ANAPLASTİK BÜYÜK HÜCRELİ LENFOMADr Dilek İNCE

Dokuz Eylül Üniversitesi, Çocuk Onkoloji B.D., İzmir

TPOG & TPHDORTAK EĞİTİM TOPLANTISI

PEDİATRİK LENFOMA VE LÖSEMİ KURSU22‐24 ŞUBAT 2019, KIBRIS

ANAPLASTİK BÜYÜK HÜCRELİ LENFOMA (ALCL)

• ALCL tüm çocukluk çağı lenfomalarının%10‐15’i• Çocukluk çağı & adölesan vakaların >%90’nında ALK (+)• T hücre fenotipi• ALK (+) ALCL geniş morfolojik spektruma sahiptir

GENİŞ SİTOPLAZMA, AT NALI ŞEKLİNDE ÇEKİRDEK CD30 EMA (Epithelial membrane 

antigen)Anaplastik lenfoma kinaz (ALK)

ALCL Klinik

• Nodal tutulum >%90• B semptomları >%50• Ekstranodal tutulum sık• Atipik klinik

– Hemofagositik lenfohistiositoz (±%10 ALCL)– Lösemik formlar– İzole deri lezyonları

Tanıda kemik iliği tutulumu %15

Ancak güncel çalışmalarda kemik iliğinde MRD %50‐65

Hastamız…

5y E

• Yakınma: Boyunda şişlik• İki ay önce boyun sol tarafında şişlik başlamış. Antibiyotik önerilmiş. Birkaç gün içinde boyun sağ tarafta da şişlik gelişmeye başlamış. Kabakulak düşünülmüş.

• 20 gün sonrasında ensede ve her iki kulak arkasında da şişlikler gelişmiş. Tekrar antibiyotik önerilmiş.

• Özgeçmiş ve Soygeçmiş: Özellik yok.

Fizik inceleme

• Ağırlık 19.6kg (50‐75p)• Boy: 113cm (90‐97p)

• En büyüğü 2x2cm olan, bilateral servikal multiple lenfadenopatiler (+).  Sol servikal LAP pakesi (+)

• Supraklavikuler, aksiller, inguinal LAP yok.• Hepatosplenomegali yok.• Fizik incelemede başka pozitif bulgu yok.

• Hb: 11.7g/dL, BK:8.200/mm3, Trb: 344.000/mm3, 

• Periferik yayma: %30 PMNL, %66 Lenfosit, %4 monosit, atipi yok, trombositler bol kümeli, eritrositler normokrom normositer, normal, 

• Sedimentasyon hızı: 10mm/saat, 

• Serum biyokimyasal analizi (karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, elektrolitler) normal, 

• LDH: 243U/L. 

• Akciğer grafisi: KTO normal. Bronkovasküler yapilar belirgin. Parankimal infiltrasyon saptanmadi. Bilateral hilus dens görünümde. LAP ayirici tanisi için toraks BT önerildi. 

• Boyun, Toraks ve Abdomen BT: – Boyunda solda tüm seviyelerde 2cm çaplı multiple lenfadenopatiler pake 

oluşturmuş.– Mediastende en büyüğü 2cm çaplı birkaç lenfadenopati– Abdomende paraaortik 7mm birkaç lenfadenopati

PET BT: Boyun aksilla mediastende patolojik FDG tutulumu olan lenfadenopatiler

Bu hastada ön tanınız nedir ?

A. TüberkülozB. Atipik mikobakteri enfeksiyonuC. Anterior mediastinal germ hücreli tümörD. LenfomaE. Rabdomiyosarkom

Bu hastada ön tanınız nedir ?

A. TüberkülozB. Atipik mikobakteri enfeksiyonuC. Anterior mediastinal germ hücreli tümör

D. LenfomaE. Rabdomiyosarkom

3660‐09‐5 x40.jpg ALK10233‐10 ALK X20

3660‐09‐5 x40 10233‐10‐3 X40 30969‐14‐ 2 X40

Servikal LAP eksizyonel biyopsi (05.02.2009): CD30, CD43, EMA ile olumlu boyanma, Kİ67 ile yüksek proliferatif aktivite(CD3, LCA, CD20, PAX5 ile olumsuz boyanma)

ANAPLASTİK BÜYÜK HÜCRELİ LENFOMA(T HÜCRE KÖKENLİ VE ALK POZİTİF)

Aşağıdaki genetik bozukluklardan hangisi Anaplastik büyük hücreli lenfomada en sık görülmektedir?

A. t (2;5)B. t (1;2)C. t (2;3)D. inv 2E. t (2;22)

Aşağıdaki genetik bozukluklardan hangisi Anaplastik büyük hücreli lenfomada en sık görülmektedir?

A. t (2;5)B. t (1;2)C. t (2;3)D. inv 2E. t (2;22)

• Kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi normal 

• BOS incelemesi normal• Kemik sintigrafisinde metastatik tutulum yok.

• Anaplastik Büyük Hücreli Lenfoma

• Murphy Evre 3 

Anaplastik büyük hücreli lenfoma Evre 3 tanısı alan bu hastada hangi tedavi şemasını tercih edersiniz ?

A. Berlin‐Frankfurt‐Münster NHL‐BFM 90 Protokolü (6 kür) veya CHOP protokolü (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizolon) (3 kür)

B. ALCL99 protokolüC. APO protokolü (APO (Adriamisin, prednizolon, vinkristin) D. LSA2L2 protokolüE. Hepsi

Anaplastik büyük hücreli lenfoma Evre 3 tanısı alan bu hastada hangi tedavi şemasını tercih edersiniz ?

A. Berlin‐Frankfurt‐Münster NHL‐BFM 90 Protokolü x (6 kür) veya CHOP protokolü (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizolon) (3 kür)

B. ALCL99 protokolüC. APO protokolü (APO (Adriamisin, prednizolon, vinkristin) D. LSA2L2 protokolü

E. Hepsi

• Anaplastik Büyük Hücreli Lenfoma (ABHL);• Murphy Evre 3; • NHL‐BFM 90 Protokolü Risk grup K2 olarak değerlendirildi.

Seidemann K, et al. Blood, 2001, 97 (12), 3699‐

Anaplastik büyük hücreli lenfoma tanılı bu hastanın taşıdığı kötü prognostik risk faktörü hangisidir?

A. Visseral organ tutulumu (akciğer, karaciğer, dalak)

B. Deri tutulumu C. Mediastinal tutulumD. Kemik iliği tutulumuE. B semptomlarının varlığı

Anaplastik büyük hücreli lenfoma tanılı bu hastanın taşıdığı kötü prognostik risk faktörü hangisidir?

A. Visseral organ tutulumu (akciğer, karaciğer, dalak)

B. Deri tutulumu 

C. Mediastinal tutulumD. Kemik iliği tutulumuE. B semptomlarının varlığı

Yüksek Riskli ABHL• “European Intergroup for Childhood NHL” (EICNHL) çalışması hastaları klinik faktörlerine göre düşük ya da yüksek risk grubuna ayırır. 

• Viseral organ (akciğer, karaciğer, dalak),  • deri tutulumu• mediastinal tutulumu olanlar yüksek risk grubuna alınır.

» Le Deley MC, Reiter A, Williams D, et al. Blood. 2008 Feb 1;111(3):1560‐6. 

» Brugières L, Le Deley MC, Rosolen A, et al. J Clin Oncol. 2009 Feb 20;27(6):897‐903. 

• BFM90 çalışmasında • tek değişkenli analizde Akciğer tutulumu, splenomegali ve B 

semptomlarını kötü prognozla ilişkili bulmuş; çok değişkenli Cox regresyon analizinde sadece B semptomlarının varlığı kötü prognozla ilişkili bulunmuş.

• İmmünfenotip veya ALK pozitifliği prognozla ilişkili bulunmamıştır.– Seidemann K, Tiemann M, Schrappe M, et al. Blood. 2001 Jun 15;97(12):3699‐706.

• Yine BFM grubunun bir başka çalışmasında deri tutulumu yüksek risk faktörü olarak bildirilmiştir.

• Reiter A, Schrappe M, Tiemann M, et al. J Clin Oncol. 1994 May;12(5):899‐908.

• COG grubu kemik iliği tutulumunu kötü prognostik risk faktörü olarak bildirmektedir

• Lowe EJ, Sposto R, Perkins SL, et al. Pediatr Blood Cancer. 2009 Mar;52(3):335‐9. 

• 375 ALK (+) çocuk ALCL hasta değerlendirmeye alınmış; 

• Küçük hücreli ±lenfohistiyositik (SC ± LH) varyantın, sık karşılaşılan alt tipe (common type) göre daha kötü prognozlu olduğu sonucuna varılmış.

PROGNOSTİK FAKTÖR OLARAKALCL’DE MİNİMAL REZİDÜEL HASTALIK

Mussolin ve ark Pediatrik ALCL vakalarında tanıda minimal kemik iliği tutulumu ile sık karşılaşıldığını ve bunun yüksek relaps riski olan hastalar açısından monitorize edilmesi gereken bir durum olduğunu göstermişler. 

Mussolin L, Pillon M, d’Amore SG, Santoro N, Lombardi A, Fagioli Fet al. Prevalence and clinical implications of bone marrowinvolvement in pediatric anaplastic large‐cell lymphoma. Leukemia 2005; 19: 1643–1647.

Damm-Welk C, Busch K, Burkhardt B, Schieferstein J, Viehmann S,Oschlies I et al. Prognostic significance of circulating tumorcells in bone marrow or peripheral blood as detected byqualitative and quantitative PCR in pediatric NPM-ALK-positiveanaplastic large-cell lymphoma. Blood 2007; 110: 670–677.

Damm-Welk ve ark kemik iliğinde >10 normalize kopya sayısı (NCNs) NPM-ALK Gösterilen hastalarda relaps insidansını %71±14, <10 kopya olanlarda %18±6 bulmuşlar. PCR ile periferik kandaki ve kemik iliğin deki NPM-ALK kantitatif ölçümleri de korele bulunmuş.

• ALK (+) ALCL tanısı alan, evre 1 dışı olup BFM protokolleriyle tedavi edilen 180 hastanın tanıdaki kan ve kemik iliği örneklerinde NPM‐ALK RT‐PCR ile analiz edilerek minimal dissemine hastalık (MDD) gösterilmeye çalışılmış. 103 hastada pozitif bulunmuş.MRD pozitifliği uncommon histoloji ile korele bulunmuş ve MRD pozitifliği yüksek relaps riski ile bağlantılı bulunmuş 

(Blood. 2014;123(3):334‐337).

PROGNOSTİK FAKTÖR OLARAKALK’YA KARŞI GELİŞEN ANTİKORLAR

• Mussolin ve ark bu çalışmada anti‐NPM‐ALK antikorlarının plazma düzeyini tanıda ve tedavi bitiminde analiz etmişler.

• Hastalar ALCL tanısı alan ALCL‐99 protokolüyle tedavi edilen hastalar olup burada Minimal rezidüel hastalık (MRD) durumu ile olası korelasyon değerlendirilmiş. 

• Denovo ALCL tanılı 28 çocuk hasta 

• Pediatrik ALK(+) ALCL de anti‐ALK antikor prevalansı yüksek bulunmuş.• MRD ile Anti‐ALK antikor yanıtının korele olduğu düşünülmüş. Bunun da kötü 

prognoza katkısı olabileceği düşünülmüş. 

Leukemia 2009

Leukemia 2013

MDD ve ALK antikor titresi ve hastalığın seyri arası ilişki ?

• NPM‐ALK pozitif ALCL tanılı çocuk hastalarda MDD ve anti‐ALK immün yanıtın prognoz ile ilişkisi araştırılmış, risk sınıflamasında kullanılabilirliği değerlendirilmiş.

• 128 ALCL hastasının tanıda periferik kan ve kemik iliğinde RT‐PCR ile NPM‐ALK transkriptleri analiz edilmiş, immünhistokimyasal olarak ALK antikor titreleri çalışılmış.

• MDD pozitifliği %59 hastada var; %96 hastada anti‐ALK yanıtı var.• MDD ve antikor titreleri kullanılarak hastalar 3 biyolojik risk grubuna ayrılmış; 

– YÜKSEK RİSK high risk (bHR): MDD‐positive and antibody titer p1/750, 26/128 (20%); PFS %28, OS %71

– DÜŞÜK RİSK low risk (bLR): MDD negative and antibody titer 41/750, 40/128 (31%); PFS %93, OS %98

– ORTA RİSK intermediate risk (bIR): all remaining patients, 62/128 (48%). PFS %68, OS %83• PFS(P:0.0001); OS (P:0.02). • Yüksek riskli grup ve common type dışı histolojiye sahip hastaların başarısızlık oranı daha 

yüksek bulunmuş.

AntiALK antikor düşük ise RELAPS riski yüksek

Cancer Res 2007Blood 2010

Blood 2000

• NPM‐ALK kopya sayısı >10kopya veya anti‐ALK titresi düşük olan hastalarda prognoz daha kötü

• NPM‐ALK kopya sayısı ≤10kopya veya anti‐ALK titresi yüksek olan hastalarda prognoz daha iyi 

• Risk gruplamasında tanıda MDD ve anti‐ALK antikor titresinin birlikte kullanılması gerektiği sonucuna varılmış

Hastamıza geri dönelim…

• Tedavi kesimi sonrası 9. ayda • Sağ üst‐ön servikalde 3x3.5cm lenf nodu pakesi ile başvurdu.

• Eksizyonel LN biyopsisi alındı.ANAPLASTİK BÜYÜK HÜCRELİ LENFOMA ( T HÜCRE KÖKENLİ VE ALK POZİTİF)CD30, ALK, EMA ile olumlu boyanmaCD3 ve CD20 ile boyanma yok

RELAPS

• Kemik iliği aspirasyonu: Normal• BOS incelemesi: normal, blastik hücre yok

• Boyun + Torakoabdominal BT: Sağ SCM kası posteriorinferiorunda 2cm çaplı, solda en büyüğü 1.5cm çaplı bilateral multiple lenfadenopatiler +; abdomende periçekal alanda en büyüğü 1cm lenfadenopatiler +.

Sistemik Anaplastik büyük hücreli lenfomada relaps oranı yaklaşık nedir ?

A. %1‐2B. %5‐10C. %25‐35D. %50‐55E. %75‐80

Sistemik Anaplastik büyük hücreli lenfomada relaps oranı yaklaşık nedir ?

A. %1‐2B. %5‐10

C. %25‐35D. %50‐55E. %75‐80

Sistemik Anaplastik büyük hücreli lenfomada ikinci tam remisyon oranı yaklaşık nedir ?

A. %1‐2B. %5‐10C. %10‐20D. %30‐60E. %90‐100

Sistemik Anaplastik büyük hücreli lenfomada ikinci tam remisyon oranı yaklaşık nedir ?

A. %1‐2B. %5‐10C. %10‐20

D. %30‐60E. %90‐100

ALCL’DE RELAPS TEDAVİSİ

Bu hastanın relapsında tedavi yaklaşımınız ne olurdu ?

A. Vinblastin içeren çok ajanlı kemoterapi rejimiB. CD30’u hedefleyen ajanları içeren çok ajanlı 

kemoterapi rejimiC. ALK inhibitörlerini içeren çok ajanlı kemoterapi 

rejimiD. Yüksek doz kemoterapi ve kök hücre nakliE. Hepsi

Bu hastanın relapsında tedavi yaklaşımınız ne olurdu ?

A. Vinblastin içeren çok ajanlı kemoterapi rejimiB. CD30’u hedefleyen ajanları içeren çok ajanlı 

kemoterapi rejimiC. ALK inhibitörlerini içeren çok ajanlı kemoterapi 

rejimiD. Yüksek doz kemoterapi ve kök hücre nakli

E. Hepsi

ALCL RELAPS TEDAVİSİNDE

• ± VİNBLASTİN• REİNDÜKSİYON  + HSCT

• orta risk grubunda Otolog HSCT• yüksek risk grubunda Allojeneik HSCT

• ANTİ‐CD30• ALK İNHİBİTÖRLERİ• PD‐L1 (Programlı ölüm ligandı) hedefleyen  Anti‐PD‐1 ajanlarla yapılan yeni çalışmalar var

Relaps refrakter ALCL de VBL etkinliği araştırılmış36 çocuk ALCL hastaya vinblastine (6 mg/m2/hf) 1 dirençli primer hastalık 15 ilk relaps hastası 20 tekrarlı relaps hastası 15 hastada relaps öncesi HSCT yapılmış.

VBL ile 25/30 hastada CR, 5/30 PDVBL çok etkili bulunmuş, optimal tedavi süresi için netlik yok.Hedefe yönelik tedaviler + VBL  içerikli tedavi şemaları yapılmalı

Ekim 2009

ALCL Relaps tedavisinde VİNBLASTİN 

ALCL yüksek riskli çocuk adölesan: mediasten, AC, KC, Dalak veya deri tutulumlu hastalarda prefaz ve ilk kür sonrası VBL içeren ve içermeyen KT kürleri uygulanmış.1999 ‐2006 arası randomize 110 hasta VBL alan, 107 hasta VBL almayan kolda tedavi edilmiş. Ortanca izlem 4,8 yılİndüksyon ve idamede 1 yıl süreyle tedaviye VBL eklenmesi

VBL eklenmesi relaps gelişmesini geciktiriyor; tedavi başarısızlık riskini değiştirmiyor.

ALCL tedavisinde VİNBLASTİN 

Hastaya ALCL relaps protokolü başlandı. 

• İkinci CC blok uygulandıktan sonra  aferezle kök hücre toplanıp donduruldu. 

• Takiben bir CVA blok uygulandı. • CVA bittikten 4 hafta sonra yüksek doz kemoterapi (BEAM protokolü) verilip otolog kök hücre nakli yapıldı.

• Yüksek doz KT + Otolog kök hücre nakli: 16.08.2010• +10. Günde nötrofil, +15. Günde trombosit engrafmanı oldu.

• OKİT sonrası 8,5 yıldır remisyonda izlenmektedir.

ALCL’ DE YENİ İLAÇLAR

Anaplastik büyük hücreli lenfomanın güncel tedavi yaklaşımında hedefe yönelik tedavide uygulanan CD30’u hedefleyen ajan 

aşağıdakilerden hangisidir ?

A. TemsirolimusB. BevacizumabC. PazopanibD. Brentuximab vedotinE. Cixutumumab

Anaplastik büyük hücreli lenfomanın güncel tedavi yaklaşımında hedefe yönelik tedavide uygulanan CD30’u hedefleyen ajan 

aşağıdakilerden hangisidir ?

A. TemsirolimusB. BevacizumabC. Pazopanib

D.Brentuximab vedotinE. Cixutumumab

• CD30 bir transmembran glikoprotein reseptörü olup tüm ALCL hücrelerinde eksprese edilmektedir.  Brentuximab vedotin (BV) CD30’u hedefleyen antikor olup monometil auristatin‐E (MMAE) ile konjugedir. 

• Brentuximab vedotin CD30 ile bağlanır, internalize edilir, MMAE salınır ve antitübülün etki göstererek apoptoza yol açar. (tübüline vinblastin ile aynı bölgeden bağlandarak )

• Nisan 2012 – 2016 41 çocuk hasta• 19 relaps‐refrakter Hodgkin• 17 relaps‐refrakter sistemik ALCL• Çalışmada max tolere edilen doza ulaşılamamış• Önerilen Faz 2 doz 1,8mg/kg, 3 hf arayla, 16 siklus• Genel Yanıt Hodgkin için %47, sistemik ALCL için %53 • 36 hastanın tümünde YE gelişmiş.• Ateş, bulantı, nötropeni, GGT artışı, periferik nöropati, • 8 hastada ciddi YE

Lancet Haematol 2018

Anaplastik büyük hücreli lenfomanın güncel tedavi yaklaşımında hedefe yönelik tedavide uygulanan ALK inhibitörü aşağıdakilerden hangisidir ?

A. İpilimumabB. İmatinibC. CrizotinibD. DasatinibE. Nilotinib

Anaplastik büyük hücreli lenfomanın güncel tedavi yaklaşımında hedefe yönelik tedavide uygulanan ALK inhibitörü aşağıdakilerden hangisidir ?

A. İpilimumabB. İmatinib

C. CrizotinibD. DasatinibE. Nilotinib

• Crizotinib preklinik ve klinik olarak ilk kullanıma giren ALK inhibitörüdür. 

• Crizotinib ALK fosforilasyonunu inhibe etmekte ve bu da ALK pozitif ABHL hücrelerinde potansiyel bir antitümöral etki oluşturmaktadır. 

• Yeni jenerasyon ALK inhibitörleri ile de çalışmalar var.• örnek: Ceritinib

JCO, 2017

• 26 Relaps/Refrakter ALCL (ALK +) ve 14 metastatik, inop ALK pozitif IMT

• Crizotinib PO Günde iki doz• Etkinlik, Güvenilirlik ve NPM‐ALK füzyon transkriptleri 

ölçümleri

• ALCL de • 165 mg/m2 dozlarda yanıt %83 ve • 280 mg/m2 dozlarda yanıt %90

• 165mg/m2 verilen 5/6 hastada CR / 1/6 SD• 280 mg/m2 verilen 16 / 20 hastada CR; 2/20 PR

• 5/14 IMT CR; 7/14 PR• Tedavi ortanca süresi 2,79 yıl /  0,4 yıl / 1,63 yıl• YE: nötropeni

immünoterapide yeni ajanlar

• ALK (+) ALCL de PD‐1 ekspresyonu yüksek• PD‐1 ekspresyonunun NPM‐ALK ile korele olduğu gösterilmiş.

• PD‐L1 ligand ekspresyonu yüksekliği immünsupresyon yapıcı etki gösteriyor, reaktif Thücre aktivasyonunu azaltıyor.

• ALCL tedavisinde anti PDL‐1 ajanların başarılı uygulamalarına dair vaka raporları var.• pembrolizumab• nivolumab

Dikkatiniz için teşekkürler