Narcolepsies

Y Dauvilliers

Laboratoire de SommeilDépartement de Neurologie

INSERM U888, CHU MontpellierCentre de Référence National

Narcolepsie -HI

Narcolepsie: relativement rare…mais rarement diagnostiquée

200

100

50

12.5

7

6

100

60

25

5

2

4

Parkinson's disease

Multiple sclerosis

Narcolepsy

Myasthenia gravis

Huntington chorea

Amyotrophic lateralsclerosis

0 50 100 150 200

Low estimateHigh estimate

Prevalence per 100,000

Billiard and Dauvilliers. In: Sleep, Physiology, Investigations and Medicine. Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York 2003.

NARCOLEPSIE: Symptomatologie• Somnolence diurne excessive

• Accès de sommeil rafraichissant incohercible• Symptôme le plus invalidant• Plus sévère quand âge de début jeune

• Cataplexies- Diagnostic parfois difficile: hétérogène- Délai parfois > 4 ans après début de somnolence

• Hallucinations hypnagogiques

• Paralysies du sommeil

• Mauvais sommeil de nuit et fréquentes parasomnies notamment RBD

• Surpoids et prise de poids rapide au début de maladie• Dépression : 35% des cas…• Composante familiale: 5-10 %.

SDE• 1° symptôme à apparaitre, souvent le plus sévère et la plus

fréquente cause de consultation.

• Characteristiques de SDE :– Souvent irrésistile, – De durée courte,– Caractère rafraichissant– Souvent associé à une activité onirique

20 60

0.02

0.04

0.06

FRANCE

- Men

- -Femmes

Population

15 36 Années

A.Women

Poids et Narcolepsie adulte:

N = 35

IMC percentile:

75,6 pour hommes

61,2 pour femmes

Patients non traités: 74,8

Schuld et al 2000

• Etude Harmonie- Céphalon - France 2005

Poids et Narcolepsie chez l’enfant– Fréquente prise de poids rapide au début de la maladie

– Relation avec la perte des neurones à hypocrétine ?

N=31 N=22

Cataplexy= Specific to narcolepsy = Best diagnostic marker Diagnosis of narcolepsy with cataplexy is essentially clinical• History of sudden muscle weakness

– Partial: buckling of the knees, laxity of the neck or jaw muscles– Total: complete loss of muscle tone

• Triggered by emotional factors, – Often by positive emotions ( laughter, joking…) – Almost never by stress, fear or physical effort

• Fully conscious during the episode.• Deep tendon reflexes are transiently abolished during cataplexy• Duration of cataplexy varies from a second to one or two minutes. • Frequency varies from < 1 episode/y to several episodes / day.

Clinical forms• "status cataplecticus" with continual cataplectic episodes, lasting several

hours (in cases of withdrawal of anticataplectics !!)

Narcolepsie de l’enfantchutes inexpliquées ; « drop attacks »terreurs nocturnesdifficulté au réveil matinalSDE (> 5 ans)Obésité, boulimie nocturne (début de la maladie) comportement agressif

performances scolaires≠ trouble déficitaire de l’attention / hyperactivitéMaladies associées: rare Niemann-Pick type C,

Willy-prader, tumeurs…

IRM cérébrale souvent faite

Narcolepsie tumorale

Classification internationale ICSD-2• Narcolepsie avec cataplexie

– SDE > 3 mois– Cataplexie clairement définie

(> 5 épisodes dans la vie, déclenchement par le rire ??)– Pas de maladie ou affection mentale explicative– Non nécessaire mais recommandé….

• TST > 6h + TILE: ≤ 8 min + ≥ 2 SOREMPs• Ou Hypocrétine LCR ≤ 110 pg/ml ou 1/3 des valeurs

normales• Narcolepsie sans cataplexie

• Même critères sauf cataplexies qui peuvent être douteuses…

• Valeurs du TILE indispensable

• Pas d’indication du HLA: peu de VPP

Quid de la narcolepsie sans cataplexie ?

Même maladie ?somnolence, paralysies du sommeil, hallucinationsSOREMpcataplexies dans l’avenir ?

Faible (40%) association HLAHypocrétine du LCR souvent normale

Soremps en population générale: 9% ?Narcolepsie sans cataplexie: 2%: Différence homme/femme ?

Pièges diagnostiques

cataplexie incertaine ; fausse cataplexie ; crises gélastiquesMSLT non concluantcas atypiques : profession ? savants d’Internet ? addiction aux stimulants du SNC !autres symptômes neurologiques (tumeurs) ?privation chronique de sommeil ?HLA DQB1*0602 ne suffit pas !

Laboratory featuresPolysomnography- Eliminate other causes of daytime sleepiness - Assess for the presence of sufficient sleep (at least 6 hours)

Characteristics of PSG- Short REM sleep latency (< 15 min) in 40% of cases,- Fragmentation in REM sleep with imperfect loss of muscle tone, - Increased percentage stage 1 sleep - Augmentation in SWS at the end of the night. - Periodic limb movements frequents

MSLT: MSL < 8 min 2 or more SOREMPs.

MSLT and MSLT and narcolepsynarcolepsy: : Age Age effecteffectDauvilliers et al Neurology 2004; 62: 46-50

0

5

10

15

20

25

9 h 11 h 13 h 15 h 17 h

Narcoleptiques(n=128)

Témoins (n=12)

Min

utes

0

10

20

30

40

50

60

Suje

ts

0 1 2 3 4 5

NarcoleptiquesCataplectiques (n=236)

Endormissements en SP

SP dissocié….

Pathophysiologie de la narcolepsie

• Déficit en hypocretin/orexine• Mécanisme autoimmun (?)• Prédisposition génétique• Altération neurochimique• Facteurs environmentaux

1998: Découverte des hypocrétines/orexines

Peyron et al. 1998

Cortex couche VI - ++Nucleus accumbens + ++Septum - +++Bande diagnonale de Broca - ++Aire préoptique médiane ++ -Nucleus tubéromammillaire - ++Aire tegmentale ventrale + ++Locus coeruleus +++ -Raphé dorsal ++ ++Tegmentum pontique ++ +

Implication dans la régulation • du comportement alimentaire• de la veille…

Neurotransmetteurs impliquésdans la Veille

Histamine(TMN)

Serotonin(raphe)

Dopamine(VTA) Motor

neurons

BF = basal forebrain; TMN = tuberomammillary nucleus; VTA = ventral tegmental area; LC = locus coeruleus;PPT = pedunculopontine nucleus; LDT = laterodorsal tegmental nucleus. Adapted with permission from Espana and Scammell. Sleep. 2004;27:811.

Acetylcholine(PPT; LDT)Norepinephrine(LC)Reticular formation

Acetylcholine(BF)

Neurones à hypocrétine activentles régions impliquées dans la veille

Serotonin(Raphe)

REM-on neuronsAcetylcholine(PPT; LDT)

Norepinephrine(LC)

Motorneurons

Histamine(TMN)

Hypocretin

+

+–

Hypocrétine en ICV Augmentation de la veille et de l’activité motrice

Hypocrétine stabilisela Veille et le Sommeil

GABA

Hypocretin

+

–GABA

NorepinephrineHistamineDopamineSerotonin

Acetylcholine

–

GABA(ventrolateral

preopticarea)

–

NorepinephrineSerotonin

VeilleSommeil

Active Veille

Adapted with permission from Saper et al. Trends Neurosci. 2001;24:726.

Enregistrements intracellulaires de

neurones à hypocrétine

Mileykovskij et al, Neuron 2005

1973: Modèle naturel canin familial (AR) de narcolepsie1999: Identification du gènede la narcolepsie canine

narcolepsy

Lin et al. 1999Lin et al. 1999

Mutations identifiées dans la narcolepsie

• Récepteur 2 de l’ hypocrétine– Doberman: Changement du site d’épissage

exon 3 exon 5

– Labrador: Déletion du 6e exonMutation G A, à la jonction exon 6-intron 6

Modèle « explicatif » des cataplexies et de la somnolence chez le doberman narcoleptique

John et al 2004

Narcolepsie canine: différence entreformes sporadiques et familiales

Neurones à hypocretine dans formes sporadiques: = Neurodégénerescence

comme chez l’homme…Ripley et al. 2001

Narcolepsies chez la Narcolepsies chez la sourissouris

• Souris narcoleptiques trangéniques orexine/ataxine 3Dégénéresence des neurones à hypocrétine

•• Pre-pro-hypocretin KO miceHypocretin receptor 1, 2 and 1-2 KO mice

Hara et al 01

Chemelli et al, 1999Willie et al 2003

HCRT 47 T GLeu Arg

T/TLeu/Leu

NA

T/GLeu/Arg

Mutation dans le gène Hcrt chez 1 sujet atypique

= Substitution Leu pour Arg (T pour G) (peptide signal)

Gènes hypocrétine/orexine

Peyron et al. 2000

Apports de la narcolepsie humaine

?

Alteration hypocrétinergique= 1 cause d’ hypersomnie dans le monde animal ??

Narcolepsie à travers les espèces

??????

Hypocrétine dans narcolepsie-cataplexie humaine

Narcoleptiques Controles

f; fornix1 cm 1 cm

Hypothalamique latéraleLCR

0

200

400

600

Control(n=15)

Neurological

Controls (n=19)

Narcolepsy(n=38)

(pg/mL)

Nishino et al. Ann Neurol 2001;50:381; Peyron et al. Nat Med 2000;6:991.

Crokcker et al 05

Contrôles Narcoleptiques

Double marquage Orexine-Prodynorphine

Double marquage Orexine- NarpBlouin et al , Crocker et al ,

0

1 0 0

2 0 0

3 0 0

4 0 0

5 0 0

6 0 0

7 0 0

Controls Narcolepsy Hypersomniapg/mL

(129) (13) (9)

(3) (4) (1)

(47) (17) (10) (37) (32) (36)

(4)

day nighttypical

cataplexyatypical

cataplexy no cataplexyidiopathic

hyposomnia

DQB1*0602 positivity

24.4%(1921)

89%(822)

51%(173)

38%(133)

18%(62)

CSF hypocretin-1

Dauvilliers et al Lancet 2007

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

Narco ca

taplexy

Narco without ca

taplexy

Idiopathic hypers

omnia

Post-traumatic

hypersomnia

Kleine-Levin

Alzheimer's

disease

Prion dise

asesMultip

le sclerosis

Parkinson's d

isease

Other neurological co

nditions

Hypocrétine-1 dans LCR chez l’homme

Spéc

ificité

: 99.1

%

Sens

ibilité

: 88.5

%

Tau

x d’

hypo

cret

i ne-

1 da

ns L

CR

(pg/

ml )

Narcolepsie avec cataplexie: Taux d’hypocrétine < 200pg/ml: 23/ 26 patientsForme HLA DQB1*0602 négative : Seul patient avec taux normaux (229 pg/ml)

Dauvilliers et al JNNP 2003

Hypocrétine du LCR et âgen= 272

KanbayashiKanbayashi et et alal,,J J SleepSleep ResRes 20022002

pas de modification

Indication de mesure d’hypocrétine dans le LCR chez les narcoleptiques: CLINIQUE

• Symptômes psychiatriques

• Comorbidité avec d’autres troubles du sommeil– Maladies complexes– Contexte de privation chronique de sommeil

• Enfants < 7 ans ???

• Atypie sur le plan électrophysiologique: épilepsie, parasomnie…

• Traitement concomitant et non arrêté– IRS, AD, NL…– Amphétamines, modafinil…

Causes de l’absence des neurones à hypocrétine ?

Processus autoimmun ?

– HLA

– Age de début bimodal

– Ac anti système cholinergique?

– Réponse aux IVIg ?

Pas d’évidence pour un processus immun

Narcolepsie : Maladie autoimmune ?

• Pas de bandes oligoclonales, populations lymphocytaires normales

• Absence d’auto-anticorps

– due à des taux très faibles: non détectable • inflammation focale ?

– détectable seulement au début de la maladie:• inflammation transitoire?

• Pas de processus autoimmun type Ac, Mais autoimmunité cellulaire ??

Organe spécifique : Cerveau !!

Hypocrétine et Narcolepsie humaineAtteinte du système hypocrétinergique• Relation étroite avec les cataplexies• Importance de HLA DQB1*0602• Anomalie acquise

Processus autoimmun ?

Agent environnemental

??

Axe hypothalamo-hypophysaireAxe sympathique

Réaction autoimmuneInflammatoire ?

Altération immunologiqueet/ou métabolique

Destruction des neurones à hypocrétine

Narcolepsie-cataplexie

Prédisposition génétique

Narcolepsie : Maladie génétique complexe

Imlah 1961 concordant +/+ nd ndMitchell 1965 discordant +/- nd ndTakahashi 1976 discordant +/- +/nd ndMamelak 1979 concordant +/+ +/- ndSchrader 1980 discordant +/- +/-Asaka 1986 discordant (2) +/- nd ndMontplaisir 1987 discordant +/- +/- +Douglas 1993 concordant +/+ +/+ -Guilleminault 1989 discordant +/- +/- +Pollmächer 1995 discordant (2) +/- +/- +Hayduk 1996 concordant +/- +/+ -Dahlitz (1994-1996) discordant (2) +/- +/nd +

concordant +/+ +/nd +Honda 2001 concordant +/+ +/+ +

ETUDES CONCORDANCE CATAPLEXIE POLYGRAPHIE DR2 ou

DQB1*0602

70-75 %: Jumeaux monozygotes discordantsFacteurs génétiques et environmentaux impliqués

Facteurs environnementaux

Effet du mois de naissanceDauvilliers et al Sleep 2003

N= 886OR: 1.45

OR: 0.63

Jumeaux MZKhatami et al Lancet 04 Dauvilliers et al Neurology 04

• Age: 27y• Début: 11y• Elevées ensemble• IMC: 19 et 20• TILE: 1.5 min, 5 SOREMP,

17min-0 SOREMP

• Age: 37y• Début: 7-9y• IMC: 28 et 24• TILE: 5 min, 1 SOREMP

4 min, O SOREMP• DQB1*0602• Orexine: 546 et 530 pg/ml• Pas de mutation dans gènes

à orexine

• DQB1*0602/0602• Orexine: < 40 et 530 pg/ml• Pas de mutation dans gènes

à orexinePhysiopathologie hétérogène dans la narcolepsie

GENES HYPOCRETINERGIQUES CHEZ L’HOMME

* Fréquents polymorphismes chez l’homme sur hcrtr1 et 2* Rare polymorphisme sur hcrt

Pas d’association avec narcolepsie (6/178 narcoleptics vs1/189 controls)

14polymorphisms

Peyron 00, Hungs et al. 01, Gencik et al 01, Olafsdottir et al 01

Narcolepsie : Maladie génétique complexe

Maladie associée au HLA DQB1*0602 dans > 92% des casToutefois: 5-10 % des patients sont négatifs pour cet allèle

30-50% des formes familiales sont négatives pour DQB1*O602

p

q

Class I

Class III

Class IIDRDQDP

DRB1

DQA1

DQB1

DR2

DQ1

DR15

DR16

DQ6

DQ5

DRB1*1501 White and asiansDRB1*1503 African-american

DQB1*0602DQA1*0102

Chr. 6 HLA complex DQ/DR région Typage sérologique DNA based typing

All ethnicgroups

Existence de gènes non liés au HLA dans la narcolepsie

SYSTEME HLA• Association HLA DR2-narcolepsie > 92 %

• Narcoleptiques Afro-américains HLA DR2 ≈ 50%HLA DQB1*0602 ≈ 95%

• Association à HLA moins forte pour les cas familiaux

• Risque relatif plus important pour les sujets homozygotes pour HLA DQB1* 0602

• Autres allèles de prédisposition: HLA DQB1*0301, B1*0407, B1*0501

≠ HLA DQB1*0601: protecteur ++ (cristallisation P9: changement d’1 AA)

• Latence du sommeil paradoxal nocturne plus basse chez des sujetstémoins HLA DQ B1* 0602 positifs

HLA DQB1*0602: ni nécéssaire, ni suffisant Hypothèses: - Gène de susceptibilité ?

- Implication dans maladie auto-immune ?

1,5

2,5

3,5

4,5

5,5

6,5

7,5

Min

utes

Homme

HH LLLH

Femme

F 2,68 = 3.8

p < 0.03

Dimorphisme sexuel dans l’activité du gène COMT Altération plus critique des voies DA/NA que 5-HTCOMT LL: Faible activité enz/ haute transm dopaminergiq

Meilleure réponse au modafinil

Narcolepsie humaine: Formes familiales complexes

70-80% des narcoleptiques sont sporadiques

Auteurs Proband Histoire de narcolepsie

Histoire d’accès de sommeil récurrents

Honda et al. (1988)

Guilleminault et al. (1989)

419

334

18 (4.2%)

19 (5.6%)

104 (24.8%)

135 (40.1%)

Billiard et al (1994)

Nevsimalova et al. (1997)Mayer et al. (1998)

188

155

411

14 (7.4%)

15 (9.8%)

6 (1.41%)

23 (12.2%)

23 (15.0%)

30 (7.2%)

Etude de liaison dans narcolepsie familiale

Nakayama et al., 2000

8 familles: 14 narcoleptic-cataplectics+ 7 incomplete phenotype

Tous HLA DR2 positifs

Liaison avec 4p13-q21: Lod score= 3.09

Clock ou GABA Rβ1 gène ?

Bipoint3.36

Multipoint ParametriqueLOD score:4.00

III:1

I:1

II:1

IV:1

**

* * * * * *

* * * * **

* * * * * *

* ** * * *

* * **

*

II:5 II:6 II:7 II:8

III:2 III:3 III:4 III:6 III:7III:8 III:9III:10 III:11 III:12III:13III:14III:15 III:16III:5

II:4

IV:2 IV:3 IV:4 IV:5 IV:6 IV:7IV:8 IV:9 IV:10 IV:11 IV:12

?

??

??

?

??

?

?

Buts du traitement de la narcolepsie

• Réduire la SDE (siestes, stimulants)

• Contrôler les cataplexies, HH, PS(Xyrem, antidépresseurs)

• Améliorer le sommeil de nuit (Hygiène, hypnotiques)

• Diminuer les problèmes - conséquencespsychosociales

– Aide du patient et de la famille

– ANC

Conséquences psycho-sociales

difficultés scolaires (30% pour Broughton et al, 1981)perte d'emploi (80% d'endormissement au travail, ibid.)accidents de travailaccidents de voiture (66% d'endormissement au volant, ibid.)impact cognitif de la fragmentation du sommeil ?dépression fréquente

Narcolepsie:REM ON

Cholinergic systems

Laterodorsal tegmentum and

pedunculopontine nuclei

Cholinoceptive systems

Pontine reticular formation

Basal forebrain area

REM ONCholinergic

systems

Laterodorsal tegmentum and

pedunculopontine nuclei

+

Inhibition of dopamine uptake and increased release Amphetamine stimulants

(M2 cholinergic modulators)

(D2/D3 autoreceptormodulators)

Adrenergic uptake inhibitionTricyclic antidepressants

Serotonin-specificreuptake inhibitors

HYPOCRETIN DEFICIENCYCHOLINERGIC HYPERACTIVITY

DOPAMINERGIC HYPOACTIVITY

Cataplexy

-

REM OFFSerotonergic

systems

Raphe nuclei

Dopaminergic systems

Ventral tegmental areaSubstantia nigra

REM OFFAdrenergic

systemsLocus coeruleus

Sleepiness

(REM sleep)

--

-

Adapted from Nishino S Mignot E. Pharmacological aspects of human and canine narcolepsy. Prog Neurobiol 1997;52:27-78.

Traitement de la somnolencemodafinil (Modiodal ®)

100 à 600 mg/joureffet éveillant – non excitantpeu ou pas de dépendance / toléranceeffets secondaires : céphalées, insomnieinduction enzymatique (pilule ++)interdiction chez les sportifs

Traitement de la somnolenceméthylphénidate (Ritaline ®) : 10 à 60 mg

oxybate de sodium (Xyrem ®): 4,5-9 g/j

dexamphétamine (Dexedrine ®) : 30 – 60 mg

mazindol (Téronac ®) : 1 à 3 mg (en ATU)

siestes programmées, café, coca…

bientôt : armodafinil (énantiomère), anti-H3

un jour : agonistes de l’hypocrétine ?

Traitement des cataplexies

Inhibiteur de la recapture de noradrénaline + sérotonine: venlafaxineInhibiteur de la recapture de la sérotonine: fluoxetine, paroxetineAntidépresseurs tricycliques: clomipramine, imipramine, desipramineGamma-hydroxybutyrate: oxybate de sodium (Xyrem ®) : 4,5 à9 g en 2 prisesTéronac ®attention au rebond !

Traitementdu mauvais sommeil de nuit

• Hypnotique non BZD (zolpidem, zopiclone)

• Benzodiazépine (clonazepam)

• oxybate de sodium (Xyrem ®)

Guidelines for EDS

Dose above 600 mg of Modafinil /j rarely needed…

GHB: Indication obtained with EMEA (already in US)

Guidelines for co-prescription ?? except : Modafinil + GHB +++

Behavioral treatment when possible: Naps planned…

Dauvilliers and Tafti 2006, Billiard et al EFNS 2006

Even with Medication, Narcoleptic Patients Never Achieve a Normal MSLT

Baseline

Treatment

Relative efficacy of stimulant drugs-comparison of MSLT results120

perc

ent o

fnor

mal

MSL

T (1

3.4

min

)

100

80

60

40

20

0LDO SEL COD XYR6 XYR9 MOD2 MOD4 RIT VIL PEM PRO PEM BRO DEX MET NOR

stimulantsLDO: L-DOPA; SEL: selegeline; COD: codeine; XYR6: Xyrem 6.0g; XYR9: Xyrem 9.0g; MOD2: modafinil 200 mg; MOD4: modafinil 400 mg; RIT: ritanserin; VIL: viloxazine; PEM: pemoline; PRO: protryptiline; BRO: DEX: dexamphetamine; MET: metamineNormal MSLT = 13,4 min in healthy individualsAdapted from MM Mitler et al. Sleep 1994;17:352-371, by G Mayer.

Treatment for cataplexy

GHB: Only legal treatmentfor cataplexy at least in France= 1° intention

TCA legal in several EU countries

SSRI, NA-SRI: no study

Behavioral treatment ??

Same treatment for HH and SP

Dauvilliers and Tafti 2006, Billiard et al EFNS 2006

Narcolepsy:Future Therapeutic Approaches

• New monoaminergic drugs– 5HT-NE recapture inhibitors

• Venlafaxine, duloxetine, milnacipram

– NE recapture inhibitors• Atomoxetine (ADHD), Reboxetine

– 5HT-NE-DA recapture inhibitors ??

• Hypocretin therapiesHypocretin peptide or hcrt agonistTransplantation of hypocretin neurons ?

• H3 antagonist (Non-thioperamide)Actions on EDS but on cataplexy ??

• Immunotherapies

Persistance de l’amélioration plusieurs mois après IVIg

Evolution clinique dans narcolepsie-cataplexie ??

Nombre de neurones à orexine

Présymptomatique

Début des

symptômes

Diagnostic

Symptomatique

Signes cliniquesCataplexie…

Nombre de neurones à orexine

Présymptomatique

Début des

symptômes

Diagnotic

IgIV

Symptomatique

Signes cliniquesCataplexie…

Evolution clinique avec IgIV

0

5

10

15

20

A

**

ns

BF2.649

placeb

o

baseli

ne

Epw

orth

sca

le s

core

1 2 3 4 5 60

1

5

6

7

8

9

D

WASO

placebo BF2.649

n duration placebo BF2.649

num

ber (

n) o

r dur

atio

n (h

ours

)

day

nocturnal sleep duration

0123456789

10duration

E weekly total ofWASO

durationnns

nsns

mean nightlysleep

++ --+- BF2.649

num

ber (

n) o

r dur

atio

n (h

ours

)

1 2 3 4 5 6 70.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

****

**

B diurnal episodes of somnolence and sleep

n duration placebo BF2.649 nu

mbe

r (n)

or d

urat

ion

(hou

rs)

day

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Cdurationn

***

BF2.649++ --

weekly total of diurnal episodesof somnolence and sleep

num

ber (

n) o

r dur

atio

n (h

ours

)

Conclusion

• Origine complexe• Modèle canin familial ?• Modèle canin sporadique ++• Rôle de l’hypocrétine +• Facteurs génétiques ?• Facteurs environnementaux ++• Autoimmunité ?• Traitements nouveaux ?

Métabolisme et Hypocrétine

Hypocrétine et prise alimentaire

• Lésions de l’hypothalamus latéral:responsables d’une hypophagie + hypodipsie.

• Injection d’hypocrétine en ICV stimule la prise alimentaire.

• Activité des neurones hypocrétinergiques– Augmentée par le jeun– Glycémie basse– Ghreline: peptide orexigène

≠ Leptine qui inhibe les neurones à hypocrétines. Willie et al 01

Régulation de la prise alimentaire

Leptine et POMC (surtout αMSH)inhibent NPYInhibent la prise alimentaire

Ghreline périph et centrale (hypoT)active les neurones NPYstimule la prise alimentaire