FABAD, Farm. Bil. Der. 17, 203-218, 1992.

BiLiMSEL TARAMALAR

FABAD J. Pharm. Sci. 17, 203-218, 1992.

BİYOADHEZİV SALIM SİSTEMLERİ I. BİYOADHEZYONUN TEMELLERİ

Şule ANLAR (*)

Yılmaz ÇAPAN (*)

A. Atilla HINCAL (*)

Özet: Biyoadheziv kontrollü salını sistemleri son zamanlarda üzerinde sıkl!kla çalışılan yeni ilaç taşıyıcı sistemlerden biridir.

Bu derlemede biyoadheıyonun tanımı, tarihçesi, biyoadhezyonda oldukça etkin bir görevi olan nıukusun yapısı, ıslannıa, adsorpsiyon, kırılrna, elektron transferi ve inteıpenetrasyon gibi biyoadheıyon teorileri ve biyoadheıyonu etkileyen polimer, or(am ve mukusa ait paranı.etreler üzerinde durulmuştur.

Anahtar kelimeler : Biyoadhezyon, biyoadlıezyon teorileri, biyoadheıyonu etkileyen parametreler.

BIOADHESIVE CONTROLLED RELEASE SYSTEMS I. FUNDAMENT ALS OF BIOADHESION

Summary: Bioadhesive contro/led release systems are.one of the new drug deli­very systems, where n1any investigations have been carried on recently.

in this paper, dejlniıion and history of bioadlıesion, tlıe structııre of the mucus layer, which is very effective on bioadhesion, bioadhesion theories like wettability, adsorption,fracture, electronic transfer and interpenetration, and paranıeters ejj'ecting bioadlıesion{actors related to polymers, medium and mucus-are reviewed.

Keywords Bioadhesion, bioadhesion theories, paranıeters effecting bioadhesion.

Başvuru Tarihi: 11.9.1991 Kabul Tarihi 24.4.1992

.

(*) Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farınasötik Teknoloji Anabilim Dalı, 06100 - ANKARA.

204

GİRİŞ

Son yıllarda mukoz membranlar yolu ile bazı ilaçların (peplidler, gastrointesti­nal kanaldan az miktarda absorbe olan ilaç­lar, vs.) kontrollü salınımı sağlayabilmek aınacıyla adheziv dozaj formları üzerine çalışmalar yoğunlaşmıştır (1).

Biyoadhezyon yeni ilaç taşıyıcı sis­temlere uygulanmaya çalışılan kompleks bir olaydu. Biyoadhezyon yeni bir kavram olmayıp, hücrelerin birbirlerine sıkıca bağlanmaları ve bakterilerin ,insan vücudunda bir çok yüzeye yapışması insan kadar eskidir. Bu amaçla 1947'de oral mu­kozaya penisilin uygulanmasını sağlamak için kitre zamkı ve dental adheziv toz karışımı kullanılmıştır (2). Bu tarihten itibaren adheziv polimerler geliştirilmeye çalışılmaktadır.

Biyoadhezyoıı, en az biri biyolojik kaynaklı olan iki yüzeyin, yüzeylerararası kuvvetlerin etkisiyle belirli bir süre boyunca temas etmeleri durumudur (3-6). Bu tanımın kapsadığı yüzeyler genel ola­rak sentetik veya biyolojik kaynaklı ınak­ronıoleküllcr ve hidrokolloidlerdir (7).

Dolayısıyla biyoadheziv polimerler biyolojik materyaller ile etkileşebilnıe ye­teneği olan ve belirli bir süre biyolojik substrat üzerinde' durabilen maddeler ola­rak tanıınlaııabili~ler (8).

Son on yılda yapılan çalışmalar

biyoadheziv polimerlerin avantajlarını or­taya koymuştur (9). Bu polimerler,

!) Hedef bölgede lokalizasyon sağlayarak ilacrn biyoyarar­lanımını artırırlar.

ANLAR ve ark.

2) Absorpsiyon bölgesi ile olan opti­mum temas, membranlann absoıp­siyon özelliklerini modifi ye eder­ler,

3) Uzatılmış etki sağlayarak uyuneu düzeltebilirler.

Biyoadheziv sistemler mukoza! meb­ranlara uygulandığından, bu sistemlere "Mukoadheziv Sistemler" de denilebilir (1).

Polimer ile mukus arasında adheziv bağların oluşması için etkin olan üç bölge vardır. Bu bölgeler Şekil 1 'de görülmektedir (7, 10). Bu bölgeler;

* Biyoadheziv materyalin yüzeyi

* Mukozanın ilk tabakası

* Mukoza ile biyoadheziv materyal nr:ısındaki ara yüzey

Biyoadheziv materyal ile mukoza arasındaki ara yüzeyin nemlenmesine bağlı olarak polimerin şişmesi, polimer ile mukus makionıoleküllerinin karşılıklı olarak interpenetrasyonu ve son olarak düşük enerjili bağların oluşması mukoza! membraıılarda meydana gelen biyoadhez­yonun saflıalarıdu (6, 1 !).

Biyoadheziv sistemlerin uygulandığı mukoza! ınembranlarda adhezyonuıı

Şekil 1. Mukozaya yapışarak kont­rollü salım sağlayan biyoad­heziv sistemlerin şematik

görünümü (7).

ANLAR ve ark.

oluşmasında mukus salgısının çok önemli bir yeri vardır. Bu nedenle öncelikle mukusun özellikleri ayrıntılı olarak aşağıda incelenmiştir.

MUKUSUN ÖZELLİKLERİ

Mukoza mukus ile kaplıdır. Epitelyu­ma yapışan (adhere olan), oldukça viskoz bir sıvıdır. Mukusun başlıca görevi meka­nik, kimyasal, bakteriyal veya vira! etki­lere karşı mukozayı korumaktır (6). Ko­ruyucu etkisinin yanında lubrikan olarak da görev yapar. Viskoelastisitesi en önemli özelliğidir (12). Mnkus bazı spesi­fik ekzokrin bezleıi veya epiteldeki goblet hücreleri tarafından sentezleıımektedir (13). Genel hatlarıyla mukus,% 95 su,% 0.5-5 glikoprotein, % 1 mineral tuzları,% 0.5-1 serbest protein ve az miktarda lipid içeren bir metabolizma ürünüdür (14, 15). Bu bileşimdeki yüksek molekül ağırlıklı (500.000 civarında) glikoproteinik bileşiğe "Müsin" adı verilmektedir (16). Glikoproteinler % 60-80 oranında karbon­hidrat içerirler ( 17, 18). Mü sin moleküllerinde yüzlerce oligosakkarit bu­lunmaktadır ve her bir oligosakkarit 8-10 tane monosakkaritin bir araya gelmesin­den oluşmaktadır (18). Oligosakkaritler hidroksiaminoasit, serin, treonin gibi aminoasitlere kovalan olarak bağlanmışlardır. Oligosakkarit zincirleri­nin terıninal uçlarında siyatik asit veya L­fukoz bulunmaktadır (Şekil 2) (19-22).

Müsin, mukusun viskozitesini belir­leyen ve dolayısıyla interstisiyel sıvının viskozitesini belirleyen, daha da önemli olarak, biyoadhezyon olayına katılan mak-

205

romoleküldür. Mukusun bir diğer görevi ise, epitelyal dokudan absorpsiyonda en önemli difüzyon bariyeri olarak kabul edil­mesidir. Mukustan difüzyon, difüzlene­cek maddenin molekül yüküne, hidrasyon çapına, hidrojen bağı yapabilme yeteneği­ne ve molekül ağırlığına bağlıdır (15).

llİYOADHEZYON TEORİLERİ

Biyoadhezyon olayı birçok araştırıcı tarafından farklı teoriler öne sürülerek açıklanmaya çalışılmıştır. Bu teoriler şu şekilde sıralanabilir:

* Islanma Teorisi

* Adsorpsiyon Teorisi

* Kınlma Teorisi

• Elektron Transfer Teorisi

* lnteıpenetrasyon Teorisi

Islanma Teorisi: İki yüzeyin enerjetik özelliklerini konu almakta ve dolayısıyla ara yüzey ·gerilimi değişik polimerlerin dokuya adhere olabilme yeteneğini

göstermektedir (23). Statik koşullarda --- -------~

Oligos akkarit Y anzincirleıt

Protein

Şekil 2. Müsinin şematik yapısı (39)

206

(örneğin gastıik ortamda) sıvının dokuya yayılma katsayısı sb/g şu eşitlik ile veri­lir:

s~,= Y gt - 'Ybı - Yb, Ygı: Doku ile gastrik içerik

arasındaki yüzeyler arası geri­lim.

y" : Biyoadheziv polimer ile doku arasındaki yüzeyler arası geri­lim.

Yh, : Biyoadheziv polimer ile gastrik içerik arasındaki yüzeyler arası gerilim:

Bir biyoadheziv maddenin, dokuya kendiliğinden adhere olabilmesi için bu katsayının pozitif olması gerekir (6).

Adsorpsiyon Teorisi: Biyoadhez­yon srrasmda kendilerini gösteren kuvvet­ler cinsinden biyoadhezyonun analizini amaçlamaktadır (24, 25). Polimer dokuya hidrojen bağı ya da van der W aals kuvvet­.Ieri ile adhere olmaktadır (26, 27).

Kırılma Teorisi: Biyoadheziv bağ oluşumu sırasında iki yüzeyi ayıımak için gerekli olan kuvveti inceler (28).

Elektron Transfer Teorisi: Biyo­adheziv polimer ve glikoproteinik örgü, farklı elektronik yapıya sahiptir. !ki yüzey temas ettiğinde elektron transferi gerçekleşir. Adheziv ara yüzeyde çift taba­kalı elektrik yükü oluşur (29, 30).

İnterpenetrasyon Teorisi: Biyo­adhezyonu mukus-polimer ara yüzeyi bo­yunca makromolekülleıin difuzyonu açı­sından açıklamaya çalışmakiadır (31, 32).

Biyoadheziv polimer ile mukus zincir­lerinin geçici bağ oluşumuna olanak vere-

ANLAR ve ark.

cek derinlikte interpenetrasyona uğraması Voyutskii tarafından tartışılan difüzyon teorisi ile ilişkilidir (33). Polimer ile mu­koza! ara yüzeyin yakın teması sonucu po- · Iiınerin hidrate olması, poliıner zincirleri­nin gevşemesi ve esneklik kazanmasına neden olur ve polimerik makromo­lcküllerin mukusta yer alan müsin makro­moleküllerinin boşluklarına difüzyonu ile sonuçlanır. Biyoadheziv materyalin bu glikoproteinik örgü içerisine difüzyonu, konsantrasyon gradiyentine ve çapraz bağlı örgü içerisine moleküllerin difüzyoıı hızına bağlıdır (6, 14). Reinhart ve Pep­pas, çapraz bağlanma dansitesiniıı artması ile difüzyoıı katsayısıııın hızla azaldığını gözlemişlerdir (34 ).

Polimer zincirinin mukusa penetre olmasında etkin olan bir diğer parametre ise temas süresidir. Maksimum biyoad­hezyonun oluşması için gerekli olan inter­penetrasyon derinliği makromolekül zin­cirinin bir ucundan diğer ucuna kadar yaklaşık ayıııdır. Biyoadhezyon için ge­rekli olan karakteristik zamanın tayini şu şekilde bulunmaktadır (14):

t = 12/Db

ı Zaman

1 lntel]Jenetrasyon derinliği

Dı, : Biyoadheziv materyalin muku­sa difüzyon katsayısı

lntel]Jenetrasyonun 10-30 µm arasında bir derinlikte gerçekleştiği düşünülürse, gerek biyoadheziv polimeri ve gerekse tek başına mukus tabakasını boyayarak ışık veya elektron mikroskobu ile incelemek mümkün olabilir (32). Polimer örgüsü-

ANLAR ve ark.

nün şişme derecesi ve par büyüklüğü

arttıkça hidrasyondaıı sorumlu sıvının po­

limere difüzyon katsayısının arttığı

görülür. lnterpenetrasyonun aıtması mak­

romoleküllerin hidrojen bağı yapabilme

kabiliyetini arttırdığından, biyoadheziv

gerilimin yükseldiği gözlenir.

Adsorpsiyon ve elektron transfer teori­

lerinin daha iyi anlaşılabilmesi için iki

yüzey arasındaki kimyasal etkileşimler

aşağıda incelenmiştir:

Kimyasal Etkileşimler: Açilas­

yon ajanları gibi hidrofobik organik

moleküllerin doku proteinleri ile bağ

yaptığı durumlarda mukus-polimer ara

yüzeyinde kovalan bağlar görülmektedir.

Ancak bu tip yüksek enerjili bağların kul­

lanımı ilaç taşıyıcı sistemlerde istenmez.

Dolayısıyla biyoadhezyonun daha zayıf,

yaııi kovalaıı olmayan bağlar ile oluşması

tercih edilir (6, 35). Smart ve ark. jelatin

ve aljinik asit -kullanarak hazırladıklan

yapay hidrojellerin, homojenize edilmiş

domuz intestinal mukusu ile biyoadhez­

yonunu incelemişler ve biyoadhezyonda

hem kovalan hem de kovalan olmayan

bağların yer aldığını göstermişlerdir (36).

Nan-kovalan veya ikincil bağlar, birçok

farklı kuvvetin genel tanımıdır. Bu grup

bağlar, elektrostatik ve van der Waals etki­

leşimlerini, hidrojen bağlarını ve hidrofo­

bik bağlan kapsar. Elektrostatik etki­

leşimler, zıt yüklere sahip moleküller ara­

sındaki karşılıklı Coulomb kuvvetlerin­

den dolayı meydana gelmektedir. Van der

Waals kuvvetleri ise yüksüz moleküller

arasında oluşmaktadır ve kendi aralarında

üç gruba aynlmaktadır:

1) İki molekül üzerinde devamlı ola-

207

rak yer alan dipol grupların ko­

numlanmalarına bağlı olarak

oluşan Polar veya Keesom kuvvet­

ler

2) Bir molel.iil üzerinde devamlı ola­

rak bulunan dipol grupların bir

diğer gruptaki dipolü indük­

lemesiyle oluşan İndüksiyon veya

Debye kuvvetleri

3) Non-polar molekül çevresindeki

yük dağılımının anlık değişimi ile

oluşan Dispersiyon veya Landon

kuvvetleri

Polar kuvvetler ve Debye kuvvetleri

daha kuvvetli etkileşimler olmakla bera­

ber, Landon kuvvetleri biyoadhezyonun

öncelikli nedenidir(5, 6). Hidrojen bağlan,

bir moleküldeki spesifik bir hidrojen ato­

munun. bir başka molekülde yer alan bir

atom ile bağ yapması sonucu oluşmak­

tadır. Hidrofobik bağlar ise sulu ortamda

su molekülleri tarafından ortam dışına iti­

len iki hidrofobik molekülün birleşme­

siyle oluşmaktadır (5).

BlYOADHEZYONU

ETKİLEYEN FAKTÖRLER

A, POLİMERE İLİŞKİN

FAKTÖRLER

- Hidrofilik Fonksiyonel

Gruplar

Biyoadheziv polimerler genellikle hid­

rojen bağı oluşturabilen çok sayıda hidro­

filik fonksiyonel grup taşıyan (karboksil,

hidroksil, amit, sülfat grupları) nıakromo­

leküllerdir (37). Mukus ile biyoadheziv

208

polimer arasındaki ara yüzeyin su içeriği biyoadhezyon için önemli bir faktördür. Polimer rastgele dağılan yüklerin dış çözelti ortamına difüzyonuııa karşı bir membran görevi görür. Yüklü gruplardan dolayı, jel içerisindeki mobil iyonların konsantrasyonu her zaman çözeltiden fazla olacaktır. Dolayısıyla her an yük! ü grup­ların varlığı bir şişme kuvveti basıncı veya membran boyunca net bir osmotik basınç ile sonuçlanır. Osmotik basın{!aki farklı­lık solvarıın daha seyreltik olan dış çözel­tiden jel içerisine girmesi açısından itici bir güç oluşturur. Leung ve Robinson, çapraz bağlanmış poliakrilik asit­metakrilik asit kopolimerinin, farklı iyo­nik şiddetdeki ortamlarda hidrofılik bir grup olan akrilik asit miktannın artışına bağlı olarak su tutma kapasitesindeki artışı göstermişlerdir (38) (Şekil 3).

~ ~

10

~ '"' .;; ';;;

8 Q ~

Q ~

e 6 ~

~ ~

"' ~

il w 4. ~

ğ -c ..... C')

Çı ~-~ .-2 "" • ·~ ~ -~ o~ c.~ o·~ ><e , '

40 80 120

·% Akrilik Asit

Şekil 3. Farklı iyonik gerilimlerde kopolimerin her gramının aldığı su miktarı (38). (O) l = 2.00 M (O) 1 = 0.13 M;

ANLAR ve ark.

- Molekül Ağırlığı, Zincir Uzunluğu ve Yapısı

Biyoadheziv sistemlerde polimerin substrata interpenetrasyonunu etkileyen kritik bir molekül uzunluğunun olduğu öne sürülmektedir. Dolayısıyla, molekül ağırlığı, zincir uzunluğu ve yapısı biyoad­hezyonu etkileyen önemli bir parametre­dir. Chen ve Cyr, polimerin molekül ağırlığının 100.000'in üzerine çıktığı du­rumlarda biyoadhezi v gerilimin de arttığını ileri sürmüşlerdir(37). Oldukça düzlemsel bir yapıya sahip olan Polieti­leng!ikol (PEG) molekül ağırlığı 20.000 iken hiç bir adheziv özellik göstermezken, molekül ağırlığı 200.000 iken iyi bir ad­heziv özellik göstermektedir. Molekül ağırlığı 4.000.000'a çıkarıldığında ise mükemmel adhezivite göstennektedir (! 1, 39). Zincir uzunluğunun azalmasını önlemek için depolama sırasında biyoad­hezivler kimyasal ve bakteriyel degredas­yondan korunmalıdır. Molekül ağırlığı 19.500.000 olan dekstran, molekül ağırlığı 200.000 olan PEG'e benzer bir ad­hezivite göstermektedir (40). Bu noktada moleküler yapının önemi ortaya çıkmaktadır. Dekstran molekülleri lineer yapılı PEG'den farklı olarak helisel bir yapıya sahiptir ve bu yapı adhezyondan so­rumlu grupları sarmal bir yapı içinde sak­lamaktadır (10, 39, 40, 41, 42). Smart ve ark. sodyum karboksimetilselüloz için kritik molekül ağırlığının 78.600 olduğunu rapor etmektedirler (36).

- Moleküler Esneklik

Biyoadheziv polimerler sulu ortamda bulunduklarında şişerek jel oluştururlar. Polimerin hareketliliği ve esnekliği poli-

.

ANLAR ve ark.

mer-substrat etkileşmesi açısından

önemlidir. Polimerin ve substratın zincir segment hareketliliği, bunlann viskozite­si ve difüzyon katsayısı örgünün şişme de­recesi ile artar. Yeterince sınırlandırılmış sıcaklık aralıklarının üzeıinde deneysel difüzyon katsayısı (D) sıcaklığa ekspo­nansiyel olarak bağımlılık gösterir (Arr­henius tipi)(43).

D "' D0 .exp (-E/RT)

D0 : Sabit

E Zincir segmentlerinin difüzyonu ve hareketliliği için deneysel akti­vasyon enerjisidir.

Dolayısıyla belli bir sıcaklıkta daha yüksek zincir segment hareketliliği, daha fazla interdifüzyon demektir. Polimer zin­ciri üzerinde tekrar eden birimlerin sert­liği, ·mobilite enerjisini etkileyecektir. Eğer bu birimler sertse, hareket etmek ve substrata difüze olmak daha zor olacaktır. Dolayısıyla polimerin substrata inter­difüzyonu azalacak ya da gerçekleşmeye­cektir.

- Viskozite

Biyoadheziv polimerin en önemli özelliklerinden biri de polimer solvent et­kileşimi ile oluşan viskozitedir. Viskozite molekülün esnekliğine, solventin tipine, polimer konsantrasyonuna ve pH'ya bağlıdır(44). Aşağıdaki nedenlerden dolayı dallanmış polimerler düşük viskoziteye sahiptirler:

* Zincirin omurgası aynı molekül ağırlığına sahip lineer polimerlere göre daha !asadır.

209

* Dallanmış polimerler daha birleşik bir yapıya sahiptir.

Polimer ile solvent arasındaki etki­leşimler de dolaylı olarak biyoadhezyonu etkilemektedir lyi bir solvent içerisinde polimer solvent etkileşimleri, polimerin zincir-zincir etkileşimlerinden daha faz­ladır. Dolayısıyla polimer molekülleri çözücü içinde iyi genişler. Zayıf bir sol­vent içinde ise, polimer segmentleri arasındaki intermoleküler etkileşimler segment-solvent afinitesinden daha faz­ladır. Dolayısıyla zincirlerin büzülme eğilimi daha fazla olacakbr (Şekil 4). Poli­mer zinciri iyi bir solvent içinde daha açıktır. Dolayısıyla intıinsik viskozitesi iyi bir solvent içinde daha fazla olacakbr.

- Şişme, Hidrasyon ve Jel Oluşturma Özellikleri

Biyoadheziv polimerler sulu ortamla temas ettiklerinde şişerek jel oluştururlar. Şişmenin erken dönemlerinde polimer zinciri tamamen açılmamış, zincir seg­mentleri optimum esnekliğe ve mobili­teye ulaşmamıştır. Maksimum biyoadhez­yon için optimum bir su içeriği gerektiği Chen ve Cyr tarafından gösterilmiştir (37). Araştırıcılar, hidrokolloidlerin ab­sorpladığı suyun artmasıyla, şişme derece-

Şekil 4. Zayıf ve iyi çözücülerde po­limerin şişme/çözünmesinin şematik görünümü (39)

210

sinin arttığını, aşırı su içeriği ile adheziv gerilimin düştüğünü gözlemişlerdir (40, 41).

Hidrasyon ve buna bağlı olarak adhe­ziv polimerin şişmesi gergin polimer zin­ciıinin gevşemesi ve hareket yeteneği ka­zanması anlamına gelmektedir. Böylece polimer zincirleri müsin molekülleri ile bağ yapabilme yeteneği kazanır. Biyoad­heziv polimerin hidrasyonu ve buna bağlı olarak gelişen şişmesi yetersiz ise, poli­mer zincirlerinin hareketli ve interpenet­rasyona uygun hale gelmesi mümkün olmaz. Bu durumda adheziv kuvvetler azalır (37). Şişme, hem ortamda yeterli su bulunmasına, hem de polimer konsantras­yonuna bağlıdrr (5).

Biyoadheziv polimerin çapraz bağlanma derecesinin, şişme yeteneği ve kapasitesi üzerinde önemli rolü bulun­maktadrr (45). Biyoadheziv polimerin sen­tezi sırasında kullanılan çapraz bağlama ajanlarının konsantrasyonunun artması ile zincir segment hareketliliğindeki azalma

~ 1 5

.J 2 '~ 1.0 i

~ ~·o s

+ <l • " 0.5 '.o 2.0

Şekil 5. İn vitro biyoadhezyonda çap­raz bağlaıunaıun etkisi (11). Çapraz Bağlı 8 akrilik asit-akrilanıid kopoli­meri O Çapraz bağlanmış poliakrilik asit

ANLAR ve ark.

ve dolayısıyla hidrasyon miktarındaki azalmadan dolayı biyoadheziv gerilim azalmaktadrr (!!)(Şekil 5).

- Biyoadheziv Polimerin Konsantrasyonu

Kuvvetli bir biyoadheziv bağın

oluşumunu sağlamak açısından biyoadhe­ziv polimerin konsantrasyonu oldukça önemlidir. Bremecker iyi bir adhezyon için optimum bir biyoadheziv polimer konsantrasyonunun olması gerektiğini yaptığı çalışmalar sonunda gösteımiştir (46). Çok konsantre sistemlerde adheziv gerilimin belirgin olarak düştüğü

gözlenmiştir (7, 40). Bunun nedeni, kon­santre sistemlerde sarmal yapı ya kavuşan polimer moleküllerinin interpenetrasyona uygun zincir sayısının azalması olabilir (6). Duchene ve Peppas, poliakrilik asit (PAA) içeren biyoadheziv tabletlerde PAA oranınm % 0-90 arasında olduğu durum­larda biyoadheziv gerilimin PAA içeriği ile paralel olarak arttığını gözlemişlerdir (47-49) (Şekil 6}.

~;.--~-- 1 "b

''" i :ı::

i'" 1 1 1 1

~!O . 1 [ il

"','---,~, -~ .. --~,.-'-----,,,11 Tabletde~i PAA i.ceriği (kuru a'.lırlık %)

L~,-------------- - _ı Şekil 6. Kuru poliakrilik asit içeriği­

nin fonksiyonu olarak 26"C'­de sığır sublingual ınukozası ve serbest ilaç içeren poliıne­rik sistem arasındaki adhe­zyoıı işi (10 dakika için) (49).

ANLAR ve ark.

Hassan ve Gallo. kitosan ve poliakri­lik asit kullanarak hazırladıkları viskoz çözeltilerde biyoadheziv polimer içeriği arttıkça biyoadhezyonun arttığını ortaya koymuşlardır (50). Smart ve ark. bir seri biyoadheziv polimer adayını incelemişler ve kaplama çözeltisindeki Carbopol 934 içeriğinin artmasına bağlı olarak ortalama adheziv kuvvetin yükseldiğini gösteımiş­lerdir (36).

'"

pH

Şekil 7. Değişik pH'larda polikarbo­filin görünür denge şişme

hacmi (45).

-14..­N

o ? 12

s '} ro

o

~ 6

pH

Şekil 8. Fare mide dokusunda polikar­bofilin in vitro biyoadhezyo­nuna pH'nın etkisi (45).

B. ORTAMA İLİŞKİN FAKTÖRLER

- pH

211

Bazı polimerlerin hidrasyon dereceleri ve biyoadheziviteleri ortamın pH'sı ile modifiye edilebilmektedir. Chang ve ark., polikarbofilin değişik pH'larda in vitro olarak tavşan mide mukozasına adhezyo­nunu incelemişlerdir (45).

Ortam pH'sının değişmesi ile polikar­bofilin şişme ve biyoadheziv kuvvetinin değiştiği bulunmuştur (Şekil 7 ve 8). Le­joyeux ve ark. yaptıkları çalışmada

ortamın pH'sının adheziv gerilim üzerine etkisi olmadığını göstermişlerdir (51). Ancak çalışmacılar bu durumun olası ne­denleri olarak ortam çözeltisinin poliakri­lik asit ve sığır sublingual mukozasından oluşan sisteme çok yavaş difüze olmasını ve poliakrilik asit miktarının düşük olmasını göstermektedirler.

- İyonik Gerilim

İyonik gerilim biyoadheziv çalışmalarda göz önünde bulundurulması gereken önemli bir parametredir. Park ve Robinson tarafından yapılan çalışmada pH 2 ve pH 7'de farklı iyonik gerilimlere sahip çözeltiler hazırlanmış ve iyonik ge­rilimin fonksiyonu olarak denge halindeki görünür şişme hacmi ölçülmüştür (8). Elde edilen veriler söz konusu çalışmada kullanılan Polikarbofilin görünür şişme hacminin ortamın iyonik gerilimine bağlı olarak düştüğünü göstermektedir (Şekil 9). Bu düşüş pH 7 çözeltileri için pH 2 çözeltilerine göre daha belirgindir. İki pH değeri arasındaki şişme hacimlerindeki farklılık pH'nın denge halindeki şişme

:[

212

'"~

"'

LOG I

Şekil 9. Değişik iyonik gerilimlerde polikarbofilin görünür denge şişme hacmi (8). (0) pH 7; (9) pH 2

hacmi üzerine olan etkisini gösteren veri­lerle paralellik göstermektedir.

- Temas Süresi

Biyoadheziv polimerin ve mukustaki glikoproteinik makromoleküllerin esnek­liği mukoadhezyon açısından önemli bir parametredir. Leugn ve Robinson poli­mer-müsin ve müsin-müsin sistemlerinde temas zamanı ile adheziv gerilim arasında belirli bir optimum değere kadar doğrusal bir ilişki olduğunu göstermişlerdir (38). Smart ve ark., sodyum karboksimetil selüloz ile gerçekleştirdikleri çalışmada, temas süresi 'ile ortalama adhezyon kuvve­ti arasında doğrusal bir ilişki olduğunu göstermişlerdir (36). Swisher ve ark. da ti­cari olarak piyasada bulunan çeşitli katı oral dozaj formlannm özefagusa adhezyo­nunu incelerken, Osmosin olarak bilinen OROS ozmotik sisteminin adhezyon kuv­vetinin özefagusta temas süresine bağlı olarak arttığını göstermişlerdir (52).

ANLAR ve ark.

- Uygulanan Basıncın Etkisi

Biyoadheziv sistemlerin mukoza! yüzeylere adhere olabilmesi için biyoadhe­ziv sistemin belirli bir süre, belirli basınç ile mukoza! yüzeye temas ettirilmesi ge­rekmektedir. Bu gereklilik sadece in vitro deneyler için değil, aynı zamanda in vivo ve klinik uygulamalar için de geçerlidir. Ad­hezyon uygulanan basınca paralel olarak belirli bir noktaya kadar yükselmektedir. Park ve Robinson, polikarbofil, polime­takrilik asit (PMA) ve polihidroksietilme­takrilat (PHEMA) ile hazırladıkları poli­mer örneklerinde uygulanan basınç ile adhezyon kuvveti arasında belirli bir opti­mum değere kadar doğrusal ii1şki olduğunu göstermişlerdir (8). Lejoyeux ve ark. Carbopol türevleri ile yaptıkları çalışmada basınç artışının adhezyon işini arttırdığını ortaya koymuşlardır (53) (Şekillü). Temas basıncırun bu pozitif et­kisi mukoza! yüzey ile polimer arasında daha iyi bir temasın meydana gelmesinden dolayıdır. Ayrıca tenıas basıncının arttırılması polimer zincirlerinin mukus­laki glikoproteinik örgü içerisine daha iyi difüze olmasına ve dolayısıyla biyoadhe­ziv etkileşimlerin artmasına neden olmak­tadır.

C. MUKUSA İLİŞKİN FAKTÖRLER

Müsin yapısına bağlı olarak mukoz membranlann adheziv özelliklerini etki­leyen dört özellik vardır:

1) Lineer, esnek ve rastgele sarmal yapılı müsin moleküllerinden oluşan örgü,

.

ANLAR ve ark. 213

·----- ·----------- ----- ----

7

6 g 5 :;;

907 910

llk Temas Basıncı 1111 8.84 kPa

lil!1ll 22. l O kPa

941 934 F 94(1

CARBOPOL

Şekil 10. Poliakrilik asitten hazırlanan tabletlerde ilk temas basıncının adhezyon işi üzerine etkisi(53) (Carbopol 934P, Orta sertlikte).

2) Siyalik asitden dolayı yapının ka­zandığı negatif yük (54),

3) Disülfit bağları ile oluşan çapraz bağlanma (55),

4) Hidrasyon.

Polikarbofıl ile tavşan mide mukozası arasındaki biyoadbezyonu inceleyen Park ve Robinson, mukoza! tabakanın iki kat­mandan oluştuğu fikrine varmışlardır (8). Bu iki tabakadan daha altta olanı hidrojelle­re daha az adhezyon göstermektedir. Alt katmanın düşük adheziv özellik göster­mesi bu tabakadaki müsin makromo­leküllerinin rotasyona ve esnemeye izin vermeyen bir formda bulunması olabilir.

N-asetil-L-sistein (NALS) mukolitik etkisi için kullanılan bir bileşiktir. Muko­za! membranın NALS ile muamelesi so­nucu adhezyonda % 37 artış olduğu

gözlenmiştir. Diğer taraftan glutaraldehit gibi bir çapraz bağlayıcı ajan ile mukoza! membran muamele edildiğinde adbezyon­da % 30 düşüş kaydedilmiştir (Tablo !). Polikarbofilin müsin makromolekülü üzerinde spesifik bölgelere bağlandığı düşünülürse, glutaraldehit ile müsin mak­romoleküllerinin çapraz bağlanmış

olması, moleküler esnekliğin ve adbezif gerilimin düşmesi ile sonuçlanır. Bu deney NALS ile kısmi mukolizis sonucu müsin makromoleküllerinin esnekliğinin

Tablo I. Polikarbofilin biyoadhezyonuna glutaraldehit ve N-asetil-L-sistein(NALS)'nin etkisi (8).

Ayırina için gerekli kuvvet (dyn/cm2)

Kontrol NALS ile Glutaraldehit ile 1228±139 1680±67 856±52

(% 37 Artma) (% 30 Azalma)

1

1

!

ı.ri ı_·-.ıı h '

214

arttığı ve hidrojellerle birleşmenin veya et­kileşmenin arttığı fikrini desteklemekte­dir. Leung ve Robinson yaptıkları

çalışmada, divalan bir katyon olan kalsiyu­mun özellikle oligosakkarit yan zincirleri­nin tenninal ucunda yer alan siyalik asitle­rin karbonil grupları ile bağ yaptığını ve bağlanma sonucu glikoproteinik yapının agregasyona uğradığını saptamışlardır (56). Müsinin agregasyona uğraması geniş yapılı mukus örgüsünün sıkışması ve örgü açıklığının azalması anlamına gel­mektedir. Sıkışma ve makromoleküler dansite arttıkça, mukus örgüsünün hare­ketliliği ve interpenetrasyon yeteneği aza­lacaktır. Çalışmacılar bu mekanizmaya paralel olarak ortama kalsiyum ilave edil­diğinde penetrasyondaki azalmaya bağlı olarak, biyoadheziv gerilimin düştüğünü göstermişlerdir. Ayrıca EDTA ilavesiyle ortamdaki kalsiyum uzaklaştırıldığında ise interpenetrasyonun artmasına bağlı biyoadheziv gerilimin arttığını belirle­mişlerdir.

Sonuç olarak yukarıda verilen biyoad­hezyon mekanizmaları ve biyoadhezyonu etkileyen parametreler gözönüne alındı­ğında, biyoadheziv sistemlerin rasyonel tasarımı gerçekleştirilebilir.

Biyoadhezyon teorileri ve biyoadhez­yonda etkin olan parametreleri inceledik­ten sonra, ikinci kısımda biyoadhezyon kuvvetinin ölçüm metodları, deney bulgu­larının irdelenmesi ve biyoadheziv dozaj formları üzerinde durulaca1.iır.

KAYNAKLAR

1. Junginger, H.E., "Bioadhesive Poly­mer Systems for Peptide Drug De-

ANLAR ve ark.

livery.", Acta Pharm. Techııol .. 36 · (3), 110-126, 1990.

2. Scrivener, C.A., Schantz, C.V., "Penicillin: New Methods for its Use in Dentistry.", J. Am. Dental Assoc., 35, 644-647, 1947.

3. Sen, H.,Dennis, A.B., Timmins, P., Browning, !., "ln-vitro Investi­gation of Potential Mucoadhesive Materials Dispersed in a Mineral Oil/Polyethylene Gel Carrier.", Pro­ceed. !ntern. Symp. Control. Re/. Bioact. Mater., 15, 1988.

4. Nagai, T., "Topical Mucosal A.dhe­sive Dosage Forms.", M edicinal Re­search Reviews., 6 (2), 227-242, 1986.

5. Longer, M.A., Robiııson, J.R., "Fundamental Aspects of Biodhe­sion." Pharnı. lnt., May, 114-117, 1986.

6. Duchene, D., Touchard, F, Peppas, N.A., "Pharmaceutical and Medical Aspects of Bioadhesive Systems for Drug Administration.", Drug. Dev. Ind. Pharm., 14, 283-318, 1988.

7. Peppas, N.A., Buri, P.A., "Surface, Interfacial and Molecular Aspects of Polymer Adhesion on Soft Tis­sues.", J. Contr. Re/., 2, 257-275, 1985.

8. Park, H., Robinson, J.R. "Physico­Chemical Properties·of Water Insol­uble Polymers Important to Mucin/ Epithelial · Adhesion.", J. Contr. Re/., 2, 47-57, 1985.

9. Leung, S.S., Robinson, J.R., "The

ANLAR ve ark.

Contribution of Anionic Polymer Structural Features to Mucoadhe­sion.", J. Coııtr. Rel., 5, 223-231,

1988.

10. Peppas, N.A., "Tbe Kinetics of Ad­hesive Bond Development Between Polymers and Mucus.", Proceed. lnt. Symp. Contr. Re!. Bioact. Mater.,

71-72,1991.

11. Duchene, D., Ponchel, G., "Bioad­hesion A New Pharmacotechnical far Improving Therapeutic Efficien­cy." S.T.P. Pharma., 5 (12), 830-

838, 1989.

12. Wilson, C., Washington C., Wash­ington N., "Overwiew of Epithelial Barriers and Drug Transport.", Wil­son, C.G., Washington N. (Eds.)., Physiological Pharnwceutics., To­

ronto, Ellis Horwood Limited, 11-. 20, 1989.

13. Schachter, H., Williams, D., "Bio­synthesis of Mucus Glycopro­teins.", AEMB., 144, 3, 1982.

14. Mikos A.G., Peppas, N.A., "Sys­

tems for controlled release of drugs V. Bioadhesive systems.", S.T.P. Pharma., 2, 705-716, 1986.

15. Robert, C., Buri P., "Mucus and its

Role in the Absorption of Drugs.",

Pharm. Acta Helv., 81 (8), 210-214, 1986.

16. Ailen A., "The Structure of Gas­trointestinal Mucous Glycoproteins and the Viscous and Gel-Forming Properties of Mucus.", Erit. Med.

Bul/., 34, 28-33, 1978.

215

17. Carlstedt, !., Sheekan, J.K., "Macro­molecular properties and Polymeric Structure of Mucus Glycoproteins.",

Ciba Foundation Symposium of mucus and mucosa, Pitman, Lan­don, 157-172, 1984.

18. Schmid, K., in: Rossi E., Stoll, E. (Eds.)., Biochemistry of Glycopro­

teins and Related Substaııces, Paıt ll, Karger, Basel, 1966.

19. Pigman, W., in: Horowitz, M.I., Pigman, W. (Eds.)., The Glycocoıı­jugate Yol. 1., Academic Press, New

York, NY, 1977.

20. Gottschalk, A., The Chemistry and Biologica/ of Sialic Acids and Relat­ed Substances, Carnbridge Uııiversi­ty Press, London, 1960.

21. Jeanloz R.W., in: A Gottschalk (Ed.)., G/ycoproteins: Their Compo­sition, Structure and Function, Else­vier, Amsterdarn, 1972.

22. Chanther, KN., Elder, J.B., Mucus

in Health and Disease-II,Elstein M. (Eds.)., Advances in Experimental Mediciııe and Biology. Plenum Press, New York, NY and London, Yol. 144, 53-74, 1982.

23. Kaelble, D.H., Moacanin, J., "A

SurfaceEnergy Analysis ofBioadhe­

sion.", Polymer, 18, 475-481, 1977.

24. Huntsberger, J.R., "Mechanism of Adhesion.", J. Paint Techııo/., 39, 199-211, 1967.

25. Kinloch A.J., "The Science of Adhe­

sion: I. Surface and Interfacial As-

i! ' i" 1.

216

pects.", J. Maıer. Sci., 15, 2141-2166, 1980.

26. Good, R.J., "Surface Free Energy of Solicls and Liquids: Thermodynam­ics, Molecular Forces and Struc­ture.", J. Co/loid Inteıface Sci., 59, 398, 1977.

27. Tabor, D., "Surface Forces and Sur­face lnteractions." J. Colloid Inter­face Sci., 58, 2, 1977.

28. Kammer H.W., "Adhesion Between

Polymers.", Acta Polym., 34, 112-118, 1983.

29. Deryaguin, B.V., Smilga, V.P.,Ad­hesion: Fundamentals and Practice., McLaren and Son, London, 152, 1969.

30. Deryaguin, B.V., Toporov, Y.P., Mueler, V.M., Aleinikova, l.N., "On the Relationship Between the

Electrostatic and Molecular Compo­

nents of the Adhesion of Elastic Par­ticles to a Solid Surface." J. Colloid lnteıface Sci., 58, 528, 1977.

31. Mikos, A.G., Peppas, N.A., "Poly­mer Chain Entanglements and Brit­

tle Fracture: Il Autohesion of Linear Polymers.", Polymer, 30, January, 84-91, 1989.

32. Mikos, A.G., Peppas, N.A., "Heal­ing and Fracture at the Inteıface Be­

tween two Gels.", Europhys. Left., 6, 403-406, 1988.

33. Voyutskii, S.S., "The Healing Pro­cess at Polymer-Polymer Interfac­

es.", J. Chem. Phys., 75 (10), 5194-5198, 1981.

ANLAR ve ark.

34. Reinhart, C.T., Peppas, N.A., "So­lute Diffusion in Swollen Mem­branes. ll. lnfluence of Crosslinking on Diffusion Properties.", J. Membr. Sci., 18, 227, 1984.

35. Robert, C., Buri, P., Peppas, N.A., "Experimental Method for Bioadhe­

sive Testing of V arious Polymers. '', Acta Pharm. Technol., 34 (2), 95-98, 1988.

·36. Smart, J.D., Kellaway, I.W.,

Worthington, E.C., "An In-Vitro In­vestigation ofMucoadhesive Materi­als for Use in Controlled Drug Deliv­ery.", J. Pharnı. Pharmacol., 36,

295-299, 1984.

37. Chen, J.L., Cyr, G.N., "Composi­

tions Producing Adhesion Through Hydration.", Manly, R.S. (Ed.)., Adhesive Biological System, Aca­

demic Press, New York, Chap. 10, 1970.

38. Leung, S.S., Robinson, J.R., "Pol­ymer Structure Features Contribut­ing to Mucoadhesion. 11.",J. Contr. Re/., 12. 187-194, 1990.

39. Gu, J-M., Robinson, J.R., Leung,

S .S., "Binding of Acrylic Polymers to Muciıı/Epithelial Surfaces: Struc­ture Property Relationships.", CRC Critica/ Reviews in Therapeuıic Drug Carrier System, 5 (1), 21-67,

1988.

40. Gurny, R., Meyer, J-M., Peppas, N.A., "Bioadhesive Intraoral Release Systems: Design, Testing and Anal­

ysis.", Biomaterials, 5, 336·340, 1984.

ANLAR ve ark.

41. Gurny, R., "Bioadhesive Intraoral · Release Syterns. ", Pişkin, E., Hoff­

rnan, A.S. (Eds.), Polymeric Bionuı­terials, NATO ASI Series, 212-220, 1984.

42 .. Gandhi, R.B., Robinson, J.R., "Bi­odhesion in Drug Delivery." ,Indian J. Pharm. Sci., 50 (3), 145-152, 1988.

43. Peppas, N.A., Reinhart, C.T., "So­lute Diffusion in Swollen Mem­branes l:A New Theory.", J. Membr. Sci., 15, 275, 1983.

44. Hiernenz, P.C, "The Viscous State.", Hiernenz, P.C. (Ed.), Po/y­mer Chenıistry, Marcel Dekker, New York, Chap. 2. 1984.

45. Chang, H.S., Park, H., Kelly, P., Robinson, J.R., "Biodhesive Poly­rners as Platforrns for Oral Con­trolled Drug Delivery. II: Synthesis and Evaluation of Some Swelling. Water-lnsoluble Bioadhesive Poly­rner.", J. Pharm. Sci. 74 (4), 399-405, 1985.

46. Bremecker, K.D., "Model to Deter­mine the Adhesive Time of Mucosal Adhesive Ointrnents in Vitro. ", Phamı. Ind., 45 (4), 147-149, 1983.

47. Ponchel, G., Touchard, T., Du­chene, D., Peppas, N.A., "Bioadhe­sive Analysis of Controlled Release Syterns I: Fracture and Interpenetra­tion Analysis in Poly(acrylic acid)­Containing Systems.", J. Contr. Re/., 5, 129-141, 1987.

217

48. Peppas, N.A., Ponchel, G., Du­chene, D., "Bioadhesive Analysis of Controlled Release Systerns II: Time Dependent Bioadhesive Stress in Poly(Acrylic Acid)-Containing Systerns.", J.Contr. Re/., 5, 143-149, 1987.

49. Ponchel, G., Touchard, F., Woues­sidjewe D., Duchene, D., "Bioadhe­sive Analysis of Controlled Release Systerns III: Bioadhesive and Release Behavior of Metranidozole Contain­ing poly(Acrylic Acid)-Hydroxy­propyl Methylcellulose Systems.", Int. J. Pharm., 38, 64-70, 1987.

50. Hassan, E.E., Gallo, J.M., "A Sim­ple Rheological Method: Mucin­polymer Bioadhesive Bond Strength.", Phamı. Res., 7 (5), 491-495, 1990.

51. Lejoyeux, F., Ponchel, G., Woues­sidjewe, D., Peppas, N.A., Du­chene, D., "Bioadhesive Tablets: In­fluence of the Testing Mediurn Composition an Bioadhesion.", Drug Dev. !11d. Pharm., 15 (12), 2037-2048, 1989.

52. Swisher, A.D., Sendelbeck, S.L., Fara, J.W., "Adherence of Various Oral Dosage Fonns to the Esopha­gus." Int. J. Pharm., 22, 219-228, 1984.

53. Lejoyeux, F., Ponchel, G., Du­chene, D., "Influence of Some Tech­nological Parameters on the Bioad­hesive Characteristics of Poly (Acrylic Acid) Matrices.", S.T.P. Pharma., 5 (12), 893-898, 1989.

218

54. Johnson, P.M., Rainsford, K.D.,

'The Physical Properties of Mucins:

Preliminaıy Observations on the Se­

dimentation Behavior Porcine Gas­

tric Mucin." Biochim. Biophys.

Acta. 286, 72, 1972.

55. Ailen A., Beli, A., Mantle, M., Pear­

son, J.P., "The Structure and Physi-

ANLAR ve ark.

o!ogy of Gastrointestinal Mucus.",

Advances in Experhnental Medicine Biology, 144, 1!5-133, 1982.

56. Leung, S.S., Robinson, J.R., "The

Contribution of Anionic Polymer

Structura! Features to Mucoadhe­

sion.", J. Contr. Rel., 5, 223-231,

1988.

Ümilsizli8e dü§nıeyiniz, fakat ünıilsizli8e de dü§Seniz. ümilsizlik içinde çalı§ınız.

Edmund l:'>urke