Narcolepsies
Y Dauvilliers
Laboratoire de SommeilDépartement de Neurologie
INSERM U888, CHU MontpellierCentre de Référence National
Narcolepsie -HI
Narcolepsie: relativement rare…mais rarement diagnostiquée
200
100
50
12.5
7
6
100
60
25
5
2
4
Parkinson's disease
Multiple sclerosis
Narcolepsy
Myasthenia gravis
Huntington chorea
Amyotrophic lateralsclerosis
0 50 100 150 200
Low estimateHigh estimate
Prevalence per 100,000
Billiard and Dauvilliers. In: Sleep, Physiology, Investigations and Medicine. Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York 2003.
NARCOLEPSIE: Symptomatologie• Somnolence diurne excessive
• Accès de sommeil rafraichissant incohercible• Symptôme le plus invalidant• Plus sévère quand âge de début jeune
• Cataplexies- Diagnostic parfois difficile: hétérogène- Délai parfois > 4 ans après début de somnolence
• Hallucinations hypnagogiques
• Paralysies du sommeil
• Mauvais sommeil de nuit et fréquentes parasomnies notamment RBD
• Surpoids et prise de poids rapide au début de maladie• Dépression : 35% des cas…• Composante familiale: 5-10 %.
SDE• 1° symptôme à apparaitre, souvent le plus sévère et la plus
fréquente cause de consultation.
• Characteristiques de SDE :– Souvent irrésistile, – De durée courte,– Caractère rafraichissant– Souvent associé à une activité onirique
20 60
0.02
0.04
0.06
FRANCE
- Men
- -Femmes
Population
15 36 Années
A.Women
Poids et Narcolepsie adulte:
N = 35
IMC percentile:
75,6 pour hommes
61,2 pour femmes
Patients non traités: 74,8
Schuld et al 2000
• Etude Harmonie- Céphalon - France 2005
Poids et Narcolepsie chez l’enfant– Fréquente prise de poids rapide au début de la maladie
– Relation avec la perte des neurones à hypocrétine ?
N=31 N=22
Cataplexy= Specific to narcolepsy = Best diagnostic marker Diagnosis of narcolepsy with cataplexy is essentially clinical• History of sudden muscle weakness
– Partial: buckling of the knees, laxity of the neck or jaw muscles– Total: complete loss of muscle tone
• Triggered by emotional factors, – Often by positive emotions ( laughter, joking…) – Almost never by stress, fear or physical effort
• Fully conscious during the episode.• Deep tendon reflexes are transiently abolished during cataplexy• Duration of cataplexy varies from a second to one or two minutes. • Frequency varies from < 1 episode/y to several episodes / day.
Clinical forms• "status cataplecticus" with continual cataplectic episodes, lasting several
hours (in cases of withdrawal of anticataplectics !!)
Narcolepsie de l’enfantchutes inexpliquées ; « drop attacks »terreurs nocturnesdifficulté au réveil matinalSDE (> 5 ans)Obésité, boulimie nocturne (début de la maladie) comportement agressif
performances scolaires≠ trouble déficitaire de l’attention / hyperactivitéMaladies associées: rare Niemann-Pick type C,
Willy-prader, tumeurs…
IRM cérébrale souvent faite
Narcolepsie tumorale
Classification internationale ICSD-2• Narcolepsie avec cataplexie
– SDE > 3 mois– Cataplexie clairement définie
(> 5 épisodes dans la vie, déclenchement par le rire ??)– Pas de maladie ou affection mentale explicative– Non nécessaire mais recommandé….
• TST > 6h + TILE: ≤ 8 min + ≥ 2 SOREMPs• Ou Hypocrétine LCR ≤ 110 pg/ml ou 1/3 des valeurs
normales• Narcolepsie sans cataplexie
• Même critères sauf cataplexies qui peuvent être douteuses…
• Valeurs du TILE indispensable
• Pas d’indication du HLA: peu de VPP
Quid de la narcolepsie sans cataplexie ?
Même maladie ?somnolence, paralysies du sommeil, hallucinationsSOREMpcataplexies dans l’avenir ?
Faible (40%) association HLAHypocrétine du LCR souvent normale
Soremps en population générale: 9% ?Narcolepsie sans cataplexie: 2%: Différence homme/femme ?
Pièges diagnostiques
cataplexie incertaine ; fausse cataplexie ; crises gélastiquesMSLT non concluantcas atypiques : profession ? savants d’Internet ? addiction aux stimulants du SNC !autres symptômes neurologiques (tumeurs) ?privation chronique de sommeil ?HLA DQB1*0602 ne suffit pas !
Laboratory featuresPolysomnography- Eliminate other causes of daytime sleepiness - Assess for the presence of sufficient sleep (at least 6 hours)
Characteristics of PSG- Short REM sleep latency (< 15 min) in 40% of cases,- Fragmentation in REM sleep with imperfect loss of muscle tone, - Increased percentage stage 1 sleep - Augmentation in SWS at the end of the night. - Periodic limb movements frequents
MSLT: MSL < 8 min 2 or more SOREMPs.
MSLT and MSLT and narcolepsynarcolepsy: : Age Age effecteffectDauvilliers et al Neurology 2004; 62: 46-50
0
5
10
15
20
25
9 h 11 h 13 h 15 h 17 h
Narcoleptiques(n=128)
Témoins (n=12)
Min
utes
0
10
20
30
40
50
60
Suje
ts
0 1 2 3 4 5
NarcoleptiquesCataplectiques (n=236)
Endormissements en SP
SP dissocié….
Pathophysiologie de la narcolepsie
• Déficit en hypocretin/orexine• Mécanisme autoimmun (?)• Prédisposition génétique• Altération neurochimique• Facteurs environmentaux
1998: Découverte des hypocrétines/orexines
Peyron et al. 1998
Cortex couche VI - ++Nucleus accumbens + ++Septum - +++Bande diagnonale de Broca - ++Aire préoptique médiane ++ -Nucleus tubéromammillaire - ++Aire tegmentale ventrale + ++Locus coeruleus +++ -Raphé dorsal ++ ++Tegmentum pontique ++ +
Implication dans la régulation • du comportement alimentaire• de la veille…
Neurotransmetteurs impliquésdans la Veille
Histamine(TMN)
Serotonin(raphe)
Dopamine(VTA) Motor
neurons
BF = basal forebrain; TMN = tuberomammillary nucleus; VTA = ventral tegmental area; LC = locus coeruleus;PPT = pedunculopontine nucleus; LDT = laterodorsal tegmental nucleus. Adapted with permission from Espana and Scammell. Sleep. 2004;27:811.
Acetylcholine(PPT; LDT)Norepinephrine(LC)Reticular formation
Acetylcholine(BF)
Neurones à hypocrétine activentles régions impliquées dans la veille
Serotonin(Raphe)
REM-on neuronsAcetylcholine(PPT; LDT)
Norepinephrine(LC)
Motorneurons
Histamine(TMN)
Hypocretin
+
+–
Hypocrétine en ICV Augmentation de la veille et de l’activité motrice
Hypocrétine stabilisela Veille et le Sommeil
GABA
Hypocretin
+
–GABA
NorepinephrineHistamineDopamineSerotonin
Acetylcholine
–
GABA(ventrolateral
preopticarea)
–
NorepinephrineSerotonin
VeilleSommeil
Active Veille
Adapted with permission from Saper et al. Trends Neurosci. 2001;24:726.
Enregistrements intracellulaires de
neurones à hypocrétine
Mileykovskij et al, Neuron 2005
1973: Modèle naturel canin familial (AR) de narcolepsie1999: Identification du gènede la narcolepsie canine
narcolepsy
Lin et al. 1999Lin et al. 1999
Mutations identifiées dans la narcolepsie
• Récepteur 2 de l’ hypocrétine– Doberman: Changement du site d’épissage
exon 3 exon 5
– Labrador: Déletion du 6e exonMutation G A, à la jonction exon 6-intron 6
Modèle « explicatif » des cataplexies et de la somnolence chez le doberman narcoleptique
John et al 2004
Narcolepsie canine: différence entreformes sporadiques et familiales
Neurones à hypocretine dans formes sporadiques: = Neurodégénerescence
comme chez l’homme…Ripley et al. 2001
Narcolepsies chez la Narcolepsies chez la sourissouris
• Souris narcoleptiques trangéniques orexine/ataxine 3Dégénéresence des neurones à hypocrétine
•• Pre-pro-hypocretin KO miceHypocretin receptor 1, 2 and 1-2 KO mice
Hara et al 01
Chemelli et al, 1999Willie et al 2003
HCRT 47 T GLeu Arg
T/TLeu/Leu
NA
T/GLeu/Arg
Mutation dans le gène Hcrt chez 1 sujet atypique
= Substitution Leu pour Arg (T pour G) (peptide signal)
Gènes hypocrétine/orexine
Peyron et al. 2000
Apports de la narcolepsie humaine
?
Alteration hypocrétinergique= 1 cause d’ hypersomnie dans le monde animal ??
Narcolepsie à travers les espèces
??????
Hypocrétine dans narcolepsie-cataplexie humaine
Narcoleptiques Controles
f; fornix1 cm 1 cm
Hypothalamique latéraleLCR
0
200
400
600
Control(n=15)
Neurological
Controls (n=19)
Narcolepsy(n=38)
(pg/mL)
Nishino et al. Ann Neurol 2001;50:381; Peyron et al. Nat Med 2000;6:991.
Crokcker et al 05
Contrôles Narcoleptiques
Double marquage Orexine-Prodynorphine
Double marquage Orexine- NarpBlouin et al , Crocker et al ,
0
1 0 0
2 0 0
3 0 0
4 0 0
5 0 0
6 0 0
7 0 0
Controls Narcolepsy Hypersomniapg/mL
(129) (13) (9)
(3) (4) (1)
(47) (17) (10) (37) (32) (36)
(4)
day nighttypical
cataplexyatypical
cataplexy no cataplexyidiopathic
hyposomnia
DQB1*0602 positivity
24.4%(1921)
89%(822)
51%(173)
38%(133)
18%(62)
CSF hypocretin-1
Dauvilliers et al Lancet 2007
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
Narco ca
taplexy
Narco without ca
taplexy
Idiopathic hypers
omnia
Post-traumatic
hypersomnia
Kleine-Levin
Alzheimer's
disease
Prion dise
asesMultip
le sclerosis
Parkinson's d
isease
Other neurological co
nditions
Hypocrétine-1 dans LCR chez l’homme
Spéc
ificité
: 99.1
%
Sens
ibilité
: 88.5
%
Tau
x d’
hypo
cret
i ne-
1 da
ns L
CR
(pg/
ml )
Narcolepsie avec cataplexie: Taux d’hypocrétine < 200pg/ml: 23/ 26 patientsForme HLA DQB1*0602 négative : Seul patient avec taux normaux (229 pg/ml)
Dauvilliers et al JNNP 2003
Hypocrétine du LCR et âgen= 272
KanbayashiKanbayashi et et alal,,J J SleepSleep ResRes 20022002
pas de modification
Indication de mesure d’hypocrétine dans le LCR chez les narcoleptiques: CLINIQUE
• Symptômes psychiatriques
• Comorbidité avec d’autres troubles du sommeil– Maladies complexes– Contexte de privation chronique de sommeil
• Enfants < 7 ans ???
• Atypie sur le plan électrophysiologique: épilepsie, parasomnie…
• Traitement concomitant et non arrêté– IRS, AD, NL…– Amphétamines, modafinil…
Causes de l’absence des neurones à hypocrétine ?
Processus autoimmun ?
– HLA
– Age de début bimodal
– Ac anti système cholinergique?
– Réponse aux IVIg ?
Pas d’évidence pour un processus immun
Narcolepsie : Maladie autoimmune ?
• Pas de bandes oligoclonales, populations lymphocytaires normales
• Absence d’auto-anticorps
– due à des taux très faibles: non détectable • inflammation focale ?
– détectable seulement au début de la maladie:• inflammation transitoire?
• Pas de processus autoimmun type Ac, Mais autoimmunité cellulaire ??
Organe spécifique : Cerveau !!
Hypocrétine et Narcolepsie humaineAtteinte du système hypocrétinergique• Relation étroite avec les cataplexies• Importance de HLA DQB1*0602• Anomalie acquise
Processus autoimmun ?
Agent environnemental
??
Axe hypothalamo-hypophysaireAxe sympathique
Réaction autoimmuneInflammatoire ?
Altération immunologiqueet/ou métabolique
Destruction des neurones à hypocrétine
Narcolepsie-cataplexie
Prédisposition génétique
Narcolepsie : Maladie génétique complexe
Imlah 1961 concordant +/+ nd ndMitchell 1965 discordant +/- nd ndTakahashi 1976 discordant +/- +/nd ndMamelak 1979 concordant +/+ +/- ndSchrader 1980 discordant +/- +/-Asaka 1986 discordant (2) +/- nd ndMontplaisir 1987 discordant +/- +/- +Douglas 1993 concordant +/+ +/+ -Guilleminault 1989 discordant +/- +/- +Pollmächer 1995 discordant (2) +/- +/- +Hayduk 1996 concordant +/- +/+ -Dahlitz (1994-1996) discordant (2) +/- +/nd +
concordant +/+ +/nd +Honda 2001 concordant +/+ +/+ +
ETUDES CONCORDANCE CATAPLEXIE POLYGRAPHIE DR2 ou
DQB1*0602
70-75 %: Jumeaux monozygotes discordantsFacteurs génétiques et environmentaux impliqués
Facteurs environnementaux
Effet du mois de naissanceDauvilliers et al Sleep 2003
N= 886OR: 1.45
OR: 0.63
Jumeaux MZKhatami et al Lancet 04 Dauvilliers et al Neurology 04
• Age: 27y• Début: 11y• Elevées ensemble• IMC: 19 et 20• TILE: 1.5 min, 5 SOREMP,
17min-0 SOREMP
• Age: 37y• Début: 7-9y• IMC: 28 et 24• TILE: 5 min, 1 SOREMP
4 min, O SOREMP• DQB1*0602• Orexine: 546 et 530 pg/ml• Pas de mutation dans gènes
à orexine
• DQB1*0602/0602• Orexine: < 40 et 530 pg/ml• Pas de mutation dans gènes
à orexinePhysiopathologie hétérogène dans la narcolepsie
GENES HYPOCRETINERGIQUES CHEZ L’HOMME
* Fréquents polymorphismes chez l’homme sur hcrtr1 et 2* Rare polymorphisme sur hcrt
Pas d’association avec narcolepsie (6/178 narcoleptics vs1/189 controls)
14polymorphisms
Peyron 00, Hungs et al. 01, Gencik et al 01, Olafsdottir et al 01
Narcolepsie : Maladie génétique complexe
Maladie associée au HLA DQB1*0602 dans > 92% des casToutefois: 5-10 % des patients sont négatifs pour cet allèle
30-50% des formes familiales sont négatives pour DQB1*O602
p
q
Class I
Class III
Class IIDRDQDP
DRB1
DQA1
DQB1
DR2
DQ1
DR15
DR16
DQ6
DQ5
DRB1*1501 White and asiansDRB1*1503 African-american
DQB1*0602DQA1*0102
Chr. 6 HLA complex DQ/DR région Typage sérologique DNA based typing
All ethnicgroups
Existence de gènes non liés au HLA dans la narcolepsie
SYSTEME HLA• Association HLA DR2-narcolepsie > 92 %
• Narcoleptiques Afro-américains HLA DR2 ≈ 50%HLA DQB1*0602 ≈ 95%
• Association à HLA moins forte pour les cas familiaux
• Risque relatif plus important pour les sujets homozygotes pour HLA DQB1* 0602
• Autres allèles de prédisposition: HLA DQB1*0301, B1*0407, B1*0501
≠ HLA DQB1*0601: protecteur ++ (cristallisation P9: changement d’1 AA)
• Latence du sommeil paradoxal nocturne plus basse chez des sujetstémoins HLA DQ B1* 0602 positifs
HLA DQB1*0602: ni nécéssaire, ni suffisant Hypothèses: - Gène de susceptibilité ?
- Implication dans maladie auto-immune ?
1,5
2,5
3,5
4,5
5,5
6,5
7,5
Min
utes
Homme
HH LLLH
Femme
F 2,68 = 3.8
p < 0.03
Dimorphisme sexuel dans l’activité du gène COMT Altération plus critique des voies DA/NA que 5-HTCOMT LL: Faible activité enz/ haute transm dopaminergiq
Meilleure réponse au modafinil
Narcolepsie humaine: Formes familiales complexes
70-80% des narcoleptiques sont sporadiques
Auteurs Proband Histoire de narcolepsie
Histoire d’accès de sommeil récurrents
Honda et al. (1988)
Guilleminault et al. (1989)
419
334
18 (4.2%)
19 (5.6%)
104 (24.8%)
135 (40.1%)
Billiard et al (1994)
Nevsimalova et al. (1997)Mayer et al. (1998)
188
155
411
14 (7.4%)
15 (9.8%)
6 (1.41%)
23 (12.2%)
23 (15.0%)
30 (7.2%)
Etude de liaison dans narcolepsie familiale
Nakayama et al., 2000
8 familles: 14 narcoleptic-cataplectics+ 7 incomplete phenotype
Tous HLA DR2 positifs
Liaison avec 4p13-q21: Lod score= 3.09
Clock ou GABA Rβ1 gène ?
Bipoint3.36
Multipoint ParametriqueLOD score:4.00
III:1
I:1
II:1
IV:1
**
* * * * * *
* * * * **
* * * * * *
* ** * * *
* * **
*
II:5 II:6 II:7 II:8
III:2 III:3 III:4 III:6 III:7III:8 III:9III:10 III:11 III:12III:13III:14III:15 III:16III:5
II:4
IV:2 IV:3 IV:4 IV:5 IV:6 IV:7IV:8 IV:9 IV:10 IV:11 IV:12
?
??
??
?
??
?
?
Buts du traitement de la narcolepsie
• Réduire la SDE (siestes, stimulants)
• Contrôler les cataplexies, HH, PS(Xyrem, antidépresseurs)
• Améliorer le sommeil de nuit (Hygiène, hypnotiques)
• Diminuer les problèmes - conséquencespsychosociales
– Aide du patient et de la famille
– ANC
Conséquences psycho-sociales
difficultés scolaires (30% pour Broughton et al, 1981)perte d'emploi (80% d'endormissement au travail, ibid.)accidents de travailaccidents de voiture (66% d'endormissement au volant, ibid.)impact cognitif de la fragmentation du sommeil ?dépression fréquente
Narcolepsie:REM ON
Cholinergic systems
Laterodorsal tegmentum and
pedunculopontine nuclei
Cholinoceptive systems
Pontine reticular formation
Basal forebrain area
REM ONCholinergic
systems
Laterodorsal tegmentum and
pedunculopontine nuclei
+
Inhibition of dopamine uptake and increased release Amphetamine stimulants
(M2 cholinergic modulators)
(D2/D3 autoreceptormodulators)
Adrenergic uptake inhibitionTricyclic antidepressants
Serotonin-specificreuptake inhibitors
HYPOCRETIN DEFICIENCYCHOLINERGIC HYPERACTIVITY
DOPAMINERGIC HYPOACTIVITY
Cataplexy
-
REM OFFSerotonergic
systems
Raphe nuclei
Dopaminergic systems
Ventral tegmental areaSubstantia nigra
REM OFFAdrenergic
systemsLocus coeruleus
Sleepiness
(REM sleep)
--
-
Adapted from Nishino S Mignot E. Pharmacological aspects of human and canine narcolepsy. Prog Neurobiol 1997;52:27-78.
Traitement de la somnolencemodafinil (Modiodal ®)
100 à 600 mg/joureffet éveillant – non excitantpeu ou pas de dépendance / toléranceeffets secondaires : céphalées, insomnieinduction enzymatique (pilule ++)interdiction chez les sportifs
Traitement de la somnolenceméthylphénidate (Ritaline ®) : 10 à 60 mg
oxybate de sodium (Xyrem ®): 4,5-9 g/j
dexamphétamine (Dexedrine ®) : 30 – 60 mg
mazindol (Téronac ®) : 1 à 3 mg (en ATU)
siestes programmées, café, coca…
bientôt : armodafinil (énantiomère), anti-H3
un jour : agonistes de l’hypocrétine ?
Traitement des cataplexies
Inhibiteur de la recapture de noradrénaline + sérotonine: venlafaxineInhibiteur de la recapture de la sérotonine: fluoxetine, paroxetineAntidépresseurs tricycliques: clomipramine, imipramine, desipramineGamma-hydroxybutyrate: oxybate de sodium (Xyrem ®) : 4,5 à9 g en 2 prisesTéronac ®attention au rebond !
Traitementdu mauvais sommeil de nuit
• Hypnotique non BZD (zolpidem, zopiclone)
• Benzodiazépine (clonazepam)
• oxybate de sodium (Xyrem ®)
Guidelines for EDS
Dose above 600 mg of Modafinil /j rarely needed…
GHB: Indication obtained with EMEA (already in US)
Guidelines for co-prescription ?? except : Modafinil + GHB +++
Behavioral treatment when possible: Naps planned…
Dauvilliers and Tafti 2006, Billiard et al EFNS 2006
Even with Medication, Narcoleptic Patients Never Achieve a Normal MSLT
Baseline
Treatment
Relative efficacy of stimulant drugs-comparison of MSLT results120
perc
ent o
fnor
mal
MSL
T (1
3.4
min
)
100
80
60
40
20
0LDO SEL COD XYR6 XYR9 MOD2 MOD4 RIT VIL PEM PRO PEM BRO DEX MET NOR
stimulantsLDO: L-DOPA; SEL: selegeline; COD: codeine; XYR6: Xyrem 6.0g; XYR9: Xyrem 9.0g; MOD2: modafinil 200 mg; MOD4: modafinil 400 mg; RIT: ritanserin; VIL: viloxazine; PEM: pemoline; PRO: protryptiline; BRO: DEX: dexamphetamine; MET: metamineNormal MSLT = 13,4 min in healthy individualsAdapted from MM Mitler et al. Sleep 1994;17:352-371, by G Mayer.
Treatment for cataplexy
GHB: Only legal treatmentfor cataplexy at least in France= 1° intention
TCA legal in several EU countries
SSRI, NA-SRI: no study
Behavioral treatment ??
Same treatment for HH and SP
Dauvilliers and Tafti 2006, Billiard et al EFNS 2006
Narcolepsy:Future Therapeutic Approaches
• New monoaminergic drugs– 5HT-NE recapture inhibitors
• Venlafaxine, duloxetine, milnacipram
– NE recapture inhibitors• Atomoxetine (ADHD), Reboxetine
– 5HT-NE-DA recapture inhibitors ??
• Hypocretin therapiesHypocretin peptide or hcrt agonistTransplantation of hypocretin neurons ?
• H3 antagonist (Non-thioperamide)Actions on EDS but on cataplexy ??
• Immunotherapies
Persistance de l’amélioration plusieurs mois après IVIg
Evolution clinique dans narcolepsie-cataplexie ??
Nombre de neurones à orexine
Présymptomatique
Début des
symptômes
Diagnostic
Symptomatique
Signes cliniquesCataplexie…
Nombre de neurones à orexine
Présymptomatique
Début des
symptômes
Diagnotic
IgIV
Symptomatique
Signes cliniquesCataplexie…
Evolution clinique avec IgIV
0
5
10
15
20
A
**
ns
BF2.649
placeb
o
baseli
ne
Epw
orth
sca
le s
core
1 2 3 4 5 60
1
5
6
7
8
9
D
WASO
placebo BF2.649
n duration placebo BF2.649
num
ber (
n) o
r dur
atio
n (h
ours
)
day
nocturnal sleep duration
0123456789
10duration
E weekly total ofWASO
durationnns
nsns
mean nightlysleep
++ --+- BF2.649
num
ber (
n) o
r dur
atio
n (h
ours
)
1 2 3 4 5 6 70.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
****
**
B diurnal episodes of somnolence and sleep
n duration placebo BF2.649 nu
mbe
r (n)
or d
urat
ion
(hou
rs)
day
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Cdurationn
***
BF2.649++ --
weekly total of diurnal episodesof somnolence and sleep
num
ber (
n) o
r dur
atio
n (h
ours
)
Conclusion
• Origine complexe• Modèle canin familial ?• Modèle canin sporadique ++• Rôle de l’hypocrétine +• Facteurs génétiques ?• Facteurs environnementaux ++• Autoimmunité ?• Traitements nouveaux ?
Métabolisme et Hypocrétine
Hypocrétine et prise alimentaire
• Lésions de l’hypothalamus latéral:responsables d’une hypophagie + hypodipsie.
• Injection d’hypocrétine en ICV stimule la prise alimentaire.
• Activité des neurones hypocrétinergiques– Augmentée par le jeun– Glycémie basse– Ghreline: peptide orexigène
≠ Leptine qui inhibe les neurones à hypocrétines. Willie et al 01
Régulation de la prise alimentaire
Leptine et POMC (surtout αMSH)inhibent NPYInhibent la prise alimentaire
Ghreline périph et centrale (hypoT)active les neurones NPYstimule la prise alimentaire
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