FABAD, Farm. Bil. Der. 17, 203-218, 1992.
BiLiMSEL TARAMALAR
FABAD J. Pharm. Sci. 17, 203-218, 1992.
BİYOADHEZİV SALIM SİSTEMLERİ I. BİYOADHEZYONUN TEMELLERİ
Şule ANLAR (*)
Yılmaz ÇAPAN (*)
A. Atilla HINCAL (*)
Özet: Biyoadheziv kontrollü salını sistemleri son zamanlarda üzerinde sıkl!kla çalışılan yeni ilaç taşıyıcı sistemlerden biridir.
Bu derlemede biyoadheıyonun tanımı, tarihçesi, biyoadhezyonda oldukça etkin bir görevi olan nıukusun yapısı, ıslannıa, adsorpsiyon, kırılrna, elektron transferi ve inteıpenetrasyon gibi biyoadheıyon teorileri ve biyoadheıyonu etkileyen polimer, or(am ve mukusa ait paranı.etreler üzerinde durulmuştur.
Anahtar kelimeler : Biyoadhezyon, biyoadlıezyon teorileri, biyoadheıyonu etkileyen parametreler.
BIOADHESIVE CONTROLLED RELEASE SYSTEMS I. FUNDAMENT ALS OF BIOADHESION
Summary: Bioadhesive contro/led release systems are.one of the new drug delivery systems, where n1any investigations have been carried on recently.
in this paper, dejlniıion and history of bioadlıesion, tlıe structııre of the mucus layer, which is very effective on bioadhesion, bioadhesion theories like wettability, adsorption,fracture, electronic transfer and interpenetration, and paranıeters ejj'ecting bioadlıesion{actors related to polymers, medium and mucus-are reviewed.
Keywords Bioadhesion, bioadhesion theories, paranıeters effecting bioadhesion.
Başvuru Tarihi: 11.9.1991 Kabul Tarihi 24.4.1992
.
(*) Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farınasötik Teknoloji Anabilim Dalı, 06100 - ANKARA.
204
GİRİŞ
Son yıllarda mukoz membranlar yolu ile bazı ilaçların (peplidler, gastrointestinal kanaldan az miktarda absorbe olan ilaçlar, vs.) kontrollü salınımı sağlayabilmek aınacıyla adheziv dozaj formları üzerine çalışmalar yoğunlaşmıştır (1).
Biyoadhezyon yeni ilaç taşıyıcı sistemlere uygulanmaya çalışılan kompleks bir olaydu. Biyoadhezyon yeni bir kavram olmayıp, hücrelerin birbirlerine sıkıca bağlanmaları ve bakterilerin ,insan vücudunda bir çok yüzeye yapışması insan kadar eskidir. Bu amaçla 1947'de oral mukozaya penisilin uygulanmasını sağlamak için kitre zamkı ve dental adheziv toz karışımı kullanılmıştır (2). Bu tarihten itibaren adheziv polimerler geliştirilmeye çalışılmaktadır.
Biyoadhezyoıı, en az biri biyolojik kaynaklı olan iki yüzeyin, yüzeylerararası kuvvetlerin etkisiyle belirli bir süre boyunca temas etmeleri durumudur (3-6). Bu tanımın kapsadığı yüzeyler genel olarak sentetik veya biyolojik kaynaklı ınakronıoleküllcr ve hidrokolloidlerdir (7).
Dolayısıyla biyoadheziv polimerler biyolojik materyaller ile etkileşebilnıe yeteneği olan ve belirli bir süre biyolojik substrat üzerinde' durabilen maddeler olarak tanıınlaııabili~ler (8).
Son on yılda yapılan çalışmalar
biyoadheziv polimerlerin avantajlarını ortaya koymuştur (9). Bu polimerler,
!) Hedef bölgede lokalizasyon sağlayarak ilacrn biyoyararlanımını artırırlar.
ANLAR ve ark.
2) Absorpsiyon bölgesi ile olan optimum temas, membranlann absoıpsiyon özelliklerini modifi ye ederler,
3) Uzatılmış etki sağlayarak uyuneu düzeltebilirler.
Biyoadheziv sistemler mukoza! mebranlara uygulandığından, bu sistemlere "Mukoadheziv Sistemler" de denilebilir (1).
Polimer ile mukus arasında adheziv bağların oluşması için etkin olan üç bölge vardır. Bu bölgeler Şekil 1 'de görülmektedir (7, 10). Bu bölgeler;
* Biyoadheziv materyalin yüzeyi
* Mukozanın ilk tabakası
* Mukoza ile biyoadheziv materyal nr:ısındaki ara yüzey
Biyoadheziv materyal ile mukoza arasındaki ara yüzeyin nemlenmesine bağlı olarak polimerin şişmesi, polimer ile mukus makionıoleküllerinin karşılıklı olarak interpenetrasyonu ve son olarak düşük enerjili bağların oluşması mukoza! membraıılarda meydana gelen biyoadhezyonun saflıalarıdu (6, 1 !).
Biyoadheziv sistemlerin uygulandığı mukoza! ınembranlarda adhezyonuıı
Şekil 1. Mukozaya yapışarak kontrollü salım sağlayan biyoadheziv sistemlerin şematik
görünümü (7).
ANLAR ve ark.
oluşmasında mukus salgısının çok önemli bir yeri vardır. Bu nedenle öncelikle mukusun özellikleri ayrıntılı olarak aşağıda incelenmiştir.
MUKUSUN ÖZELLİKLERİ
Mukoza mukus ile kaplıdır. Epitelyuma yapışan (adhere olan), oldukça viskoz bir sıvıdır. Mukusun başlıca görevi mekanik, kimyasal, bakteriyal veya vira! etkilere karşı mukozayı korumaktır (6). Koruyucu etkisinin yanında lubrikan olarak da görev yapar. Viskoelastisitesi en önemli özelliğidir (12). Mnkus bazı spesifik ekzokrin bezleıi veya epiteldeki goblet hücreleri tarafından sentezleıımektedir (13). Genel hatlarıyla mukus,% 95 su,% 0.5-5 glikoprotein, % 1 mineral tuzları,% 0.5-1 serbest protein ve az miktarda lipid içeren bir metabolizma ürünüdür (14, 15). Bu bileşimdeki yüksek molekül ağırlıklı (500.000 civarında) glikoproteinik bileşiğe "Müsin" adı verilmektedir (16). Glikoproteinler % 60-80 oranında karbonhidrat içerirler ( 17, 18). Mü sin moleküllerinde yüzlerce oligosakkarit bulunmaktadır ve her bir oligosakkarit 8-10 tane monosakkaritin bir araya gelmesinden oluşmaktadır (18). Oligosakkaritler hidroksiaminoasit, serin, treonin gibi aminoasitlere kovalan olarak bağlanmışlardır. Oligosakkarit zincirlerinin terıninal uçlarında siyatik asit veya Lfukoz bulunmaktadır (Şekil 2) (19-22).
Müsin, mukusun viskozitesini belirleyen ve dolayısıyla interstisiyel sıvının viskozitesini belirleyen, daha da önemli olarak, biyoadhezyon olayına katılan mak-
205
romoleküldür. Mukusun bir diğer görevi ise, epitelyal dokudan absorpsiyonda en önemli difüzyon bariyeri olarak kabul edilmesidir. Mukustan difüzyon, difüzlenecek maddenin molekül yüküne, hidrasyon çapına, hidrojen bağı yapabilme yeteneğine ve molekül ağırlığına bağlıdır (15).
llİYOADHEZYON TEORİLERİ
Biyoadhezyon olayı birçok araştırıcı tarafından farklı teoriler öne sürülerek açıklanmaya çalışılmıştır. Bu teoriler şu şekilde sıralanabilir:
* Islanma Teorisi
* Adsorpsiyon Teorisi
* Kınlma Teorisi
• Elektron Transfer Teorisi
* lnteıpenetrasyon Teorisi
Islanma Teorisi: İki yüzeyin enerjetik özelliklerini konu almakta ve dolayısıyla ara yüzey ·gerilimi değişik polimerlerin dokuya adhere olabilme yeteneğini
göstermektedir (23). Statik koşullarda --- -------~
Oligos akkarit Y anzincirleıt
Protein
Şekil 2. Müsinin şematik yapısı (39)
206
(örneğin gastıik ortamda) sıvının dokuya yayılma katsayısı sb/g şu eşitlik ile verilir:
s~,= Y gt - 'Ybı - Yb, Ygı: Doku ile gastrik içerik
arasındaki yüzeyler arası gerilim.
y" : Biyoadheziv polimer ile doku arasındaki yüzeyler arası gerilim.
Yh, : Biyoadheziv polimer ile gastrik içerik arasındaki yüzeyler arası gerilim:
Bir biyoadheziv maddenin, dokuya kendiliğinden adhere olabilmesi için bu katsayının pozitif olması gerekir (6).
Adsorpsiyon Teorisi: Biyoadhezyon srrasmda kendilerini gösteren kuvvetler cinsinden biyoadhezyonun analizini amaçlamaktadır (24, 25). Polimer dokuya hidrojen bağı ya da van der W aals kuvvet.Ieri ile adhere olmaktadır (26, 27).
Kırılma Teorisi: Biyoadheziv bağ oluşumu sırasında iki yüzeyi ayıımak için gerekli olan kuvveti inceler (28).
Elektron Transfer Teorisi: Biyoadheziv polimer ve glikoproteinik örgü, farklı elektronik yapıya sahiptir. !ki yüzey temas ettiğinde elektron transferi gerçekleşir. Adheziv ara yüzeyde çift tabakalı elektrik yükü oluşur (29, 30).
İnterpenetrasyon Teorisi: Biyoadhezyonu mukus-polimer ara yüzeyi boyunca makromolekülleıin difuzyonu açısından açıklamaya çalışmakiadır (31, 32).
Biyoadheziv polimer ile mukus zincirlerinin geçici bağ oluşumuna olanak vere-
ANLAR ve ark.
cek derinlikte interpenetrasyona uğraması Voyutskii tarafından tartışılan difüzyon teorisi ile ilişkilidir (33). Polimer ile mukoza! ara yüzeyin yakın teması sonucu po- · Iiınerin hidrate olması, poliıner zincirlerinin gevşemesi ve esneklik kazanmasına neden olur ve polimerik makromolcküllerin mukusta yer alan müsin makromoleküllerinin boşluklarına difüzyonu ile sonuçlanır. Biyoadheziv materyalin bu glikoproteinik örgü içerisine difüzyonu, konsantrasyon gradiyentine ve çapraz bağlı örgü içerisine moleküllerin difüzyoıı hızına bağlıdır (6, 14). Reinhart ve Peppas, çapraz bağlanma dansitesiniıı artması ile difüzyoıı katsayısıııın hızla azaldığını gözlemişlerdir (34 ).
Polimer zincirinin mukusa penetre olmasında etkin olan bir diğer parametre ise temas süresidir. Maksimum biyoadhezyonun oluşması için gerekli olan interpenetrasyon derinliği makromolekül zincirinin bir ucundan diğer ucuna kadar yaklaşık ayıııdır. Biyoadhezyon için gerekli olan karakteristik zamanın tayini şu şekilde bulunmaktadır (14):
t = 12/Db
ı Zaman
1 lntel]Jenetrasyon derinliği
Dı, : Biyoadheziv materyalin mukusa difüzyon katsayısı
lntel]Jenetrasyonun 10-30 µm arasında bir derinlikte gerçekleştiği düşünülürse, gerek biyoadheziv polimeri ve gerekse tek başına mukus tabakasını boyayarak ışık veya elektron mikroskobu ile incelemek mümkün olabilir (32). Polimer örgüsü-
ANLAR ve ark.
nün şişme derecesi ve par büyüklüğü
arttıkça hidrasyondaıı sorumlu sıvının po
limere difüzyon katsayısının arttığı
görülür. lnterpenetrasyonun aıtması mak
romoleküllerin hidrojen bağı yapabilme
kabiliyetini arttırdığından, biyoadheziv
gerilimin yükseldiği gözlenir.
Adsorpsiyon ve elektron transfer teori
lerinin daha iyi anlaşılabilmesi için iki
yüzey arasındaki kimyasal etkileşimler
aşağıda incelenmiştir:
Kimyasal Etkileşimler: Açilas
yon ajanları gibi hidrofobik organik
moleküllerin doku proteinleri ile bağ
yaptığı durumlarda mukus-polimer ara
yüzeyinde kovalan bağlar görülmektedir.
Ancak bu tip yüksek enerjili bağların kul
lanımı ilaç taşıyıcı sistemlerde istenmez.
Dolayısıyla biyoadhezyonun daha zayıf,
yaııi kovalaıı olmayan bağlar ile oluşması
tercih edilir (6, 35). Smart ve ark. jelatin
ve aljinik asit -kullanarak hazırladıklan
yapay hidrojellerin, homojenize edilmiş
domuz intestinal mukusu ile biyoadhez
yonunu incelemişler ve biyoadhezyonda
hem kovalan hem de kovalan olmayan
bağların yer aldığını göstermişlerdir (36).
Nan-kovalan veya ikincil bağlar, birçok
farklı kuvvetin genel tanımıdır. Bu grup
bağlar, elektrostatik ve van der Waals etki
leşimlerini, hidrojen bağlarını ve hidrofo
bik bağlan kapsar. Elektrostatik etki
leşimler, zıt yüklere sahip moleküller ara
sındaki karşılıklı Coulomb kuvvetlerin
den dolayı meydana gelmektedir. Van der
Waals kuvvetleri ise yüksüz moleküller
arasında oluşmaktadır ve kendi aralarında
üç gruba aynlmaktadır:
1) İki molekül üzerinde devamlı ola-
207
rak yer alan dipol grupların ko
numlanmalarına bağlı olarak
oluşan Polar veya Keesom kuvvet
ler
2) Bir molel.iil üzerinde devamlı ola
rak bulunan dipol grupların bir
diğer gruptaki dipolü indük
lemesiyle oluşan İndüksiyon veya
Debye kuvvetleri
3) Non-polar molekül çevresindeki
yük dağılımının anlık değişimi ile
oluşan Dispersiyon veya Landon
kuvvetleri
Polar kuvvetler ve Debye kuvvetleri
daha kuvvetli etkileşimler olmakla bera
ber, Landon kuvvetleri biyoadhezyonun
öncelikli nedenidir(5, 6). Hidrojen bağlan,
bir moleküldeki spesifik bir hidrojen ato
munun. bir başka molekülde yer alan bir
atom ile bağ yapması sonucu oluşmak
tadır. Hidrofobik bağlar ise sulu ortamda
su molekülleri tarafından ortam dışına iti
len iki hidrofobik molekülün birleşme
siyle oluşmaktadır (5).
BlYOADHEZYONU
ETKİLEYEN FAKTÖRLER
A, POLİMERE İLİŞKİN
FAKTÖRLER
- Hidrofilik Fonksiyonel
Gruplar
Biyoadheziv polimerler genellikle hid
rojen bağı oluşturabilen çok sayıda hidro
filik fonksiyonel grup taşıyan (karboksil,
hidroksil, amit, sülfat grupları) nıakromo
leküllerdir (37). Mukus ile biyoadheziv
208
polimer arasındaki ara yüzeyin su içeriği biyoadhezyon için önemli bir faktördür. Polimer rastgele dağılan yüklerin dış çözelti ortamına difüzyonuııa karşı bir membran görevi görür. Yüklü gruplardan dolayı, jel içerisindeki mobil iyonların konsantrasyonu her zaman çözeltiden fazla olacaktır. Dolayısıyla her an yük! ü grupların varlığı bir şişme kuvveti basıncı veya membran boyunca net bir osmotik basınç ile sonuçlanır. Osmotik basın{!aki farklılık solvarıın daha seyreltik olan dış çözeltiden jel içerisine girmesi açısından itici bir güç oluşturur. Leung ve Robinson, çapraz bağlanmış poliakrilik asitmetakrilik asit kopolimerinin, farklı iyonik şiddetdeki ortamlarda hidrofılik bir grup olan akrilik asit miktannın artışına bağlı olarak su tutma kapasitesindeki artışı göstermişlerdir (38) (Şekil 3).
~ ~
10
~ '"' .;; ';;;
8 Q ~
Q ~
e 6 ~
~ ~
"' ~
il w 4. ~
ğ -c ..... C')
Çı ~-~ .-2 "" • ·~ ~ -~ o~ c.~ o·~ ><e , '
40 80 120
·% Akrilik Asit
Şekil 3. Farklı iyonik gerilimlerde kopolimerin her gramının aldığı su miktarı (38). (O) l = 2.00 M (O) 1 = 0.13 M;
ANLAR ve ark.
- Molekül Ağırlığı, Zincir Uzunluğu ve Yapısı
Biyoadheziv sistemlerde polimerin substrata interpenetrasyonunu etkileyen kritik bir molekül uzunluğunun olduğu öne sürülmektedir. Dolayısıyla, molekül ağırlığı, zincir uzunluğu ve yapısı biyoadhezyonu etkileyen önemli bir parametredir. Chen ve Cyr, polimerin molekül ağırlığının 100.000'in üzerine çıktığı durumlarda biyoadhezi v gerilimin de arttığını ileri sürmüşlerdir(37). Oldukça düzlemsel bir yapıya sahip olan Polietileng!ikol (PEG) molekül ağırlığı 20.000 iken hiç bir adheziv özellik göstermezken, molekül ağırlığı 200.000 iken iyi bir adheziv özellik göstermektedir. Molekül ağırlığı 4.000.000'a çıkarıldığında ise mükemmel adhezivite göstennektedir (! 1, 39). Zincir uzunluğunun azalmasını önlemek için depolama sırasında biyoadhezivler kimyasal ve bakteriyel degredasyondan korunmalıdır. Molekül ağırlığı 19.500.000 olan dekstran, molekül ağırlığı 200.000 olan PEG'e benzer bir adhezivite göstermektedir (40). Bu noktada moleküler yapının önemi ortaya çıkmaktadır. Dekstran molekülleri lineer yapılı PEG'den farklı olarak helisel bir yapıya sahiptir ve bu yapı adhezyondan sorumlu grupları sarmal bir yapı içinde saklamaktadır (10, 39, 40, 41, 42). Smart ve ark. sodyum karboksimetilselüloz için kritik molekül ağırlığının 78.600 olduğunu rapor etmektedirler (36).
- Moleküler Esneklik
Biyoadheziv polimerler sulu ortamda bulunduklarında şişerek jel oluştururlar. Polimerin hareketliliği ve esnekliği poli-
.
ANLAR ve ark.
mer-substrat etkileşmesi açısından
önemlidir. Polimerin ve substratın zincir segment hareketliliği, bunlann viskozitesi ve difüzyon katsayısı örgünün şişme derecesi ile artar. Yeterince sınırlandırılmış sıcaklık aralıklarının üzeıinde deneysel difüzyon katsayısı (D) sıcaklığa eksponansiyel olarak bağımlılık gösterir (Arrhenius tipi)(43).
D "' D0 .exp (-E/RT)
D0 : Sabit
E Zincir segmentlerinin difüzyonu ve hareketliliği için deneysel aktivasyon enerjisidir.
Dolayısıyla belli bir sıcaklıkta daha yüksek zincir segment hareketliliği, daha fazla interdifüzyon demektir. Polimer zinciri üzerinde tekrar eden birimlerin sertliği, ·mobilite enerjisini etkileyecektir. Eğer bu birimler sertse, hareket etmek ve substrata difüze olmak daha zor olacaktır. Dolayısıyla polimerin substrata interdifüzyonu azalacak ya da gerçekleşmeyecektir.
- Viskozite
Biyoadheziv polimerin en önemli özelliklerinden biri de polimer solvent etkileşimi ile oluşan viskozitedir. Viskozite molekülün esnekliğine, solventin tipine, polimer konsantrasyonuna ve pH'ya bağlıdır(44). Aşağıdaki nedenlerden dolayı dallanmış polimerler düşük viskoziteye sahiptirler:
* Zincirin omurgası aynı molekül ağırlığına sahip lineer polimerlere göre daha !asadır.
209
* Dallanmış polimerler daha birleşik bir yapıya sahiptir.
Polimer ile solvent arasındaki etkileşimler de dolaylı olarak biyoadhezyonu etkilemektedir lyi bir solvent içerisinde polimer solvent etkileşimleri, polimerin zincir-zincir etkileşimlerinden daha fazladır. Dolayısıyla polimer molekülleri çözücü içinde iyi genişler. Zayıf bir solvent içinde ise, polimer segmentleri arasındaki intermoleküler etkileşimler segment-solvent afinitesinden daha fazladır. Dolayısıyla zincirlerin büzülme eğilimi daha fazla olacakbr (Şekil 4). Polimer zinciri iyi bir solvent içinde daha açıktır. Dolayısıyla intıinsik viskozitesi iyi bir solvent içinde daha fazla olacakbr.
- Şişme, Hidrasyon ve Jel Oluşturma Özellikleri
Biyoadheziv polimerler sulu ortamla temas ettiklerinde şişerek jel oluştururlar. Şişmenin erken dönemlerinde polimer zinciri tamamen açılmamış, zincir segmentleri optimum esnekliğe ve mobiliteye ulaşmamıştır. Maksimum biyoadhezyon için optimum bir su içeriği gerektiği Chen ve Cyr tarafından gösterilmiştir (37). Araştırıcılar, hidrokolloidlerin absorpladığı suyun artmasıyla, şişme derece-
Şekil 4. Zayıf ve iyi çözücülerde polimerin şişme/çözünmesinin şematik görünümü (39)
210
sinin arttığını, aşırı su içeriği ile adheziv gerilimin düştüğünü gözlemişlerdir (40, 41).
Hidrasyon ve buna bağlı olarak adheziv polimerin şişmesi gergin polimer zinciıinin gevşemesi ve hareket yeteneği kazanması anlamına gelmektedir. Böylece polimer zincirleri müsin molekülleri ile bağ yapabilme yeteneği kazanır. Biyoadheziv polimerin hidrasyonu ve buna bağlı olarak gelişen şişmesi yetersiz ise, polimer zincirlerinin hareketli ve interpenetrasyona uygun hale gelmesi mümkün olmaz. Bu durumda adheziv kuvvetler azalır (37). Şişme, hem ortamda yeterli su bulunmasına, hem de polimer konsantrasyonuna bağlıdrr (5).
Biyoadheziv polimerin çapraz bağlanma derecesinin, şişme yeteneği ve kapasitesi üzerinde önemli rolü bulunmaktadrr (45). Biyoadheziv polimerin sentezi sırasında kullanılan çapraz bağlama ajanlarının konsantrasyonunun artması ile zincir segment hareketliliğindeki azalma
~ 1 5
.J 2 '~ 1.0 i
~ ~·o s
+ <l • " 0.5 '.o 2.0
Şekil 5. İn vitro biyoadhezyonda çapraz bağlaıunaıun etkisi (11). Çapraz Bağlı 8 akrilik asit-akrilanıid kopolimeri O Çapraz bağlanmış poliakrilik asit
ANLAR ve ark.
ve dolayısıyla hidrasyon miktarındaki azalmadan dolayı biyoadheziv gerilim azalmaktadrr (!!)(Şekil 5).
- Biyoadheziv Polimerin Konsantrasyonu
Kuvvetli bir biyoadheziv bağın
oluşumunu sağlamak açısından biyoadheziv polimerin konsantrasyonu oldukça önemlidir. Bremecker iyi bir adhezyon için optimum bir biyoadheziv polimer konsantrasyonunun olması gerektiğini yaptığı çalışmalar sonunda gösteımiştir (46). Çok konsantre sistemlerde adheziv gerilimin belirgin olarak düştüğü
gözlenmiştir (7, 40). Bunun nedeni, konsantre sistemlerde sarmal yapı ya kavuşan polimer moleküllerinin interpenetrasyona uygun zincir sayısının azalması olabilir (6). Duchene ve Peppas, poliakrilik asit (PAA) içeren biyoadheziv tabletlerde PAA oranınm % 0-90 arasında olduğu durumlarda biyoadheziv gerilimin PAA içeriği ile paralel olarak arttığını gözlemişlerdir (47-49) (Şekil 6}.
~;.--~-- 1 "b
''" i :ı::
i'" 1 1 1 1
~!O . 1 [ il
"','---,~, -~ .. --~,.-'-----,,,11 Tabletde~i PAA i.ceriği (kuru a'.lırlık %)
L~,-------------- - _ı Şekil 6. Kuru poliakrilik asit içeriği
nin fonksiyonu olarak 26"C'de sığır sublingual ınukozası ve serbest ilaç içeren poliınerik sistem arasındaki adhezyoıı işi (10 dakika için) (49).
ANLAR ve ark.
Hassan ve Gallo. kitosan ve poliakrilik asit kullanarak hazırladıkları viskoz çözeltilerde biyoadheziv polimer içeriği arttıkça biyoadhezyonun arttığını ortaya koymuşlardır (50). Smart ve ark. bir seri biyoadheziv polimer adayını incelemişler ve kaplama çözeltisindeki Carbopol 934 içeriğinin artmasına bağlı olarak ortalama adheziv kuvvetin yükseldiğini gösteımişlerdir (36).
'"
pH
Şekil 7. Değişik pH'larda polikarbofilin görünür denge şişme
hacmi (45).
-14..N
o ? 12
s '} ro
o
~ 6
pH
Şekil 8. Fare mide dokusunda polikarbofilin in vitro biyoadhezyonuna pH'nın etkisi (45).
B. ORTAMA İLİŞKİN FAKTÖRLER
- pH
211
Bazı polimerlerin hidrasyon dereceleri ve biyoadheziviteleri ortamın pH'sı ile modifiye edilebilmektedir. Chang ve ark., polikarbofilin değişik pH'larda in vitro olarak tavşan mide mukozasına adhezyonunu incelemişlerdir (45).
Ortam pH'sının değişmesi ile polikarbofilin şişme ve biyoadheziv kuvvetinin değiştiği bulunmuştur (Şekil 7 ve 8). Lejoyeux ve ark. yaptıkları çalışmada
ortamın pH'sının adheziv gerilim üzerine etkisi olmadığını göstermişlerdir (51). Ancak çalışmacılar bu durumun olası nedenleri olarak ortam çözeltisinin poliakrilik asit ve sığır sublingual mukozasından oluşan sisteme çok yavaş difüze olmasını ve poliakrilik asit miktarının düşük olmasını göstermektedirler.
- İyonik Gerilim
İyonik gerilim biyoadheziv çalışmalarda göz önünde bulundurulması gereken önemli bir parametredir. Park ve Robinson tarafından yapılan çalışmada pH 2 ve pH 7'de farklı iyonik gerilimlere sahip çözeltiler hazırlanmış ve iyonik gerilimin fonksiyonu olarak denge halindeki görünür şişme hacmi ölçülmüştür (8). Elde edilen veriler söz konusu çalışmada kullanılan Polikarbofilin görünür şişme hacminin ortamın iyonik gerilimine bağlı olarak düştüğünü göstermektedir (Şekil 9). Bu düşüş pH 7 çözeltileri için pH 2 çözeltilerine göre daha belirgindir. İki pH değeri arasındaki şişme hacimlerindeki farklılık pH'nın denge halindeki şişme
:[
212
'"~
"'
LOG I
Şekil 9. Değişik iyonik gerilimlerde polikarbofilin görünür denge şişme hacmi (8). (0) pH 7; (9) pH 2
hacmi üzerine olan etkisini gösteren verilerle paralellik göstermektedir.
- Temas Süresi
Biyoadheziv polimerin ve mukustaki glikoproteinik makromoleküllerin esnekliği mukoadhezyon açısından önemli bir parametredir. Leugn ve Robinson polimer-müsin ve müsin-müsin sistemlerinde temas zamanı ile adheziv gerilim arasında belirli bir optimum değere kadar doğrusal bir ilişki olduğunu göstermişlerdir (38). Smart ve ark., sodyum karboksimetil selüloz ile gerçekleştirdikleri çalışmada, temas süresi 'ile ortalama adhezyon kuvveti arasında doğrusal bir ilişki olduğunu göstermişlerdir (36). Swisher ve ark. da ticari olarak piyasada bulunan çeşitli katı oral dozaj formlannm özefagusa adhezyonunu incelerken, Osmosin olarak bilinen OROS ozmotik sisteminin adhezyon kuvvetinin özefagusta temas süresine bağlı olarak arttığını göstermişlerdir (52).
ANLAR ve ark.
- Uygulanan Basıncın Etkisi
Biyoadheziv sistemlerin mukoza! yüzeylere adhere olabilmesi için biyoadheziv sistemin belirli bir süre, belirli basınç ile mukoza! yüzeye temas ettirilmesi gerekmektedir. Bu gereklilik sadece in vitro deneyler için değil, aynı zamanda in vivo ve klinik uygulamalar için de geçerlidir. Adhezyon uygulanan basınca paralel olarak belirli bir noktaya kadar yükselmektedir. Park ve Robinson, polikarbofil, polimetakrilik asit (PMA) ve polihidroksietilmetakrilat (PHEMA) ile hazırladıkları polimer örneklerinde uygulanan basınç ile adhezyon kuvveti arasında belirli bir optimum değere kadar doğrusal ii1şki olduğunu göstermişlerdir (8). Lejoyeux ve ark. Carbopol türevleri ile yaptıkları çalışmada basınç artışının adhezyon işini arttırdığını ortaya koymuşlardır (53) (Şekillü). Temas basıncırun bu pozitif etkisi mukoza! yüzey ile polimer arasında daha iyi bir temasın meydana gelmesinden dolayıdır. Ayrıca tenıas basıncının arttırılması polimer zincirlerinin mukuslaki glikoproteinik örgü içerisine daha iyi difüze olmasına ve dolayısıyla biyoadheziv etkileşimlerin artmasına neden olmaktadır.
C. MUKUSA İLİŞKİN FAKTÖRLER
Müsin yapısına bağlı olarak mukoz membranlann adheziv özelliklerini etkileyen dört özellik vardır:
1) Lineer, esnek ve rastgele sarmal yapılı müsin moleküllerinden oluşan örgü,
.
ANLAR ve ark. 213
·----- ·----------- ----- ----
7
6 g 5 :;;
907 910
llk Temas Basıncı 1111 8.84 kPa
lil!1ll 22. l O kPa
941 934 F 94(1
CARBOPOL
Şekil 10. Poliakrilik asitten hazırlanan tabletlerde ilk temas basıncının adhezyon işi üzerine etkisi(53) (Carbopol 934P, Orta sertlikte).
2) Siyalik asitden dolayı yapının kazandığı negatif yük (54),
3) Disülfit bağları ile oluşan çapraz bağlanma (55),
4) Hidrasyon.
Polikarbofıl ile tavşan mide mukozası arasındaki biyoadbezyonu inceleyen Park ve Robinson, mukoza! tabakanın iki katmandan oluştuğu fikrine varmışlardır (8). Bu iki tabakadan daha altta olanı hidrojellere daha az adhezyon göstermektedir. Alt katmanın düşük adheziv özellik göstermesi bu tabakadaki müsin makromoleküllerinin rotasyona ve esnemeye izin vermeyen bir formda bulunması olabilir.
N-asetil-L-sistein (NALS) mukolitik etkisi için kullanılan bir bileşiktir. Mukoza! membranın NALS ile muamelesi sonucu adhezyonda % 37 artış olduğu
gözlenmiştir. Diğer taraftan glutaraldehit gibi bir çapraz bağlayıcı ajan ile mukoza! membran muamele edildiğinde adbezyonda % 30 düşüş kaydedilmiştir (Tablo !). Polikarbofilin müsin makromolekülü üzerinde spesifik bölgelere bağlandığı düşünülürse, glutaraldehit ile müsin makromoleküllerinin çapraz bağlanmış
olması, moleküler esnekliğin ve adbezif gerilimin düşmesi ile sonuçlanır. Bu deney NALS ile kısmi mukolizis sonucu müsin makromoleküllerinin esnekliğinin
Tablo I. Polikarbofilin biyoadhezyonuna glutaraldehit ve N-asetil-L-sistein(NALS)'nin etkisi (8).
Ayırina için gerekli kuvvet (dyn/cm2)
Kontrol NALS ile Glutaraldehit ile 1228±139 1680±67 856±52
(% 37 Artma) (% 30 Azalma)
1
1
!
ı.ri ı_·-.ıı h '
214
arttığı ve hidrojellerle birleşmenin veya etkileşmenin arttığı fikrini desteklemektedir. Leung ve Robinson yaptıkları
çalışmada, divalan bir katyon olan kalsiyumun özellikle oligosakkarit yan zincirlerinin tenninal ucunda yer alan siyalik asitlerin karbonil grupları ile bağ yaptığını ve bağlanma sonucu glikoproteinik yapının agregasyona uğradığını saptamışlardır (56). Müsinin agregasyona uğraması geniş yapılı mukus örgüsünün sıkışması ve örgü açıklığının azalması anlamına gelmektedir. Sıkışma ve makromoleküler dansite arttıkça, mukus örgüsünün hareketliliği ve interpenetrasyon yeteneği azalacaktır. Çalışmacılar bu mekanizmaya paralel olarak ortama kalsiyum ilave edildiğinde penetrasyondaki azalmaya bağlı olarak, biyoadheziv gerilimin düştüğünü göstermişlerdir. Ayrıca EDTA ilavesiyle ortamdaki kalsiyum uzaklaştırıldığında ise interpenetrasyonun artmasına bağlı biyoadheziv gerilimin arttığını belirlemişlerdir.
Sonuç olarak yukarıda verilen biyoadhezyon mekanizmaları ve biyoadhezyonu etkileyen parametreler gözönüne alındığında, biyoadheziv sistemlerin rasyonel tasarımı gerçekleştirilebilir.
Biyoadhezyon teorileri ve biyoadhezyonda etkin olan parametreleri inceledikten sonra, ikinci kısımda biyoadhezyon kuvvetinin ölçüm metodları, deney bulgularının irdelenmesi ve biyoadheziv dozaj formları üzerinde durulaca1.iır.
KAYNAKLAR
1. Junginger, H.E., "Bioadhesive Polymer Systems for Peptide Drug De-
ANLAR ve ark.
livery.", Acta Pharm. Techııol .. 36 · (3), 110-126, 1990.
2. Scrivener, C.A., Schantz, C.V., "Penicillin: New Methods for its Use in Dentistry.", J. Am. Dental Assoc., 35, 644-647, 1947.
3. Sen, H.,Dennis, A.B., Timmins, P., Browning, !., "ln-vitro Investigation of Potential Mucoadhesive Materials Dispersed in a Mineral Oil/Polyethylene Gel Carrier.", Proceed. !ntern. Symp. Control. Re/. Bioact. Mater., 15, 1988.
4. Nagai, T., "Topical Mucosal A.dhesive Dosage Forms.", M edicinal Research Reviews., 6 (2), 227-242, 1986.
5. Longer, M.A., Robiııson, J.R., "Fundamental Aspects of Biodhesion." Pharnı. lnt., May, 114-117, 1986.
6. Duchene, D., Touchard, F, Peppas, N.A., "Pharmaceutical and Medical Aspects of Bioadhesive Systems for Drug Administration.", Drug. Dev. Ind. Pharm., 14, 283-318, 1988.
7. Peppas, N.A., Buri, P.A., "Surface, Interfacial and Molecular Aspects of Polymer Adhesion on Soft Tissues.", J. Contr. Re/., 2, 257-275, 1985.
8. Park, H., Robinson, J.R. "PhysicoChemical Properties·of Water Insoluble Polymers Important to Mucin/ Epithelial · Adhesion.", J. Contr. Re/., 2, 47-57, 1985.
9. Leung, S.S., Robinson, J.R., "The
ANLAR ve ark.
Contribution of Anionic Polymer Structural Features to Mucoadhesion.", J. Coııtr. Rel., 5, 223-231,
1988.
10. Peppas, N.A., "Tbe Kinetics of Adhesive Bond Development Between Polymers and Mucus.", Proceed. lnt. Symp. Contr. Re!. Bioact. Mater.,
71-72,1991.
11. Duchene, D., Ponchel, G., "Bioadhesion A New Pharmacotechnical far Improving Therapeutic Efficiency." S.T.P. Pharma., 5 (12), 830-
838, 1989.
12. Wilson, C., Washington C., Washington N., "Overwiew of Epithelial Barriers and Drug Transport.", Wilson, C.G., Washington N. (Eds.)., Physiological Pharnwceutics., To
ronto, Ellis Horwood Limited, 11-. 20, 1989.
13. Schachter, H., Williams, D., "Biosynthesis of Mucus Glycoproteins.", AEMB., 144, 3, 1982.
14. Mikos A.G., Peppas, N.A., "Sys
tems for controlled release of drugs V. Bioadhesive systems.", S.T.P. Pharma., 2, 705-716, 1986.
15. Robert, C., Buri P., "Mucus and its
Role in the Absorption of Drugs.",
Pharm. Acta Helv., 81 (8), 210-214, 1986.
16. Ailen A., "The Structure of Gastrointestinal Mucous Glycoproteins and the Viscous and Gel-Forming Properties of Mucus.", Erit. Med.
Bul/., 34, 28-33, 1978.
215
17. Carlstedt, !., Sheekan, J.K., "Macromolecular properties and Polymeric Structure of Mucus Glycoproteins.",
Ciba Foundation Symposium of mucus and mucosa, Pitman, Landon, 157-172, 1984.
18. Schmid, K., in: Rossi E., Stoll, E. (Eds.)., Biochemistry of Glycopro
teins and Related Substaııces, Paıt ll, Karger, Basel, 1966.
19. Pigman, W., in: Horowitz, M.I., Pigman, W. (Eds.)., The Glycocoııjugate Yol. 1., Academic Press, New
York, NY, 1977.
20. Gottschalk, A., The Chemistry and Biologica/ of Sialic Acids and Related Substances, Carnbridge Uııiversity Press, London, 1960.
21. Jeanloz R.W., in: A Gottschalk (Ed.)., G/ycoproteins: Their Composition, Structure and Function, Elsevier, Amsterdarn, 1972.
22. Chanther, KN., Elder, J.B., Mucus
in Health and Disease-II,Elstein M. (Eds.)., Advances in Experimental Mediciııe and Biology. Plenum Press, New York, NY and London, Yol. 144, 53-74, 1982.
23. Kaelble, D.H., Moacanin, J., "A
SurfaceEnergy Analysis ofBioadhe
sion.", Polymer, 18, 475-481, 1977.
24. Huntsberger, J.R., "Mechanism of Adhesion.", J. Paint Techııo/., 39, 199-211, 1967.
25. Kinloch A.J., "The Science of Adhe
sion: I. Surface and Interfacial As-
i! ' i" 1.
216
pects.", J. Maıer. Sci., 15, 2141-2166, 1980.
26. Good, R.J., "Surface Free Energy of Solicls and Liquids: Thermodynamics, Molecular Forces and Structure.", J. Co/loid Inteıface Sci., 59, 398, 1977.
27. Tabor, D., "Surface Forces and Surface lnteractions." J. Colloid Interface Sci., 58, 2, 1977.
28. Kammer H.W., "Adhesion Between
Polymers.", Acta Polym., 34, 112-118, 1983.
29. Deryaguin, B.V., Smilga, V.P.,Adhesion: Fundamentals and Practice., McLaren and Son, London, 152, 1969.
30. Deryaguin, B.V., Toporov, Y.P., Mueler, V.M., Aleinikova, l.N., "On the Relationship Between the
Electrostatic and Molecular Compo
nents of the Adhesion of Elastic Particles to a Solid Surface." J. Colloid lnteıface Sci., 58, 528, 1977.
31. Mikos, A.G., Peppas, N.A., "Polymer Chain Entanglements and Brit
tle Fracture: Il Autohesion of Linear Polymers.", Polymer, 30, January, 84-91, 1989.
32. Mikos, A.G., Peppas, N.A., "Healing and Fracture at the Inteıface Be
tween two Gels.", Europhys. Left., 6, 403-406, 1988.
33. Voyutskii, S.S., "The Healing Process at Polymer-Polymer Interfac
es.", J. Chem. Phys., 75 (10), 5194-5198, 1981.
ANLAR ve ark.
34. Reinhart, C.T., Peppas, N.A., "Solute Diffusion in Swollen Membranes. ll. lnfluence of Crosslinking on Diffusion Properties.", J. Membr. Sci., 18, 227, 1984.
35. Robert, C., Buri, P., Peppas, N.A., "Experimental Method for Bioadhe
sive Testing of V arious Polymers. '', Acta Pharm. Technol., 34 (2), 95-98, 1988.
·36. Smart, J.D., Kellaway, I.W.,
Worthington, E.C., "An In-Vitro Investigation ofMucoadhesive Materials for Use in Controlled Drug Delivery.", J. Pharnı. Pharmacol., 36,
295-299, 1984.
37. Chen, J.L., Cyr, G.N., "Composi
tions Producing Adhesion Through Hydration.", Manly, R.S. (Ed.)., Adhesive Biological System, Aca
demic Press, New York, Chap. 10, 1970.
38. Leung, S.S., Robinson, J.R., "Polymer Structure Features Contributing to Mucoadhesion. 11.",J. Contr. Re/., 12. 187-194, 1990.
39. Gu, J-M., Robinson, J.R., Leung,
S .S., "Binding of Acrylic Polymers to Muciıı/Epithelial Surfaces: Structure Property Relationships.", CRC Critica/ Reviews in Therapeuıic Drug Carrier System, 5 (1), 21-67,
1988.
40. Gurny, R., Meyer, J-M., Peppas, N.A., "Bioadhesive Intraoral Release Systems: Design, Testing and Anal
ysis.", Biomaterials, 5, 336·340, 1984.
ANLAR ve ark.
41. Gurny, R., "Bioadhesive Intraoral · Release Syterns. ", Pişkin, E., Hoff
rnan, A.S. (Eds.), Polymeric Bionuıterials, NATO ASI Series, 212-220, 1984.
42 .. Gandhi, R.B., Robinson, J.R., "Biodhesion in Drug Delivery." ,Indian J. Pharm. Sci., 50 (3), 145-152, 1988.
43. Peppas, N.A., Reinhart, C.T., "Solute Diffusion in Swollen Membranes l:A New Theory.", J. Membr. Sci., 15, 275, 1983.
44. Hiernenz, P.C, "The Viscous State.", Hiernenz, P.C. (Ed.), Po/ymer Chenıistry, Marcel Dekker, New York, Chap. 2. 1984.
45. Chang, H.S., Park, H., Kelly, P., Robinson, J.R., "Biodhesive Polyrners as Platforrns for Oral Controlled Drug Delivery. II: Synthesis and Evaluation of Some Swelling. Water-lnsoluble Bioadhesive Polyrner.", J. Pharm. Sci. 74 (4), 399-405, 1985.
46. Bremecker, K.D., "Model to Determine the Adhesive Time of Mucosal Adhesive Ointrnents in Vitro. ", Phamı. Ind., 45 (4), 147-149, 1983.
47. Ponchel, G., Touchard, T., Duchene, D., Peppas, N.A., "Bioadhesive Analysis of Controlled Release Syterns I: Fracture and Interpenetration Analysis in Poly(acrylic acid)Containing Systems.", J. Contr. Re/., 5, 129-141, 1987.
217
48. Peppas, N.A., Ponchel, G., Duchene, D., "Bioadhesive Analysis of Controlled Release Systerns II: Time Dependent Bioadhesive Stress in Poly(Acrylic Acid)-Containing Systerns.", J.Contr. Re/., 5, 143-149, 1987.
49. Ponchel, G., Touchard, F., Wouessidjewe D., Duchene, D., "Bioadhesive Analysis of Controlled Release Systerns III: Bioadhesive and Release Behavior of Metranidozole Containing poly(Acrylic Acid)-Hydroxypropyl Methylcellulose Systems.", Int. J. Pharm., 38, 64-70, 1987.
50. Hassan, E.E., Gallo, J.M., "A Simple Rheological Method: Mucinpolymer Bioadhesive Bond Strength.", Phamı. Res., 7 (5), 491-495, 1990.
51. Lejoyeux, F., Ponchel, G., Wouessidjewe, D., Peppas, N.A., Duchene, D., "Bioadhesive Tablets: Influence of the Testing Mediurn Composition an Bioadhesion.", Drug Dev. !11d. Pharm., 15 (12), 2037-2048, 1989.
52. Swisher, A.D., Sendelbeck, S.L., Fara, J.W., "Adherence of Various Oral Dosage Fonns to the Esophagus." Int. J. Pharm., 22, 219-228, 1984.
53. Lejoyeux, F., Ponchel, G., Duchene, D., "Influence of Some Technological Parameters on the Bioadhesive Characteristics of Poly (Acrylic Acid) Matrices.", S.T.P. Pharma., 5 (12), 893-898, 1989.
218
54. Johnson, P.M., Rainsford, K.D.,
'The Physical Properties of Mucins:
Preliminaıy Observations on the Se
dimentation Behavior Porcine Gas
tric Mucin." Biochim. Biophys.
Acta. 286, 72, 1972.
55. Ailen A., Beli, A., Mantle, M., Pear
son, J.P., "The Structure and Physi-
ANLAR ve ark.
o!ogy of Gastrointestinal Mucus.",
Advances in Experhnental Medicine Biology, 144, 1!5-133, 1982.
56. Leung, S.S., Robinson, J.R., "The
Contribution of Anionic Polymer
Structura! Features to Mucoadhe
sion.", J. Contr. Rel., 5, 223-231,
1988.
Ümilsizli8e dü§nıeyiniz, fakat ünıilsizli8e de dü§Seniz. ümilsizlik içinde çalı§ınız.
Edmund l:'>urke
Top Related