך מוחי10.

עקרונות הפסיכופרמקולוגיהעקרונות הפסיכופרמקולוגיה

גורל הסם בתוך הגוף:

מהירות הגעת הסם ממחזור הדם אל המוח :

מידת המסיסות בליפידים )שומנים(.•

Depot Binding . קשירת מחסן ע"י אלבומין•

יעילות הסםיעילות הסם

= גרף המתאר את ההשפעה עקומת מינון תגובה .של החומר כפונקציה של הכמות הניתנת

העקומות מציין את מרווח הבטיחות של הסם.2ההבדל בין • התרופות הרצויות ביותר יהיו אלה שמרווח הבטיחות שלהן •

הוא הרחב ביותר..מדד הריפויאת מרווח הבטיחות נוהגים לאמוד על ידי •

(LD רעיל )50% = מדד הריפוי

ED יעיל ))50%

הבדלים ביעילות קשורים לאתרי פעולה שונים )למשל: •מורפיום ואספירין(, ומידת הזיקה בין הסם ואתר הפעולה.

יעילות הסםיעילות הסם

השפעות של מתן חוזרהשפעות של מתן חוזר

= ירידה ביעילותו של (Toleranceסבילות )•סם הניתן שוב ושוב. – קשור גם לסימפטומי

גמילה

= עלייה (Sensitizationסנסיטיזציה ) •ביעילותו של סם הניתן שוב ושוב.

Placeboסמי-דמה / •

סמים המשפיעים על ההתנהגות עושים זאת • באמצעות השפעה על ההעברה הסינפטית

סמים אלה פועלים באחד משני אופנים:

חומרים החוסמים או המעכבים השפעה בתר 1. .אנטגוניסטיםסינפטית =

חומרים הממריצים השפעה בתר סינפטית = 2. .אגוניסטים

הפרמקולוגיה של סינפסות: הפרמקולוגיה של סינפסות: אתרי הפעולה של הסמיםאתרי הפעולה של הסמים

ההשפעה של סמים עשויה להיות בכל שלב ברצף : האירועים הכלולים בפעילות הסינפטית

שלב ייצור הנוירוטרנסמיטר.1.

שלב האחסון בשלפוחיות וההפרשה 2.מהשלפוחיות.

שלב הקשירה לקולטנים.3.

שלב הריסת הנוירוטרנסמיטר והספיגה החוזרת.4.

הפרמקולוגיה של סינפסות: הפרמקולוגיה של סינפסות: אתרי הפעולה של הסמיםאתרי הפעולה של הסמים

שלב ייצור הנוירוטרנסמיטרשלב ייצור הנוירוטרנסמיטר. 1

שלבי הייצור הראשונים של הנוירוטרנסמיטר

נשלטים על ידי אנזימים הקשורים

לסינתזה של הנוירוטרנסמיטר ממולקולת האב

(Precursor.שלו )

דוגמאות:•L-Dopa ממריץ ייצור

דופמין•PCPA מעכב ייצור

סרוטונין.

שלב האחסון בשלפוחיות שלב האחסון בשלפוחיות . 2

וההפרשה מהשלפוחיותוההפרשה מהשלפוחיות : אגוניסטיםחומרים הפועלים כ•

מעוררים או מזרזים פליטה של נוירוטרנסמיטרים לסינפסה. : אנטגוניסטיםחומרים הפועלים כ•

דיכוי ההפרשה לסינפסה, חסימת ההתמזגות של השלפוחית עם הסינפסה, ריקון שלפוחיות בטרם עת וכד'.

דוגמאות: •רזרפין מונע אגירת מונואמינים בשלפוחיות1.

Achארס אלמנה שחורה ממריץ פליטת 2.

Achרעל בוטולינום מעכב פליטת 3.השפעה על

חלבוני הצבר

שלב הקשירה לקולטניםשלב הקשירה לקולטנים. 3

שני מנגנוני קשירה של נוירוטרנסמיטרים לקולטנים:

= סם המתיישב על אתר הקשירה של תחרותית1.הליגנד העיקרי.

= סם המתיישב על אתר קשירה לא תחרותית2.שונה מזה המקורי אליו נקשר הליגנד העיקרי.

שלב הקשירה לקולטניםשלב הקשירה לקולטנים. 3

כל אחד ממנגנוני הקשירה יכול לשמש כאגוניסט או

כאנטגוניסט, בהתאם להשפעת הסם:

( זהו סם המחקה את פעולתו תחרותית)קשירה אגוניסט ישיר =1.לדוג' ניקוטין, מוסקרין. והשפעתו של הנוירוטרנסמיטר.

( זהו סם הנקשר לאתר הקשירה תחרותיתקשירה )= אנטגוניסט ישיר2.של הליגנד וחוסם את פעולתו בכך הוא מונע פתיחתן של תעלות היונים.

לדוג' אנטרופין.( סם המתיישב על אתר קשירה לא תחרותית )קשירה אגוניסט עקיף =. 3

שונה מזה שאליו נקשר הליגנד המקורי, אך מחקה את פעולתו והשפעתו של אותו ליגנד.

( סם המתיישב על אתר קשירה לא תחרותית)קשירה אגוניסט נגדי =4.שבמקור מונע כניסה של יונים, ולפיכך מונע פתיחתן של תעלות יונים.

סמים גם נקשרים לקולטני חוץ קדם-סינפטיים בסינפסות אקסו-אקסוניות.•סמים גם נקשרים לקולטנים עצמיים דנדריטיים.•

שלב הריסת הנוירוטרנסמיטר שלב הריסת הנוירוטרנסמיטר . 4 והספיגה החוזרתוהספיגה החוזרת

סמים המשבשים כל אחד מהתהליכים הללו כיוון שהם מאפשרים אגוניסטיםכחומרים נחשבים

לנוירוטרנסמיטר להישאר זמן רב יותר בסינפסה.

סיכום :

נוירוטרנסמיטרים ונוירומודולטוריםנוירוטרנסמיטרים ונוירומודולטורים

(.Achאצטילכולין )1.

(, Da(, דופמין )Neהמונואמינים - נוראפינפרין )2. (.HT-5) סרוטונין

גלוטמט טרנסמיטרים שהם חומצות אמיניות- 3.. גאבא וגליצין

.פפטידים4.

ליפידים. 5.

גזים מסיסים.6.

AchAchאצטילכולין אצטילכולין

זהו הנוירוטרנסמיטר העיקרי המופרש מאקסונים ( במערכת העצבים ההיקפית.Efferentמוציאים )

:שלוש מערכות כולינרגיות מרכזיות•

(REM )הגשר הדורסו-לטרלי1.

)למידה תפיסתית(מסד המוח הקדמי2.

)מע' לימבית(הספטום3.

Achאצטילכולין

•Ach: אצטט. ויון כוליןמולקולה המורכבת מיון

:Achתהליך הסינתזה והפירוק של •

Achכולין + COA אצטיל-

AchAchביוסינתזה של אצטילכולין ביוסינתזה של אצטילכולין

(CATכולין-אצטיל-טרנספרז )

(AchEאצטיל כולין אסטרז )

Ach כולין

COAאצטיל-

AchAchקולטני קולטני

שני סוגי קולטנים:לאצטיל כולין

. נמצאים בעיקר יונוטרופים קולטנים -ניקוטיניםניקוטינים•בשרירי השלד, אך גם במוח.

. נמצאים מטבוטרוטפים קולטנים מוסקרינים-מוסקרינים-•במוח, בלב ובשרירים חלקים.

הפעלה של קולטן מוסקריניהפעלה של קולטן מוסקריני

סמים המשפיעים על סינפסות סמים המשפיעים על סינפסות כולינרגיות:כולינרגיות:

השפעה על הפרשה:השפעה על הפרשה:1.1.– מדכא בוטולינום בוטולינום •

. Achהפרשה של ארס אלמנה שחורה -ארס אלמנה שחורה -•

.Ach מעורר פליטת

סמים המשפיעים על סינפסות סמים המשפיעים על סינפסות כולינרגיות:כולינרגיות:

. השפעה על קולטנים:. השפעה על קולטנים:22חוסם קולטנים מוסקרינים.אטרופין - • – חוסם קולטנים ניקוטינים.קורארה•

סמים המשפיעים על סינפסות סמים המשפיעים על סינפסות כולינרגיות:כולינרגיות:

. השפעה על ספיגה חוזרת:. השפעה על ספיגה חוזרת:33

– מעכב אצטילכולין אסטרז .נאוסטיגמין•)אגוניסט(

מיכוליניום• Eחוסם קליטה חוזרת, ומונע מחזור ה - )אנטגוניסט(של כולין .

המונואמיניםהמונואמינים

:מתחלקים לשתי קבוצות של נוירוטרנסמיטריםמתחלקים לשתי קבוצות של נוירוטרנסמיטרים

כוללים את הנוירוטרנסמיטרים : - קטכול-אמינים1.דופמין נוראפינפרין ואפינפרין.

מולקולת האב של נוירוטרנסמיטרים אלה = טירוזין*

כוללים את הנוירוטרנסמיטר - אינדול אמינים. 2סרוטונין.

מולקולת האב של נוירוטרנסמיטר זה = טריפטופן.

קטכול-אמיניםקטכול-אמינים

: :((DaDaדופמין )דופמין )1.1.

משתתף בתפקודים חשובים כגון תנועה, קשב למידה וההשפעה במחזקת והממכרת של סמים.

קולטנים:קולטנים:

וכולם D1-D5לדופמין חמישה סוגי קולטנים מטבוטרופים.

DaDaביוסינתזה של דופמין ביוסינתזה של דופמין

קטכול-אמינים - דופמיןקטכול-אמינים - דופמין

שתי המערכות הדופמינרגיות

:החשובות במוח

בטגמנטום הגחוני-בטגמנטום הגחוני-1.1.השלכה למערכת מסילות

)מע' הלימבית ולקורטקס. מזו-לימבית, ומזו-קורטיקלית(

מסילות – בחומר השחורבחומר השחור2.2.השלכה בעיקר לגרעינים

)מע' הבסיסיים. ניגרו-סטריאטלית(

קטכול-אמינים - דופמיןקטכול-אמינים - דופמין

הקשר בין דופמין לסוגי הקשר בין דופמין לסוגי :פתולוגיותפתולוגיות

מחלה מחלת פרקינסון :1.נוירולוגית הנגרמת כתוצאה

מהתנוונות נוירונים דופמינרגים המקשרים בין החומר השחור

לגרעינים הבסיסיים.מחלת נפש סכיזופרניה : 2.

הכרוכה בפעילות יתר של נוירונים דופמינרגים, בעיקר

אלה השייכים למסילה מהטגמנטום למערכת

הלימבית.

פרקינסון

סמים המשפיעים על סינפסות סמים המשפיעים על סינפסות דופמינרגיות:דופמינרגיות:

השפעה על ייצור השפעה על ייצור 1.1. :הנוירוטרנסמיטרהנוירוטרנסמיטר

#L- Dopa מולקולת : קדם, מגבירה יצור של

)אגוניסט(דופמין.

AMPT משבש פעילות :#של טירוזין

הידרוקסילאז.)אנטגוניסט(

סמים המשפיעים על סינפסות סמים המשפיעים על סינפסות דופמינרגיות:דופמינרגיות:

השפעה על השפעה על ..22 הקולטנים :הקולטנים :

- בכמויות אפומורפין# 2Dקטנות מגרה קולטני

קדם סינפטיים. בכמויות 2Dגדולות מגרה קולטני

בתר סינפטיים.

– חוסם כלורופרומזין# - D.2קולטני

סכיזופרניה

- חוסם קולטני קלוזפין# 4.D סכיזופרניה -

סמים המשפיעים על סינפסות סמים המשפיעים על סינפסות דופמינרגיות:דופמינרגיות:

השפעה על הדה-אקטיבציה והספיגה החוזרת:השפעה על הדה-אקטיבציה והספיגה החוזרת: ..33

)אנ'( = משבש אגירת מונואמינים בשלפוחיות.רזרפין#

, וכן גורם = מעכב ספיגה חוזרת של דופמיןאמפטמין# )אג'(.לנשאים לעבוד "הפוך" מהרגיל

)אג'( = מעכב ספיגה חוזרת של דופמין.קוקאין#

)אג'(= מעכב ספיגה חוזרת של דופמין.רטלין #

שבד"כ MAO –B = הורס את פעילות האנזים דפרניל# )אג'(.הורס עודפים של הטרנסמיטר בסינפסה

קטכול-אמיניםקטכול-אמינים

:((NENE ) ). נוראפינפרין / נוראדרנלין. נוראפינפרין / נוראדרנלין22

משמשים בעיקר לשלטיה על מצבי עירות ודריכות.•

אדרנלין: הורמון המשמש גם כנ"ט /אפינפרין •במוח.

קולטנים :קולטנים :

)בעיקר קולטנים 2α ו- 1αקולטנים אדרנרגיים מסוג

כולם קולטנים . 3β ו- 1β, 2βעצמיים( ומסוג מטבטוטרופים.

NeNeביוסינתזה של נוראדרנלין ביוסינתזה של נוראדרנלין

קטכול-אמינים - נוראדרנליןקטכול-אמינים - נוראדרנלין

מצויים בתאים של מערכת העצבים האוטונומית.•במרבית התאים הללו הנוירוטרנסמיטר נפלט •

ולא מהכפתור דליות האקסונים, לסינפסה מ-הסופי.

רוב גופי התאים הנורואדרנרגים נמצאים בשני •אזורים מרכזיים:

- החשוב ביניהם הוא האתר בגשר ובמוח המוארךבגשר ובמוח המוארך1.1.(locus coeruleusהתכול. )

.בתלמוסבתלמוס2.2.

ההשלכות המרכזיות של המערכת ההשלכות המרכזיות של המערכת הנורואדרנרגית.הנורואדרנרגית.

סמים המשפיעים על סינפסות סמים המשפיעים על סינפסות נורואדרנרגיות:נורואדרנרגיות:

השפעה על ייצור הנוירוטרנסמיטר :השפעה על ייצור הנוירוטרנסמיטר :1.1.

רית# Iמעכבת את פעילות האנזים חומצה פוס = )אנט'(דופמין בטא- הידרוקסילאז.

השפעה על הקולטנים :השפעה על הקולטנים :2.2.

= חוסמות פעילות של ""ββ"חוסמי "חוסמי # תרופות מסוג קולטנים נורואדרנרגיים. )משמשות בעיקר לטיפול

בלחץ דם ותעוקת חזה. לעיתים ניתנות גם להפחתת חרדה(.

סמים המשפיעים על סינפסות סמים המשפיעים על סינפסות נורואדרנרגיות:נורואדרנרגיות:

השפעה על דה-אקטיבציה וספיגה חוזרת:השפעה על דה-אקטיבציה וספיגה חוזרת: ..33

מעכב ספיגה חוזרת של נוראדרנלין. =# דסיפרמין # דסיפרמין

.A- MAO = חוסם את פעילות האנזים # מוקלובמיד

אינדול אמיניםאינדול אמינים

: : ((HTHT--55 ) )סרוטוניןסרוטונין •

השפעותיו ההתנהגותיות מורכבות. הוא חשוב באיזון מצב הרוח, שליטה על אכילה, קביעת מצבי שינה

ועירות ובויסות כאב.

קולטנים:קולטנים:

עד היום זוהו תשעה סוגים שונים של קולטני סרוטונין עד היום זוהו תשעה סוגים שונים של קולטני סרוטונין (, הם (, הם 33HT5HT5כאשר כולם, פרט לאחד )כאשר כולם, פרט לאחד )

מטאבוטרופים.מטאבוטרופים.

HT-HT- 55ביוסינתזה של סרוטונין ביוסינתזה של סרוטונין

אינדול אמיניםאינדול אמינים

גם בתאים סרוטונרגים הנוירוטרנסמיטר נפלט •ולא מהכפתור דליות האקסונים, לסינפסה מ-

הסופי.

גופי התאים נמצאים בתשעה ריכוזים בגזע המוח:•

שבמוח האמצעי )אמצע גזע המוח(.בגרעין התפר1.

בגשר .2.

במוח המוארך.3.

ההשלכות המרכזיות של המערכת ההשלכות המרכזיות של המערכת הסרוטונרגית הסרוטונרגית

אינדול אמיניםאינדול אמינים

קיימים שני סוגים של סיבי אקסונים סרוטונרגיים:•

:Dמערכת 1.יוצאת מגרעין התפר הגבי•

סיבי אקסונים דקים•

HT-5הדליות אינן יוצרות סינפסות אלא מפרישות •כמודולטור.

:Mמערכת 2.יוצאת מגרעין התפר המדיאלי•

סיבי אקסונים עבים•

הדליות יוצרות סינפסות.•

סמים המשפיעים על סינפסות סמים המשפיעים על סינפסות סרוטונרגיות:סרוטונרגיות:

השפעה על ייצור השפעה על ייצור 1.1. : :הנוירוטרנסמיטרהנוירוטרנסמיטר

PCPAPCPA # # מעכב את =פעילות האנזים

טריפטופן הידרוקסילאז.

סמים המשפיעים על סינפסות סמים המשפיעים על סינפסות סרוטונרגיותסרוטונרגיות

. השפעה על קולטנים. השפעה על קולטנים22:

#LSD מגרה קולטני = 5-HT24 וכן מגרה

קולטנים עצמיים של 5-HT.

סמים המשפיעים על סינפסות סמים המשפיעים על סינפסות סרוטונרגיותסרוטונרגיות

השפעה על דה-אקטיבציה וספיגה חוזרת:השפעה על דה-אקטיבציה וספיגה חוזרת:

– מעכב קליטה חוזרת שלפלוקסטין )פרוזאק(#

סרוטונין.

.דכא תיאבון לטיפול בהשמנת יתר– מנפלורמין פ#

טרנסמיטרים שהם חומצות אמיניותטרנסמיטרים שהם חומצות אמיניות

גלוטמט.גלוטמט.1.1.

.2.2GABAGABA . .

גליצין. גליצין.3.3.

טרנסמיטרים שהם חומצות אמיניותטרנסמיטרים שהם חומצות אמיניות

גלוטמט:גלוטמט:1.1.גלוטמט הוא החומר המעורר הנפוץ ביותר במוח. גלוטמט הוא החומר המעורר הנפוץ ביותר במוח. •

הוא מלח נתרן, ממנו מופקת הוא מלח נתרן, ממנו מופקת MSGMSGמונוסודיום גלוטמט מונוסודיום גלוטמט חומצה גלוטמית.חומצה גלוטמית.

מלבד השפעה סינפטית הפרשתו משנה גם סיפי עירור.•

קולטנים:

, NMDAקיימים ארבעה קולטני גלוטמט שלשה יונוטרופים: AMPA.וקאינט, ואחד מטאבוטרופי

קולטני גלוטמט:קולטני גלוטמט:

.1.1AMPAAMPA שולט על :תעלות נתרן ולכן

מעורב ביצירת EPSP.

.2NMDA קולטן חשוב :במערכת העצבים.

NMDAכשתעלת ה פתוחה היא

מאפשרת כניסה של יוני נתרן וסידן כאחד.

::NMDANMDAקולטני גלוטמט - קולטני גלוטמט -

::NMDANMDAקולטן קולטן • אתרי 6מכיל לפחות 1.

קשירה.

מאפשר כניסה של יוני 2.נתרן וסידן כאחד.

פתיחת התעלה רק 3. תנאים:2בהתקיים

הצמדות מול' גליצין לאתר • הקשירה ע"ג הקולטן.

)תלוי נ"ט(

דה-פולריזציה חלקית •, בתא הבתר סינפטי

.וניתוק מגנזיום מהקולטן)תלוי מתח(

טרנסמיטרים שהם חומצות אמיניותטרנסמיטרים שהם חומצות אמיניות

.2GABA-

גאבא הוא הנוירוטרנסמיטר המעכב הנפוץ ביותר בכל חלקי המוח וחוט השדרה.

קולטנים:

- יונוטרופי השולט על A קיימים שני סוגי קולטנים: - מטבוטרופי השולט על תעלות Bתעלות כלור ו-

אשלגן.

GABAGABAביוסינתזה של ביוסינתזה של

מיוצרת מחומצה גלוטמית • GAD גאדבעזרת האנזים

הגורע ממולקולת האב קבוצת קרבוקסיל

(Glutamic Acid Decarboxylase)

GABAGABAקולטני קולטני

5 ישנם Aעל קולטן של גאבאאתרי קשירה שונים:

גאבא.1.

בקבוצה בנזודיאזפינים-2.הזו מצויים הואליום

והליבריום.

ברביטורטים ואלכוהול. 3.

.סטרואידים4.

רעל פיקרוטוקסין 5.הגורם לעוויתות.

טרנסמיטרים שהם חומצות אמיניותטרנסמיטרים שהם חומצות אמיניות

- גליציןגליצין 3.3.

בחוט השדרה כנוירוטרנסמיטר מעכבגליצין משמש ובחלקים האחוריים של המוח.

החיידק הגורם למחלת הצפדת )טטנוס( מפריש •חומר כימי אשר חוסם פעילות סינפטית של גליצין,

דבר המביא להתכווצות ממושכת של השרירים.

טרנסמיטרים אחריםטרנסמיטרים אחרים

– פפטידים•לרוב משמשים כנוירומודולטורים–אופיואידים פנימיים–

ליפידים –•THCמריחואנה –

נוקלאוזידים –•קפאין חוסם קולטנים שהשפעתם מעכבת–

גזים מסיסים•(NOחנקן דו-חמצני )–