Patologia renale nel Mieloma ( Rene da Mieloma ).
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Patologia renale nel Mieloma
( Rene da Mieloma )
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Patologia Renale nel Mieloma
• Condizione in cui la presenza di catene leggere di immunoglobuline monoclonali porta ad insufficienza renale acuta o cronica.
• Le catene leggere hanno un p.m. di 22.000. Sono filtrate dal glomerulo e riassorbite dai tubuli prossimali. La normale escrezione è inferiore a 30 mg/die.
• Le catene leggere filtrate e riassorbite vengono degradate dagli enzimi lisosomiali.
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Patologia renale nel Mieloma
• Quando la capacità di riassorbimento e degradazione viene superata, catene leggere compaiono nelle urine.
• Le catene leggere non vengono rivelate dalle normali strisce reattive
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Patologia Renale nel Mieloma
1) Rene da Mieloma (Myeloma Cast Nephropathy)
2) Disfunzione tubulare
3) Amiloidosi
4) Malattia da deposizione di catene leggere (Randall’s disease)
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Patologia Renale nel Mieloma(1 - Myeloma Cast Nephropathy)
• Più frequente lesione in pazienti con mieloma e più frequente causa di insufficienza renale
• Caratterizzata dalla presenza di cilindri tubulari associata a severe alterazioni dell’epitelio tubulare
• I cilindri sono grandi e numerosi, prevalentemente nei tubuli distali e collettori, di aspetto rigido e fratturato, con policromasia alla colorazione tricromica ( Masson)
• I cilindri sono circondati da cellule mononucleate e da cellule giganti multinucleate, di origine macrofagica
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Myeloma Cast Nephropathy
Larghi cilindri intratubulari circondati da reazione cellulare
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Myeloma Cast Nephropathy
Cilindri intratubulari di catene leggere circondati dareazione cellulare
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Myeloma Cast Nephropathy
Cilindri intratubulari frammentati
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Myeloma Cast Nephropathy
• Alla immunofluorescenza i cilindri appaiono composti da catene leggere monoclonali ( general-mente kappa) e proteina di Tamm-Horsfall
• Lesioni interstiziali associate: infiltrati infiam-matori, edema, atrofia tubulare.
• Glomeruli generalmente normali• La cast nephropathy si verifica generalmente in
presenza di una larga massa tumorale
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Myeloma Cast Nephropathy
Immunofluorescenza: cilindri intratubulari dicatene k
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Myeloma Cast NephropathyFisiopatologia
• La cast nephropathy si verifica soprattutto in presenza di elevata escrezione di catene leggere
(> 1 g/die) per: a) formazione di cilindri e ostru- zione tubulare; b) tosscità tubulare diretta• a) interazione fra catene leggere e proteina di
Tamm-Horsfall• b) le catene leggere riassorbite interferiscono con
la funzione lisosomiale delle cellule tubulari prossimali
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Myeloma Cast NephropathyFisiopatologia
• La disfunzione tubulare prossimale riduce il riassorbimento di catene leggere, aumen-tando il carico a livello del tubulo distale
• Le catene leggere interferiscono con la funzione tubulare nell’ansa di Henle: l’aumento di cloruro di sodio ( non riassorbito) aumenta la aggregazione con la mucoproteina di Tamm-Horsfall
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Myeloma Cast NephropathyFisiopatologia
• I diuretici dell’ansa (furosemide) possono aumentare la formazione di cilindri.
• La aggregazione viene aumentata dal calcio, dal pH acido, dalla disidratazione.
• Ostruzione tubulare e lesioni tubulari sono potenzialmente reversibili
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2) Disfunzione Tubulare( Sindrome di Fanconi)
• Complicanza rara: alterazione del tubulo prossi-male responsabile di glicosuria, aminoaciduria, ipofosfatemia, acidosi, ipouricemia, ipopotas-siemia.
• Frequentemente la diagnosi di S.di Fanconi prece-de quella di discrasia plasmacellulare, quasi sempre mieloma secernente catene leggere k, a bassa massa tumorale e lenta progressione.
• Caratterizzata da cristalli nel citoplasma delle cellule tubulari prossimali (M.E., IF, luce polarizzata)
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Sindrome di Fanconi
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Patologia Renale nel Mieloma3) Amiloidosi
• Deposizione extracellulare di fibrille com-poste da una sub-unità a basso peso molecolare (5-25 kD) di varie proteine sieriche. Le fibrille hanno un caratteristico aspetto alla M.E.; si colorano con Rosso Congo ( birifrangenza verde a luce polarizzata) e Tioflavina T ( birifrangenza giallo-verde)
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Amiloidosi
• Quindici proteine a basso peso molecolare possono formare fibrille di amiloide. Le più frequenti sono:
- Catene leggere delle immunoglobuline (amiloidosi AL)
- Proteina amiloide sierica ( amiloide AA)
- Beta-2 microglobulina ( amiloide in dialisi)
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Amiloidosi
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Amiloidosi
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Amiloidosi
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Amiloidosi
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Patologia renale nel Mieloma4) Malattia da deposizione di catene leggere
(LCDD) - Randall’s Disease
• Ispessimento delle membrane basali tubulari per deposizione di materiale nastriforme, eosinofilo, PAS-positivo lungo la parte esterna delle MBT (soprattutto tubuli distali e ansa di Henle)
• Nei glomeruli, glomerulosclerosi nodulare, ispessimento delle MBG
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4) Malattia da deposizione di catene leggere (LCDD) - Randall’s Disease
• Alla immunofluorescenza positività per catene leggere, prevalentemente kappa.
• In microscopia elettronica depositi densi finemente granulari.
• Manifestazioni cliniche: proteinuria (sindrome nefrosica in alcuni casi); elevata incidenza, precoce comparsa e rapidità di insufficienza renale
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4) Malattia da deposizione di catene leggere (LCDD) - Randall’s Disease
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4) Malattia da deposizione di catene leggere (LCDD) - Randall’s Disease
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4) Malattia da deposizione di catene leggere (LCDD) - Randall’s Disease
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Rene da MielomaTerapia
Due principali obbiettivi:
a) Evitare la precipitazione intratubulare di catene leggere (prevenzione)
b) Ridurre la produzione (trattamento specifico)
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Rene da MielomaTerapia (a)
• Evitare farmaci potenzialmente nefrotossici (es. aminoglicosidi, FANS), mezzi di contrasto, diuretici dell’ansa
• Alcalinizzare e diluire le urine• Correggere ipercalcemia e iperuricemia che
aumentano la coprecipitazione di catene leggere e THP
• Apporto moderato di sodio
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Rene da MielomaTerapia (b)
Il classico trattamento con melfalan e prednisone (introdotto da Alexian 30 anni fa) è ancora indicato in pazienti sintomatici di recente diagnosi. Induce remissione nel 50% dei casi; durata media della remissione ~24 mesi. In pazienti con VFG < 25 ml/min la dose di melfalan dovrebbe essere ridotta del 50%
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Rene da MielomaTerapia (b)
• In pazienti che recidivano durante o alla sospensione del trattamento, la associazione VAD (vincristina, adriamicina, desametaso-ne) porta a risposta nel 75% dei casi. Il VAD può essere impiegato senza aggiu-stamento dei dosaggi in pazienti con insuf-ficienza renale e viene utilizzato come primo impiego in pazienti con ipercalcemia e/o insufficienza renale