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L’Hépatite chronique B en 2008L’Hépatite chronique B en 2008Evolution des stratégies thérapeutiquesEvolution des stratégies thérapeutiques
Philippe SogniPhilippe SogniHépatologie, Hôpital Cochin, Université Paris V, INSERM U567Hépatologie, Hôpital Cochin, Université Paris V, INSERM U567
GHIF – 2008
Stratégies thérapeutiques en 2008
• Hépatite B : options thérapeutiques multiples– Multiplication des molécules disponibles– Progrès rapides des outils virologiques– Meilleure connaissance de l’histoire naturelle– Disparité suivant les pays
• Conférences de Consensus sur le VHB– Point complet sur la question à un moment donné– Rapidement obsolètes– Plus petit dénominateur commun
2→ Avis personnel
Qui traiter ?
Les patients avec multiplication virale
Evaluée de façon dynamique
Responsable d’une maladie significativeEvaluation par tests non-invasifs et/ou PBH
A > 1 ou F > 1
Qui traiter ?
ALAT < LSN etADN-VHB < 2.000 UI/ml
ALAT : 1 – 2 x LSN etADN-VHB : 2.000 –
20.000 UI/ml
ALAT > 2 x LSN etADN-VHB > 20.000 UI/ml
Tests non-invasifs de fibrose
Surveillance tous les 3 à 6 mois
Surveillancesi persiste :
Biopsie du foie(tests non-invasifs
de fibrose)
Traitement si nécessaire
Biopsie du foie
Traitement
Qui traiter ?Personnes à risque de CHC ?
Patients AgHBs + quelque soit la charge virale :• Avec cirrhose• Origine asiatique (H > 40 ans et F > 50 ans)• Origine africaine (H et F > 20 ans)• Avec antécédents familiaux de CHC• Patients > 40 ans avec augmentation persistante ou
intermittente des ALAT et/ou ADN > 2.000 UI/ml (4 log cp/ml)
Sogni 5AASLD Practice Guidelines 2007
But du traitement ?
(séroconversion HBs)
Séroconversion HBe (pour AgHBe +)
Viro-suppression (ADN-VHB)RapideProlongéeTests sensibles
Traitements antiVHB disponibles Evolution dans le temps
1991
1998
2002
2006
Interféron (IFN)
Lamivudine (LAM)
Adéfovir (ADV)
Entécavir (ETV)
2007 Telbivudine (LdT)
Interférons pégylés Pégasys* (180 µg/sem)ViraféronPeg* (1,5 µg/kg/sem)
Zeffix* (100 mg/j)
Hepsera* (10 mg/j)
Baraclude* (0,5 ou 1,0 mg/j)
Sebivo* (600 mg/j)
2000
2008 Ténofovir (TDF) Viread* (300 mg/j)
Expérience des médicaments
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1998
2002
2006
Lamivudine (LAM)
Adéfovir (ADV)
Entécavir (ETV)
2007 Telbivudine (LdT)
Interférons pégylés2000
2008 Ténofovir (TDF)
VHB1996 Lamivudine (LAM)
2002 Ténofovir (TDF)
2003 Emtricitabine (FTC)
VIH + VHB
(femmes enceintes)
2006 TDF + FTC
Quelle place pour l’interféron-pégylé ?
• Co-infection B-D en association avec un analogue nucléosi(ti)dique
• Choix d’un traitement de courte durée– Exemples :
• Femme jeune avant grossesse• Patient migrant avant retour dans son pays d’origine
– Facteurs pronostiques de bonne réponse :• Absence d’immuno-depression• Activité élevée (transminases élevées)• Charge virale peu élevée• (génotype A)
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Traitement anti-VHBAnalogues nucléosi(ti)diques
4 facteurs à prendre en compte :
1. Puissance anti-virale
2. Barrière génétique
3. Spectre des mutations (résistances croisées)
4. Tolérance à long terme10
Analogues nucléosi(ti)diques actifs sur le virus de l’hépatite B
Analogues 1° génération 2° génération
NucléosidiquesLamivudine
EmtricitabineTelbivudine
Entécavir
Nucléotidiques Adéfovir Ténofovir
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Lamivudine (LAM, Zeffix® 100 mg/j),Adéfovir (ADV, Hepséra® 10 mg/j),Entécavir (ETV, Baraclude® 0,5 ou 1 mg/j),Ténofovir (TDF, Viread® 300 mg/j)Emtricitabine + Ténofovir (Truvada®)
Puissance anti-viralePatients naïfs – Analogues en monothérapie
010203040506070
8090
100
AgHBe + AgHBe -
LAM
LdT
ADV
ETV
TDF
%
LAM = Lamivudine, LdT = Telbivudine,ADV = Adéfovir, ETV = Entécavir, TDF = Ténofovir
ADN-VHB négatif (< 300 – 400 copies/ml) à 1 an de traitement
Marcellin et al. NEJM 2003Hadziyannis et al. NEJM 2003Lai et al. NEJM 2006Chang et al. NEJM 2006Heathcote et al. EASL 2008Marcellin et al. EASL 2008
Risques de résistancePatients naïfs – Analogues en monothérapie
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1 an 2 ans
LAM
LdT
ADV
ETV
TDF
%
1 °génération
2 °génération
LAM = Lamivudine, LdT = Telbivudine,ADV = Adéfovir, ETV = Entécavir, TDF = Ténofovir
Risques de résistancePatients naïfs – Analogues en monothérapie
0
10
20
30
40
50
60
70
1 an 2 ans 3 ans 4 ans
LAM
LdT
ADV
ETV
TDF?
?
%
1 °génération
2 °génération
LAM = Lamivudine, LdT = Telbivudine, ADV = Adéfovir,ETV = Entécavir, TDF = Ténofovir
Analogues nucléosidi(ti)ques anti-VHBRésistances croisées in vitro
Mutations LAM LdT ETV ADV TDF
Wild-type S S S S S
M204I R R R S S
L180M + M204V R R I S S
A181T/V I S S R S
N236T S S S R I
I169T + V173L + M250V* R R R S S
T184G + S202I/G* R R R S S
15Zoulim & Perillo J Hepatol 2008
LAM = lamivudine, LdT = telbivudine, ETV = entécavir, ADV = adéfovir, TDF = ténofovirS = sensible, I = intermédiaire, R = résistant* : nécessite la mutation M204V
Sogni
Tolérance à long terme de l’Entécavir
• Profil de tolérance excellent sur une durée de 96 sem.• Profil de tolérance comparable à celui de la Lamivudine• Effets secondaires ?
– céphalées 9 %, fatigue 6 %, vertiges 4 %, nausées 3 %
• A adapter à la fonction rénale :
• Ne pas utiliser chez le patient VIH + non traité• Sécurité pré-clinique ?
– Toxicité foeto-embryonnaire à dose élevée chez l’animal
– Carcinogénèse pulmonaire à dose élevée chez le rat
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Cl. Créatinine > 50 ml/min 0,5 mg/j
Cl. Créatinine 30 – 50 ml/min 0,5 mg/48 h
Cl. Créatinine 10 – 30 ml/min 0,5 mg/72 h
Cl. Créatinine < 10 ml/min ou hémodialyse 0,5 mg/ 5 – 7 j ou après dialyse
Tolérance à long terme du Ténofovir (1)• Effets indésirables évalués chez des patients VIH-VHB sous ARV :
• Effets indésirables évalués chez les patients VHB naïfs (48 sem.)
– Idem Adéfovir (aucune altération rénale ou osseuse sous TDF)
• Surveillance de la fonction rénale :
– Cl. créatinine avant la mise en route du traitement
– Surveillance Cl. créatinine + phosphatémie tous les mois pendant 1° année puis tous les 3 mois
– Si Cl. créatinine < 50 ml/min : discuter autre traitement ou adaptation posologique (1 prise / 48 heures)
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Très rares< 1/10.000
Rares1/10.000 – 1/1.000
Fréquents1/100 – 1/10
Très fréquents> 1/10
DyspnéeHépatites
Sd. de FanconiAsthénie
Acidose lactiquePancréatite
ÉruptionInsuffisance rénale
Flatulences
↓ phosphatémieVertigesDiarrhée
Vomissements
Tolérance rénale du Ténofovir (2)Suivi à long terme de patients co-infectés VIH-VHB
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BL 16 32 48 64 80 96 120 144 168 192 216 240 264 2880
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
130
140
150
160
Semaines
128 ml/min
117 ml/min/1,73 m2112 ml/min/1,73 m2
116 ml/min
Cockcroft-GaultMDRD
Madruga et al. IAS 2007 / Casseti et al. HIV Clin Trials 2007
Suivi de cohorte (n = 86), traitement incluant du ténofovirTaux de filtration glomérulaire
Quelle stratégie thérapeutique ?
1. Patient naïf ?
2. Faut-il modifier un traitement de 1° génération efficace pour un traitement de 2° génération ?
3. Patient non-naïf avec une réponse anti-virale insuffisante ?
4. Traitement préemptif ?
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Stratégie thérapeutiquePatient naïf
2 options :– Entécavir en monothérapie– Ténofovir en monothérapie
Cas particuliers à prendre en compte :1.Formes graves (cirrhoses décompensées, réactivations graves) :
association ?
2.Femmes avec désir ultérieur de grossesse : différer le traitement ou Ténofovir (ou interféron-pégylé avant)
3.Co-infection VIH-VHB :• Eviter Entécavir chez le patient qui n’est pas sous ARV• HAART incluant une bithérapie active sur le VIH et le VHB
4.Patient migrant
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Faut-il changer un traitement anti-VHB de 1° génération efficace→ 2° génération
• NON, si :– ADN-VHB < 12 UI/ml et– Absence de cirrhose et– Tolérance bonne et– Observance bonne
• Sinon OUI (ou association LAM + ADV)
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Stratégie thérapeutiquePatient non-naïf (1)
Réponse anti-virale insuffisante : 2 cas de figures :• ↑ ADN-VHB > 1 log chez un patient contrôlé (R) • ↓ ADN-VHB insuffisante sous traitement (S24)
Documenter une résistance génotypique(à rechercher sous traitement)
Pourquoi ?• Mauvaise observance• Réponse virologique sub-optimale
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Stratégie thérapeutiquePatient non-naïf (2)
• Si résistance à une monothérapie : Association analogue nucléosidique + nucléotidique
– Si résistance à une monothérapie de 1° génération :• Association de 2 analogues de 1° génération ou• Association 1 analogue 1° et 1 analogue 2° génération
– Si résistance à une monothérapie de 2° génération :• Association de 2 analogues de 2° génération
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Association > Remplacement chez les patients LAM-R : taux de résistance
0
10
20
30
40
ADV ADV +LAM
ETV
Basal1 ans
2 ans3 ans
% patients avec
mutations de résistance
Lampertico et al. AASLD 2006Colonno et al. AASLD 2006
Stratégie thérapeutiqueTraitement préemptif
• Rechercher systématiquement l’AgHBs chez les patients à risque « programmé » d’immuno-depression (corticothérapie, chimiothérapie, anti-TNF,…)
• Bénéfice du traitement préemptif sur le risque de réactivation, sur la gravité de la réactivation et sur la mortalité hépatique (Loomba et al. AASLD 2007)
• En pratique :• Si AgHBs + et ADN-VHB < 12 UI/ml → Lamivudine• Si AgHBs + et ADN-VHB + → traitement habituel
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Stratégie thérapeutique du VHBQuelle stratégie gagnante à long terme ?
• En utilisant les analogues de 2° génération, les 3 points majeurs :
1. Viro-suppression rapide et complète
2. Bonne observance à long terme
3. Bonne tolérance à long terme26
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