MIELOMA MÚLTIPLO

DANIEL MERCANTE

MIELOMA MÚLTIPLO

INTRODUÇÃO

EPIDEMIOLOGIA

ETIOLOGIA

ETIOPATOGENIA

PATOGENIA

AVALIAÇÃO CLÍNICA

DIAGNÓSTICO

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

PROGNÓSTICO

TRATAMENTO

INTRODUÇÃO

MIELOMA MÚLTIPLO É CARACTERIZADO POR PROLIFERAÇÃO MALIGNA E CLONAL DE PLASMÓCITOS NA MEDULA ÓSSEA, PRODUZINDO UMA IMUNOGLOBULINA MONOCLONAL.

O TUMOR, SEUS PRODUTOS E A RESPOSTA DO HOSPEDEIRO RESULTAM EM VÁRIOS DANOS ORGÂNICOS E SINTOMAS:

- DOR ÓSSEA

- INSUFICIÊNCIA RENAL

- SUSCETIBILIDADE A INFECÇÕES

- ANEMIA

- HIPERCALCEMIA

EPIDEMIOLOGIA

- 1% DE TODOS OS TUMORES MALIGNOS

- 10-15% DOS TUMORES MALIGNOS HEMATOLÓGICOS

- EUA – 4-5/100.000 HABITANTES

- 21.000 NOVOS CASOS/ANO

- 12.000 ÓBITOS/ANO

- MEDIANA DA IDADE AO DIAGNÓSTICO: 66 ANOS

- 80% TEM MAIS DE 60 ANOS E 2% TEM MENOS DE 40 ANOS

- HOMENS : MULHERES = 1,4 : 1

- NEGROS : BRANCOS = 2-3 : 1

ETIOLOGIA

ALGUNS ESTUDOS MOSTRAM RISCO DE ATÉ 4 VEZES MAIOR EM:

Trabalhadores expostos a asbesto, pesticidas, derivados do petróleo, da borracha, da madeira. Cosmetologistas, fazendeiros, usuários de laxantes. Indivíduos expostos a radiação.

RELATOS DE MAIOR INCIDÊNCIA EM GRUPOS FAMILIARES

SUSPEITA DE PARTICIPAÇÃO VIRAL (HHV8, EBV, HIV)

HIPÓTESE :

ESTÍMULO ANTIGÊNICO INICIAL → EVENTO MUTAGÊNICO →TRANSFORMAÇÃO MALIGNA

ETIOPATOGENIA

ETIOPATOGENIA

ETIOPATOGENIA

PATOGENIA DAS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

LESÃO ÓSSEA

É CAUSADA POR PROLIFERAÇÃO DAS CÉLULAS TUMORAIS E ATIVAÇÃO DOS OSTEOCLASTOS, QUE DESTRÕEM OS OSSOS, FORMANDO PRINCIPALMENTE LESÕES OSTEOLÍTICAS.

OS OSTEOCLASTOS RESPONDEM A FATORES DE ATIVAÇÃO PRODUZIDOS PELO PLASMÓCITO (FATOR INIBIDOR DO MACRÓFAGO - MIP1α) E POR CÉLULAS DO ESTROMA (RANKL E IL6)

ESTES FATORES DIMINUEM APÓS ADMINISTRAÇÃO DE CORTICÓIDE OU INFα

ANEMIA

SUBSTITUIÇÃO DA MEDULA ÓSSEA NORMAL POR PLASMÓCITOS

INIBIÇÃO DA HEMATOPOESE POR FATORES TUMORAIS

PATOGENIA DAS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

PATOGENIA DAS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

INSUFICIÊNCIA RENAL

- LESÃO TUBULAR POR CADEIA LEVE

- HIPERCALCEMIA

- HIPERURICEMIA

- INFECÇÕES RECORRENTES

- DEPÓSITO GLOMERULAR AMILÓIDE

PATOGENIA DAS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

SUSCETIBILIDADE A INFECÇÃO

HIPOGAMAGLOBULINEMIA

HIPERCALCEMIA

LISE ÓSSEA

COAGULOPATIA

PLAQUETOPENIA, DISFUNÇÃO PLAQUETÁRIA, LIGAÇÃO DO COMPONENTE M COM FATORES DA COAGULAÇÃO

HIPERVISCOSIDADE

HIPERGAMAGLOBULINEMIA

AVALIAÇÃO CLÍNICA

ANAMNESE

A DOR ÓSSEA É O SINTOMA MAIS COMUM. PIORA COM MOVIMENTOS, E SE LOCALIZADA E PERSISTENTE PODE ESTAR ASSOCIADA A FRATURA

O PACIENTE PODE, AINDA, SE QUEIXAR DE ASTENIA, OLIGÚRIA, INFECÇÕES RECORRENTES, PERDA PONDERAL

PODE TER EVOLUÇÃO INDOLENTE OU INICIAR COM QUADRO EMERGENCIAL (INSUFICIÊNCIA RENAL AGUDA, SÍNDROME DE COMPRESSÃO MEDULAR, FRATURA ÓSSEA, SEPSE, COMA)

AVALIAÇÃO CLÍNICA

EXAME FÍSICO

- PALIDEZ CUTÂNEO-MUCOSA

- FEBRE

- TUMORAÇÕES ÓSSEAS

- PERDA PONDERAL E DA ESTATURA

- CONFUSÃO MENTAL (INSUFICIÊNCIA RENAL AGUDA, HIPERCALCEMIA, HIPERVISCOSIDADE)

- SINAIS DE DOENÇA NEUROLÓGICA

EUA - IMF 2003-2004-2005

Hungria V, Maiolino A et al. Haematologia 2008

AVALIAÇÃO CLÍNICA

EXAMES LABORATORIAIS

HEMOGRAMA COMPLETO, COAGULOGRAMA E VHS

BIOQUÍMICA (glicose, uréia, creatinina, eletrólitos, proteínas totais e frações, LDH, hepatograma)

DOSAGEM DE β2 MICROGLOBULINA

DOSAGEM DAS IMUNOGLOBULINAS (IgG, A, M e cadeias leves)

ELETROFORESE E IMUNOFIXAÇÃO DE PROTEINAS SÉRICAS E URINÁRIAS

ASPIRADO E BIÓPSIA DE MEDULA ÓSSEA (mielograma, imunofenotipagem, cariótipo, FISH)

AVALIAÇÃO CLÍNICA

EXAMES LABORATORIAIS

HEMOGRAMA COMPLETO E HEMATOSCOPIA:

- ANEMIA (hemoglobina < 12mg/dl)

73% no diagnóstico e 97% durante a doença

- LEUCOPENIA (20%), PLAQUETOPENIA (5%)

- ROULEAUX (>50%)

- PRESENÇA DE PLASMÓCITOS (se > 2000/μl = LEUCEMIA DE CÉLULAS PLASMÁTICAS)

AVALIAÇÃO CLÍNICA

EXAMES LABORATORIAIS

DOSAGEM DE β2 MICROGLOBULINA

MOLÉCULA DO MHC, PRESENTE NA SUPERFÍCIE CELULAR (PRINCIPALMENTE LINFÓCITOS)

IMPORTANTE FATOR PROGNÓSTICO

AVALIAÇÃO CLÍNICA

EXAMES LABORATORIAIS

DOSAGEM DE IMUNOGLOBULINAS

O MIELOMA PODE SECRETAR:

IgG (55%)

IgA (25%)

APENAS CADEIA LEVE (13%)

IgD (1%)

BICLONAL (2%)

IgM (1%)

NÃO SECRETOR (3%)

AVALIAÇÃO CLÍNICA

EXAMES LABORATORIAIS

ELETROFORESE DE PROTEINAS SÉRICAS E URINÁRIAS

IMUNOFIXAÇÃO DE PROTEINAS SÉRICAS E URINÁRIAS

CONCENTRAÇÃO SÉRICA DE CADEIA LEVE (FREE LITE®)

ELETROFORESE DE PROTEÍNAS - NORMAL PICO MONOCLONAL

PICO MONOCLONAL PICO POLICLONAL

ELETROFORESE DE PROTEÍNAS

IMUNOFIXAÇÃO

FREE LIGHT CHAIN – FREE LITE ®

AVALIAÇÃO CLÍNICA

EXAMES LABORATORIAIS

ASPIRADO E BIÓPSIA DE MEDULA ÓSSEA (mielograma, imunofenotipagem, cariótipo, FISH)

MIELOGRAMA

PLASMÓCITOS

PLASMABLASTO

MOTT CELL

IMUNOFENOTIPAGEM

CARIÓTIPO

TRANSLOCAÇÕES ENVOLVENDO O CROMOSSOMO 14q32 (IgH)

t(11,14), t(4,14), T(14,16)

DELEÇÃO DO CROMOSSOMA 13q14

DELEÇÃO p53

FISH

AVALIAÇÃO CLÍNICA

EXAMES RADIOLÓGICOS

RADIOGRAFIA DE ESQUELETO AXIAL

TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA

RESSONÂNCIA NUCLEAR MAGNÉTICA

DIAGNÓSTICO

I - PRESENÇA DE PROTEÍNA MONOCLONAL SÉRICA OU URINÁRIA

II - PRESENÇA DE PLASMOCITOMA OU > 10% PLASMÓCITOS NA MEDULA ÓSSEA

III - LESÃO DE ÓRGÃO ALVO

C - HIPERCALCEMIA (CÁLCIO > 10,5mg/dl)

R - INSUFICIÊNCIA RENAL (CREATININA >2mg/dl)

A - ANEMIA (HEMOGLOBINA < 10g/dl)

B - LESÕES OSTEOLÍTICAS/OSTEOPOROSE COM FRATURAS

DIAGNÓSTICO

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

GAMOPATIA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INDETERMINADO

MIELOMA MÚLTIPLO ASSINTOMÁTICO (SMOLDERING)

MACROGLOBULINEMIA DE WALDESTROM

PLASMOCITOMA ISOLADO

SÍNDROME DE POEMS

AMILOIDOSE

LEUCEMIA DE CÉLULAS PLASMÁTICAS

PROGNÓSTICO

TRATAMENTO

QUIMIOTERAPIA SISTÊMICA OU RADIOTERAPIA

CONTROLAR PROGRESSÃO DO MIELOMA

A ESCOLHA DO PROTOCOLO IRÁ CONSIDERAR IDADE, PS E COMORBIDADES PARA DECIDIR SE O PACIENTE É OU NÃO CANDIDATO A TRANSPLANTE AUTÓLOGO DE MEDULA ÓSSEA

TERAPIA DE SUPORTE

- BIFOSFONADOS

- ERITROPOETINA

- ANTIBIOTICOTERAPIA

QUIMIOTERAPIA SISTÊMICA

CORTICÓIDE

DIMINUIÇÃO DE LIBERAÇÃO DE CITOCINAS E ATIVA APOPTOSE

Ex.: DEXAMETASONA (Dexa) 40mg/dia : D1-4, D9-12, D17-20

PREDNISONA (P) 40mg/m² :D1-7

EFEITOS COLATERAIS : HAS, DM, IMUNOSSUPRESSÃO, PSICOSE, GLAUCOMA, OSTEOPOROSE.

QUIMIOTERAPIA SISTÊMICA

AGENTES ALQUILANTES

DIMINUIÇÃO SIGNIFICATIVA DA MASSA TUMORAL

Ex.: MELFALANO (M ou Mel) 4mg/m²/dia : D1-7

MELFALANO 200mg/m² (DOSE ÚNICA – TRANSPLANTE)

CICLOFOSFAMIDA (Cy) 2-4mg/kg/dia contínuo

CICLOFOSFAMIDA 300mg/m² D1-8-15-22

EFEITOS COLATERAIS : NEUTROPENIA FEBRIL

QUIMIOTERAPIA SISTÊMICA

AGENTES ANTIANGIOGÊNICOS

ANTIANGIOGÊNESE E ATIVAÇÃO DA APOPTOSE

Ex.: TALIDOMIDA (Tal) 100-400mg/dia

LENALIDOMIDA (Len ou R) 25mg/dia : D1-21

EFEITOS COLATERAIS DA TALIDOMIDA: TERATOGÊNICO, SONOLÊNCIA, CONSTIPAÇÃO, NEUROPATIA PERIFÉRICA E TROMBOFILIA (RISCO DE TVP).

OS EFEITOS COLATERAIS DA LENALIDOMIDA SÃO INFERIORES

LENALIDOMIDA

QUIMIOTERAPIA SISTÊMICA

INIBIDORES DE PROTEASOMA

PROTEASOMA É UM COMPLEXO PROTÉICO CELULAR QUE CONTROLA CRESCIMENTO, DIVISÃO E APOPTOSE CELULAR

Ex.: BORTEZOMIB (Bor) 1,3mg/m² D1-4-8-11

BORTEZOMIB (Bor) 1,3-1,5mg/m² D1-8-15-22

EFEITOS COLATERAIS : NEUROPATIA PERIFÉRICA, PANCITOPENIA.

QUIMIOTERAPIA SISTÊMICA

OUTROS

ANTRACÍCLICOS (DOXORRUBICINA)

ALCALÓIDES DA VINCA (VINCRISTINA)

ETOPOSIDE

INTERFERON

QUIMIOTERAPIA SISTÊMICA

CONSIDERAR

- IDADE

- PERFORMANCE STATUS E COMORBIDADES

- FATORES PROGNÓSTICOS

DECIDIR

PACIENTE CANDIDATO A TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA

X

PACIENTE NÃO CANDIDATO A TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA

A Prospective, Randomized Trial of Autologous Bone Marrow Transplantation and Chemotherapy in Multiple Myeloma July 11, 1996 Attal M., Harousseau J.-L., Stoppa A.-M., et al. N Engl J Med 1996; 335:91-97

TRANSPLANTE AUTÓLOGO DE MEDULA ÓSSEA

PACIENTE CANDIDATO A TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA

PACIENTE CANDIDATO A TRANSPLANTE DE MEDULA

ÓSSEA

INDUÇÃO

INDUÇÃO

CONSOLIDAÇÃO - TRANSPLANTE

CONSOLIDAÇÃO TRANSPLANTE

•Implantação de CVC (duplo lúmen comum)

•QT de altas doses

•Infusão de CPH

•Evolução para aplasia pós-QT (Tratamento de complicações)

–Infecção

–Anemia, Trombocitopenia

–Mucosite, Pneumonite

–Síndrome da pega do enxerto

•Alta

____________________________________________________

D-3, D-2, D-1, D0, D+1, D+2, D+3, D+4, D+5, D+6, … D+12, …, D+30, …< D+100, …

QT QT ICT

CONSOLIDAÇÃO - TRANSPLANTE

MANUTENÇÃO

PACIENTE NÃO CANDIDATO A TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA

PACIENTE CANDIDATO A TRANSPLANTE DE MEDULA

ÓSSEA

INDUÇÃO

TERAPIA DE SUPORTE

BIFOSFONADOS

- ÁCIDO ZOLEDRÔNICO 4mg IV A CADA 4 SEMANAS

- PAMIDRONATO 90mg IV A CADA 4 SEMANAS

- CLODRONATO 1600mg IV A CADA 4 SEMANAS

INIBE ATIVIDADE OSTEOCLÁSTICA, DIMINUINDO A REABSORÇÃO ÓSSEA E REDUZINDO COMPLICAÇÕES COMO FRATURAS.

EFICAZ NO TRATAMENTO DA HIPERCALCEMIA

RISCO DE OSTEONECROSE DE MANDÍBULA

OSTEONECROSE DE MANDÍBULA

TERAPIA DE SUPORTE

ERITROPOETINA

40.000 U/ SC /SEMANA

AUMENTA NÍVEIS DE HEMOGLOBINA

DIMINUI NECESSIDADE TRANSFUSIONAL

MELHORA QUALIDADE DE VIDA

BEM TOLERADA

TERAPIA DE SUPORTE

ANTIBIOTICOTERAPIA

PROFILAXIA

- SULFAMETOXAZOL/TRIMETROPRIM 400/80mg – 2cp 12/12h (2a, 4a E 6a FEIRA)

- DAPSONA 50mg/DIA

TRATAMENTO

CONSIDERAR RISCO DE NEUTROPENIA FEBRIL

- CEFEPIME 2g IV DE 8/8H

TRATAMENTO

CRITÉRIOS DE RESPOSTA

RESPOSTA COMPLETA ESTRITA (idem RC e FL- e Ǿ plasm clonal)

RESPOSTA COMPLETA (IF-, MO<5% plasm. ou plasmocitoma)

RESPOSTA PARCIAL MUITO BOA (>90% red. pico M, EF-, IF+)

RESPOSTA PARCIAL (redução pico M 50-90%)

RESPOSTA MÍNIMA (redução pico M 25-50%)

SEM RESPOSTA

DOENÇA PROGRESSIVA (>25% aumento pico M, plasm>10% MO, ou novas lesões ósseas)

RECAÍDA (reaparecimento pico pós RC e plasm MO <5%)

MIELOMA MÚLTIPLO ASSINTOMÁTICO

DANIEL MERCANTE

MIELOMA MÚLTIPLO ASSINTOMÁTICO (SMOLDERING)

- PROTEÍNA MONOCLONAL SÉRICA > 3g/dl E/OU

- 10% < PLASMOCITOSE CLONAL MEDULAR < 60%

- AUSÊNCIA DE LESÕES DE ÓRGÃO ALVO (CREB)

RISCO DE EVOLUIR PARA MIELOMA SINTOMÁTICO DE 10%/ANO

ACOMPANHAMENTO FREQUENTE (EXAMES LABORATORIAIS E IMAGEM)

SEM INDICAÇÃO DE TRATAMENTO

MACROGLOBULINEMIA DE WALDESTROM

DANIEL MERCANTE

MACROGLOBULINEMIA DE WALDESTROM

LINFOMA LINFOPLASMACÍTICO QUE INVADE MEDULA ÓSSEA E SECRETA PROTEÍNA MONOCLONAL (IgM)

OS SINAIS E SINTOMAS TÊM RELAÇÃO COM A INVASÃO MEDULAR DAS CÉLULAS TUMORAIS E DO PICO MONOCLONAL

É DIFERENCIADO DO MIELOMA POR IMUNOHISTOQUÍMICA (AS CÉLULAS DA MW SÃO CD56 NEGATIVAS E CD19 E 20 POSITIVAS)

O TRATAMENTO É SEMELHANTE AO LINFOMA.

PLASMOCITOMA ISOLADO

DANIEL MERCANTE

PLASMOCITOMA ISOLADO

- PLASMOCITOMA (CÉLULAS CLONAIS) CONFIRMADO POR BIÓPSIA (PODE SER ÓSSEO OU EXTRAMEDULAR)

- MEDULA ÓSSEA SEM EVIDÊNCIA DE PLASMOCITOSE CLONAL

- AUSÊNCIA DE OUTRAS LESÕES DE ÓRGÃO ALVO (INCLUIR NA INVESTIGAÇÃO RADIOGRAFIA DE ESQUELETO E RNM DE COLUNA E BACIA)

OS SINAIS E SINTOMAS ESTARÃO RELACIONADOS COM O LOCAL DO TUMOR

O TRATAMENTO DE ESCOLHA É A RADIOTERAPIA

SÍNDROME DE POEMS

DANIEL MERCANTE

SÍNDROME DE POEMS DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

DOENÇA DE PLASMÓCITOS MONOCLONAIS ACOMPANHADA DE LESÕES OSTEOESCLERÓTICAS E :

POLINEUROPATIA

ORGANOMEGALIA

ENDOCRINOPATIA (EXCETO DM E HIPOTIREIDISMO)

PROTEÍNA MONOCLONAL

LESÕES DERMATOLÓGICAS (SKIN)

LEUCEMIA DE CÉLULAS PLASMÁTICAS

DANIEL MERCANTE

LEUCEMIA DE CÉLULAS PLASMÁTICAS DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

PLASMOCITOSE CLONAL ABSOLUTA EM SANGUE PERIFÉRICO > 2.000 CÉLULAS X 10

9 /L OU > 20% DOS LEUCÓCITOS

PODE ESTAR PRESENTE NO DIAGNÓSTICO (<5% DOS CASOS DE MIELOMA) OU SURGIR DURANTE EVOLUÇÃO.

DOENÇA AGRESSIVA, COM LDH E β2 MICROGLOBULINA ELEVADOS, CONFERINDO PIOR PROGNÓSTICO

CONSIDERAR TRATAMENTO AGRESSIVO

Obrigado!

DANIEL MERCANTE