LENFOMA - anadoluissagligi.comanadoluissagligi.com/img/file_1499.pdf · yaşam kalitesinde belirgin...

TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

LENFOMA

TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

www.thd.org.tr

Sürüm 1.2 - Mart 2016

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016

LENFOMA

Sürüm 1.2 - Mart 2016

TANI VE TEDAVİKILAVUZU

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ

İULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016

II

Kılavuzu hazırlayanlar ve yayıncı sarf malzeme, ilaç seçimi ve ilaç dozları dâhil olmak üzere yapılan tüm tanı ve tedavi önerilerinin yayın tarihinde kabul edilen standartlara ve klinik uygulamaya uyumlu olmasına özen göstermiştir. Bununla birlikte yeni araştırma sonuçları ve yasal düzenlemeler klinik standartları sürekli olarak değiştirildiği için, ilaç prospektüslerinde yer alan doz önerileri, uyarılar ve kontrendikasyonların kontrol edilmesi gereklidir. Bu durum özellikle yeni ve az kullanılan ilaçlar için geçerlidir. Tüm ilaç tedavileri, taşıdığı riskler ve beklenen yarar ışığında, her bir hasta için bireysel olarak değerlendirilmelidir. Bu kılavuzun amacı güncel bilgilerin aktarılması olup, verilen bilgiler bireysel tanı ve tedavinin yerini tutmamaktadır. Öneri niteliğinde olan bilgiler, ilgili tüm tıbbi durumlar için geçerli değildir. Klinik pratikte uygulanacak olan işlemler, hastaların bireysel olarak değerlendirilmesi sonucunda belirlenmelidir.

Yayımlanan yazıların bilimsel ve hukuki sorumluluğu yazarlarına aittir. Yazıların içeriğinden ve kaynakların doğruluğundan yazarlar sorumludur. Türk Hematoloji Derneği, Dergi Sahibi, Sorumlu Yazı İşleri Müdürü, Yönetim Kurulu ve Yayımcı dergideki hatalardan veya bilgilerin kullanımından doğacak olan sonuçlardan dolayı sorumluluk kabul etmez.

Tüm hakları saklıdır.

Bu kitabın hiçbir bölümü Türk Hematoloji Derneği’nden yazılı izin alınmaksızın çoğaltılamaz, elektronik ortamda saklanamaz, elektronik ve fotografik olarak kopyalanamaz ve herhangi bir şekilde yayınlanamaz.

ISBN: 978-605-87458-5-8

Dernek Adresi: Mall of İstanbul Rezidans Süleyman Demirel Bulvarı 7A Blok No: 26, 34306 Başakşehir, İSTANBul

Her Türlü Gönderim ve Yazışmalar İçin Adres:

Turan Güneş Bulv. İlkbahar Mah. 613. Sok. No: 8, 06550 Çankaya, ANKARA

Tel : +90 312 490 98 97 (pbx)

Faks : +90 312 490 98 68

E-posta : [email protected] - [email protected]

Galenos Yayınevi

Adres: Molla Gürani Mah. Kaçamak Sok. No:21, 34093, İstanbul, Türkiye Tel.: +90 212 621 99 25 Faks: +90 212 621 99 27

Baskı: Özgün Ofset Ticaret ltd. Şti.

Yeşilce Mah. Aytekin Sk. No: 21 34418 4. levent / İSTANBul


TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İLENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016

III

Önsözler ...................................................................................... III

THD Yönetim Kurulu ve lenfoma BAK Yönetimi ........................ VI

Kısaltmalar ................................................................................ VII

I. BÖLÜM

KRONİK LENFOsİTER LÖsEMİ ...............................................1

Tanı ............................................................................................... 1

Evreleme ve Risk Değerlendirmesi ............................................ 1

Tedavi ............................................................................................ 6

Yanıt Değerlendirmesi ................................................................. 8

II. BÖLÜM

FOLİKÜLER LENFOMA .........................................................17

Tanı ............................................................................................. 18

Evreleme ve Risk Değerlendirmesi .......................................... 18

Tedavi .......................................................................................... 21

Yanıt Değerlendirmesi ............................................................... 29

III. BÖLÜM

MANTLE HÜCRELİ LENFOMA ...............................................39

Tanı ............................................................................................. 41


Tedavi .......................................................................................... 44


IV. BÖLÜM

DİFFÜZ BÜYÜK B HÜCRELİ LENFOMA .................................61

Tanı ............................................................................................. 61


Tedavi .......................................................................................... 64


İÇİNDEKİLER

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


IV

V. BÖLÜM

HODGKİN LENFOMA.............................................................89

Tanı ............................................................................................. 89


Tedavi .......................................................................................... 93


VI. BÖLÜM

MARJİNAL ZON LENFOMA .................................................109

Tanı ............................................................................................109

Tedavi .........................................................................................111

Mide Dışı Malt lenfoma ...........................................................114

VII. BÖLÜM

T HÜCRELİ LENFOMA ........................................................125

Tanı ............................................................................................125

Tedavi .........................................................................................127

Yanıt Değerlendirmesi ..............................................................131

İÇİNDEKİLER

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ


V

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


VI

lenfoma Tanı ve Tedavi Kılavuzu’nın ilk sürümü 21-23 Mayıs 2010 tarihlerinde düzenlediğimiz “lösemi, lenfoma ve Miyeloma’da Tanı ve Tedavi Kriterlerinde uzlaşı Çalıştayı sonrası lenfoma Bilimsel Alt Komitesi” tarafından hazırlanıp yayımlanmıştı.

Bilgi birikiminin yoğun ve paylaşımın hızlı olduğu bu günlerde var olan kılavuzlarımızın güncellenmesi kaçınılmazdı. Kendi dilimizde yazılmış, günlük pratiğimize uygun, uluslar arası standartları da içeren ve yoğun emekler harcanarak hazırlanan kılavuzlarımızın büyük bir açığı kapattığı bilinmektedir. Camiamızın ihtiyacını karşılaması yanında, ruhsatlandırma ve/veya geri ödeme aşamasında olan yeni ilaçların ülkemizde var olması için kanıta dayalı bilgi içermesi açısından da oldukça önemlidir. Bu konuda da sağlık otoritemize de yardımcı olacağını ummaktayız. Kılavuzlarımıza hem basılı hem de elektronik olarak kolay ulaşılabilir olması oldukça önemli olup, bunun için çaba harcamaktayız.

lenfoma kılavumuzun hazırlanmasında yoğun emek ve ayırdıkları zaman için lenfoma Bilimsel Alt Komite Başkanımız Sayın Prof. Dr. Burhan Ferhanoğlu ve BAK Sekreterimiz Sayın Prof. Dr. Olga Meltem Akay’a çok teşekkür ederim. Bu ve benzeri eğitim kitapçıklarının camiamız ve ilgili kurumlarımıza yararlı olması dileklerimle, saygılarımı sunarım.

ÖNSÖZ

Türk Hematoloji Derneği’nin Değerli Üyeleri,

Prof. Dr. Ahmet Muzaffer Demir

THD Yönetim Kurulu Başkanı

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ


VII

lenfomalar, farklı ve değişken klinik, patolojik ve genetik özellikler gösteren neoplazilerdir. Son yıllarda moleküler biyoloji, sitogenetik ve immünolojide meydana gelen gelişmeler, lenfoma patogenezinin anlaşılmasını kolaylaştırmıştır. Gelişmelere paralel olarak lenfoma sınıflanmasının güncellenmesi kaçınılmazdır. Nitekim lenfoid neoplazilerin epidemiyolojik, morfolojik, immünfenotipik ve genetik özelliklerini temel alan Dünya Sağlık Örgütü’nün (DSÖ) 2008 yılına ait son lenfoma sınıflamasında çok sayıda farklı lenfoma grupları tanımlanmıştır.

Hodgkin ve Non-Hodgkin lenfoma, modern kemoterapi ve radyoterapi teknikleri sayesinde günümüzde tedavi edilebilir neoplaziler arasında sayılmaktadır. Yakın zamanda keşfedilen B hücre reseptör yolağını hedefleyen moleküller lenfoma tedavisinde bir çığır açmıştır. BTK inhibitörü ibrutinib ve PI3K inhibitörü idelalisibe ek olarak SYK ve PKC inhibitörleri, BCl2 inhibitörleri, immünomodülatör ajanlar, monoklonal antikorlar ve diğer kinaz inhibitörlerinin kullanılmaya başlaması konvansiyonel kemoterapötik ilaçların başarısını büyük oranda artırmıştır. Söz konusu tedavilerin tek başına veya kombinasyon içinde kullanımı ile yanıt oranları, sağkalım süreleri ve hastaların yaşam kalitesinde belirgin düzelme sağlanmıştır.

lenfoma tanı ve tedavi pratiğine yönelik güncel bir rehber olması hedeflenen bu kılavuzun, ülkemizdeki kanbilim hizmetinin günlük uygulamalarına ve genç meslektaşlarımızın eğitimine yararlı olması ortak dileğimizdir. Ülkemizde lenfoma konusunda uzmanlaşmaya kendini adamış bilim insanı sayısını arttırdığımızda lenfoma alanındaki güncel gelişmeleri yakalayacağımıza ve böylece Türk Hematoloji Derneği olarak söz sahibi olduğumuz bir konuma geleceğimize inanmaktayız.

Son olarak, bu kılavuzun hazırlanması aşamasında birlikte çalıştığımız Dr. Olga Meltem Akay ve Dr. Erman Öztürk’e ve önerileri ile bizlere destek veren Dr. Semra Paydaş, Dr. İbrahim Barışta, Dr. Münci Yağcı ve Dr. Murat Çınarsoy’a teşekkürü bir borç bilirim.

ÖNSÖZ

Türk Hematoloji Derneği’nin Değerli Üyeleri,

Prof. Dr. Burhan FerhanoğluTHD lenfoma Bilimsel Alt Komite Başkanı

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


VIII

THD Yönetim Kurulu Başkan : Ahmet Muzaffer Demirİkinci Başkan : Tülin Tiraje CelkanGenel Sekreter : Güner Hayri ÖzsanAraştırma Sekreteri : Muhlis Cem ArSayman : Eyüp Naci TiftikÜyeler : Meltem Kurt Yüksel : İlknur Kozanoğlu

THD Lenfoma Bilimsel Alt KomitesiBaşkan: Burhan Ferhanoğlu Sekreter: Olga Meltem Akay

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ


IX

AKHT: Allojeneik Kök Hücre Transplantasyonu

BT: Bilgisayarlı Tomografi

DsÖ: Dünya Sağlık Örgütü

EKG: Elektrokardiyografi

EsH: Eritrosit Sedimentasyon Hızı

FIsH: Floresan İn Situ Hibridizasyon

Gy: Gray

Hb: Hemoglobin

KLL: Kronik lenfositik lösemi

KML: Kronik Miyeloid lösemi

KY: Kısmi yanıt

LDH: laktat Dehidrogenaz

LDT: lenfosit sayısının iki katına çıkma zamanı

Mss: Merkezi Sinir Sistemi

OKHT: Otolog Kök Hücre Transplantasyonu

PCR: Polimeraz Zincir Reaksiyonu

R: Rituksimab

TY: Tam yanıt

KISALTMALAR:

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

I.BÖLÜMULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016

KRONİK LENFOSİTERLÖSEMİ


TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İKRONİK LENFOSİTER LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016

1

KRONİK LENFOSİTER LÖSEMİ

EPİDEMİYOLOJİ

Kronik lenfositer lösemi (KLL) 4,2/100,000/yıl sıklığı ile en sık

görülen lösemi tipidir. Ortanca görülme yaşı 67-72 arasındadır. KLL

hastalarının %10’u 55 yaşın altındadır. Erkeklerde kadınlara göre iki

kat daha fazla görülür.

TANI

KLL tanısı aşağıdaki kriterlere göre konur (1):

1- Çevresel kanda >5,000/mm3 monoklonal B lenfositoz

varlığı. Dolaşımdaki B lenfositlerin klonalitesi akım sitometri ile

doğrulanmalıdır.

2- Çevresel kandaki lösemik hücreler dar sitoplazmalı, yoğun

çekirdekli, çekirdekçik içermeyen, küçük olgun lenfositlerdir. Büyük,

atipik lenfositler veya prolenfositler görülebilmekle birlikte oranı

%55’i aşmamalıdır.

KLL hücreleri B hücre yüzey belirteçleri (CD19, CD20 ve CD23)

dışında CD5 de taşırlar. Yüzey immünoglobulin, CD20 ve CD79b

normal B lenfositlere göre daha düşük ifade edilir. Lösemik hücre

klonu kappa veya lambda hafif zincirlerinden birini taşır.

EVRELEME VE RİSK DEĞERLENDİRMESİ

Evrelemede Rai ve Binet olmak üzere iki risk sınıflaması

kullanılmaktadır (2,3) (Tablo 1). Bunlar dışında özellikle erken

evrede prognozu belirleyebilecek genetik prognostik faktörler de

kullanılmaktadır (4). 17p delesyonuna sahip hasta grubu ortalama

2 yıllık sağkalım ile en kötü prognoza sahiptir. Bir diğer kötü

prognostik faktör 11q delesyonudur (Tablo 2). Mutasyona uğramamış

immünoglobulin ağır zincir değişken bölge geni de [immunoglobulin

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


2

Tablo 1. Rai ve Binet prognostik sınıflamaları

Evreleme Klinik Ortalama sağkalım (yıl)

Rai Evrelemesi

Düşük risk

Rai 0 Lenfositoz >15,000/mm3* >10

Orta risk

Rai I Lenfositoz ve lenfadenopati

>8Rai II Lenfositoz ve hepatomegali ve/veya splenomegali +/- lenfadenopati

Yüksek risk

Rai III Lenfositoz ve Hb <11 gr/dl +/- lenfadenopati/organomegali 6,5

Rai IV Lenfositoz ve trombosit <100,000/mm3 +/-lenfadenopati/organomegali

Binet Evrelemesi

Binet A Hb≥10 gr/dl , trombosit ≥100,000/mm3 , <3 lenfatik bölgede tutulum

>10

Binet B Hb≥10 gr/dl , trombosit ≥100,000/mm3 , ≥3 lenfatik bölgede tutulum

>8

Binet C Hb<10 gr/dl , trombosit <100,000/mm3 6,5

Lenfatik bölgeler: 1- Waldeyer halkası dahil baş, boyun bölgesi (birden çok bölge olsa da bir

bölge olarak kabul edilir), 2- Aksilla (her iki aksilla bir bölge olarak kabul edilir), 3- İnguinal (her

iki inguinal bir bölge olarak kabul edilir), 4- Palpe edilebilen dalak, 5- Palpe edilebilen karaciğer

(klinik olarak büyümüş)

* Rai ve ark.’nın orijinal makalesinde (2) lenfosit >15000/ mm3 olarak tanımlanmasına karşın

2008 KLL tanı kriterlerinde lenfosit>5000/ mm3 olarak revize edilmiştir.

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

3

KRONİK LENFOSİTER LÖSEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016

variable heavy-chain (IGHV)] yüksek riskli hastalık olasılığına işaret

etmektedir. CD38 ve ZAP-70 ifadesi, IGVH mutasyonu ile ilişkili

görülmektedir (5).

TEDAVİ ÖNCESİ DEĞERLENDİRMELER

• Öykü ve fizik inceleme, sistemik semptomların varlığı,

• Tam kan sayımı ve çevresel kan yayması,

• Kan biyokimyası: Glukoz, kan üre azotu, kreatinin, laktat

dehidrogenaz, ürik asit, aspartat aminotransaminaz, alanin

aminotransaminaz, alkalen fosfataz, albumin, bilirubin,

• Viral serolojik değerlendirme (hepatit B virüsü, hepatit C

virüsü, sitomegalovirus, insan bağışıklık yetmezliği virüsü). Özellikle

immünokemoterapi sonrası hepatit B reaktivasyon riski nedeniyle

risk faktörü olmayan hastalarda hepatit B yüzey antijeni ve hepatit

C yüzey antikoru, risk faktörü olan ya da önceden hepatit B öyküsü

olanlarda hepatit B e-antijen. Pozitiflik saptandığında viral yük

değerlendirilmeli ve gastroenteroloji ile konsülte edilmelidir,

Tablo 2. Genetik risk faktörleri (8)

Genetik İşaretler Prognoz

Del (17p) ve/veya p53 mutasyonu Yüksek risk

Del (11q) Orta-yüksek risk

Trizomi 12 Orta risk

Del 13q Düşük risk

NOTCH1 mutasyonu* Orta-yüksek risk

SF3B1 mutasyonu* Orta-yüksek risk

BIRC3 mutasyonu* Yüksek risk

*Zorunlu olmayan ancak gelişmiş merkezlerde önerilen moleküler parametreler.

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


4

• Doğu Onkoloji işbirliği grubu (ECOG) performans değerlendirmesi,

• Doğurganlık çağındaki kadınlarda gebelik testi,

• Elektrokardiyografi ve kardiyak işlevlerin değerlendirilmesi (sol

ventrikül ejeksiyon fraksiyonu),

• İnfertilite riski nedeniyle genç hastalarda üreme ile ilgili gerekli

danışmanlıklar,

• Serum protein elektroforez, serum immünglobulin düzeyleri

(tercih edilir),

• Tanı anında kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu yapılması

önerilmez iken tedavi başlangıcında genetik testler açısından kemik

iliği biyopsisi ve aspirasyonu uygun olabilir,

• Toraks ve abdominopelvik bilgisayarlı tomografi (BT) tümör

yükünü değerlendirmek ve nedeni anlaşılamayan semptomları

aydınlatmak için yardımcı olabilir iken asemptomatik hastada ve

klinik evrelemede kullanımı önerilmemektedir,

• Tedavi öncesi konvansiyonel karyotipleme, floresan in situ

hibridizasyon (FISH) [del (17p), del (11q), +12, del (13q), p53] (Tablo 2),

• Çevresel kandan akım sitometri incelemesi,

• Direkt Coombs testi, retikülosit sayımı.

TEDAVİ ENDİKASYONU

Erken evre ve asemptomatik hastalarda yapılan tedavilerin

faydası gösterilememiştir (6,7). KLL tedavi edilebilir bir hastalık

olmaması, hastaların genellikle ileri yaşta olması ve yavaş seyirli bir

hastalık olması nedeniyle asemptomatik erken evre hastalar tedavi

edilmemelidir. Rai evrelemesine göre orta risk (Evre I ve II) ve yüksek

risk (Evre III ve IV) veya Binet evrelemesine göre B veya C evresinde

olanlar genelde tedaviden fayda görmelerine karşın çoğunlukla bazı

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

5


hastalar uluslararası KLL çalışma grubu kılavuzunda söz edildiği

şekilde progresif veya semptomatik olana kadar tedavi edilmeden

izlenebilir.

Ulusal Kanser Enstitüsü Kronik Lenfositer Lösemi Çalışma

Grubu Tedavi Başlama Kriterleri (1)

- Progresif kemik iliği yetersizliği bulguları [anemi hemoglobin

(Hb)<10 gr/dl) ve/veya trombositopeni (trombosit <100,000/mm3)],

- Masif (kot altı 6 cm) veya progresif veya semptomatik

splenomegali,

- Masif lenf düğümü (uzun aksında 10 cm) veya progresif veya

semptomatik lenfadenopati,

- İki ayda lenfosit sayısında %50’den fazla artış olması,

- Lenfosit ikiye katlanma süresinin 6 aydan kısa olması (Lenfosit

sayısının 30,000/mm3 altında olan hastalarda daha uzun takip

gerekmektedir) (9),

- Steroid veya diğer standart tedavilere iyi yanıt vermeyen

otoimmün anemi ve/veya trombositopeni,

- Hastalığa bağlı semptomlar (6 ayda %10’dan fazla kilo kaybı,

ciddi yorgunluk, infeksiyon olmadan 2 haftadan uzun süren 38 ˚C

üzerinde ateş veya 1 aydan uzun süren infeksiyon olmadan gelişen

gece terlemesi).

Mutlak lenfosit sayısı tek başına tedavi endikasyonu değildir. Hafif

düzeyde stabil ve asemptomatik sitopenileri (Nötrofil <1,000/mm3,

Hb <10 gr/dl, Trombosit <100,000/mm3) olan hastalar tedavisiz

yakından izlenebilir.

TEDAVİ

Tedavi seçimi hastanın yaşı, performans durumu, komorbidite ve

FISH analiz verilerine göre yapılmalıdır (Tablo 3).

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


6

Yetmiş Yaş Altı del (17p) Mutasyonu Bulunmayan Hastaların Birinci Sıra Tedavisi

Kreatinin klirensi normal ve kümülatif hastalık değerlendirme [cumulative illness rating scale (CIRS)] (10) skoru düşük olup performansı iyi (koş) hasta grubuna giren ve del (17p) mutasyonu olmayan hastalar fludarabin, siklofosfamid, rituksimab (FCR), kombinasyonu ile tedavi edilmelidir. Genç hasta grubunda FCR, R-bendamustine göre daha iyi yanıt oranları sunar iken 65 yaş üstü hasta grubunda yüksek toksisite nedeniyle R-bendamustin tercih edilebilir (11). Diğer tedavi seçenekleri arasında fludarabin, rituksimab (FR), pentostatin, siklofosfamid, rituksimab (PCR) bulunmaktadır.

Yetmiş Yaş Üstü del (17p) Mutasyonu Bulunmayan Hastaların Birinci Sıra Tedavisi

Yetmiş yaş üstü ek hastalığı bulunan (slow go) ve del (17p) mutasyonu saptanmayan hastalara obinutuzumab+klorambusil, ofatumumab+klorambusil, rituksimab+klorambusil veya klorambusil monoterapisi önerilir (12).

Del (17p)/p53 Mutasyonu Bulunan Hastaların Birinci Sıra Tedavisi

17p mutasyonu saptanan hastalarda ibrutinib önerilmektedir. (13). Yüksek doz metil-prednizolon ve R bu hasta grubunda alternatif tedavi seçenekleridir (14,15). Bu hastalar arasında genç ve ek hastalığı olmayanlar ilk basamak veya nükste allojenik kemik iliği nakline (allo-KİT) aday olabilirler (16). Del (17p)/p53 mutasyonu olanlarda alemtuzumabın etkili bir ajan olduğu bilinmesine rağmen yüksek yan etki profili, ulaşılmasındaki güçlükler ve yeni alternatif ajanların varlığı nedeniyle daha az kullanılmaktadır (17).

Nüks veya Tedaviye Dirençli Hastalar

Nüks eden hastalar içinde sadece semptomatik olanlar tedavi

edilmelidir. Kemoterapi sonrası 12 aydan geç, kemoimmünoterapi

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

7


sonrası 24 aydan geç nüks eden hastalarda ilk sıra tedavi aynen

uygulanabilir. Bu süreden erken nüks edenlerde tedavi değişikliği

önerilir.

Yetmiş yaş altı erken nükslerde FCR, R-bendamustin, ibrutinib,

R-idelalisib, FluCAM, siklofosfamid, hidroksidaunorubisin, onkovin,

prednizon±R (CHOP±R), ofatumomab, obinituzumab, alemtuzumab±R

(OFAR), yüksek doz metilprednizolon+R, PCR ya da kladribin±R

denenebilir (18-21).

Yetmiş yaş üstü hastalara klorambusil+obinutuzumab,

klorambusil+ofatumomab, klorambusil±R, ibrutinib, R-idelalisib,

R-bendamustin, doz azaltılmış FCR, yüksek doz metilprednizolon+R,

doz azaltılmış PCR, ofatumomab, obinutuzumab uygulanabilir.

Del (17p) mutasyonuna sahip hastalara ibrutinib±R, R-idelalisib,

yüksek doz metilprednizolon+R, alemtuzumab±R, ofatumumab,

OFAR, lenalidomid±R uygulanabilir (18,20,22-24).

Uygun donörü olan ve tıbbi uygunluk gösteren hastalara allo-KİT

uygulanabilir (16).

Nüks hastalar, BCL-2 inhibitörleri (venetoklaks vb) ve yeni

geliştirilmekte olan B hücre reseptör sinyal blokerleri ile ilgili

araştırma protokollerine alınabilir.

Histolojik transformasyon gösteren hastalar agresif lenfoma

olarak tedavi edilir.

YANIT DEĞERLENDİRMESİPlanlanan tedavilerin bitiminde yanıt değerlendirmesi

gerçekleştirilir (1). Yanıt değerlendirmede fizik muayene ve kan

sayımı kullanılır. Başlangıçta herhangi bir nedenle görüntüleme

teknikleri kullanılmış ise tekrar edilebilir (ultrasonografi, PA Akciğer

grafisi ve BT gibi).

Tam yanıt için (tedavi bitiminden en az 2 ay sonra) aşağıdaki

kriterlerin tümü karşılanmalıdır:

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


8

1. Mutlak lenfosit sayısı <4,000/mm3 olmalı,

2. Fizik muayenede lenfadenopati olmamalı (1,5 cm ve altında

olmalı),

3. Fizik muayenede splenomegali ya da hepatomegali olmamalı,

4. Konstitüsyonel belirtiler olmamalı (kilo kaybı, ateş, gece

terlemesi, belirgin halsizlik),

5. Kan tablosu normale dönmeli (Nötrofil >1,500/mm3, trombosit

>100,000/mm3, Hb>11 gr/dL).

Kısmi yanıt için aşağıdakilerin en az 2 tanesi olmalı ve en az 2 ay

devam etmelidir:

1. Lenfosit sayısının başlangıç değere göre %50 veya daha fazla

azalması,

2. Tedavi öncesi lenfadenopati hacminin toplamda %50 veya daha fazla küçülmesi,

3. Hepatomegali ve/veya splenomegali boyutunun %50 veya daha fazla küçülmesi,

4. Kan sayımlarında 3 seriden en az bir tanesinin normale dönmesi veya başlangıca göre %50 ve üzerinde artması.

Progresif hastalık aşağıdakilerden herhangi birisinin varlığını gerektirir:

1. Lenfosit sayısının başlangıç değere göre %50 veya daha fazla artması,

2. Lenf düğümü hacminin başlangıç değere göre %50 veya daha fazla artması,

3. Karaciğer ve/veya dalak boyutunun başlangıca göre %50 veya daha fazla büyümesi,

4. Yeni gelişen 1,5 cm’den büyük lenf bezi, dalak veya karaciğer büyümesi,

5. KLL’nin kemik iliği yetmezliğine bağlı yeni gelişen sitopeni,

6. Daha agresif histolojiye dönüşüm (Richter dönüşümü gibi).

Stabil hastalık:

Tam yanıt, kısmi yanıt ve progresif hastalık kriterlerini taşımayan hasta grubudur.

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

9


Tablo 3. KLL birinci basamak tedavi algoritması

Evre PerformansDel (17p)

p53 mutTedavi

Binet A-B, Rai 0-II, inaktif hastalık

Önemsiz Önemsiz Yok

Aktif hastalık veya Binet C veya

Rai III-IV

Koş (Go go)Hayır

FCR (65 yaş üstü R-bendamustin)

Evet İbrutinib

Yürü (Slow go)Hayır

Klorambusil+obinutuzumab veya +ofatumumab veya +rituksimab

Evetİbrutinib, alemtuzumab, veya ofatumumab

Tablo 4. KLL ikinci basamak tedavi algoritması

Birinci basamak tedaviye yanıt

Performans Tedavi

Standart Alternatif

Refrakter veya

2 yıl içinde ilerleyici hastalık

Koş (Go go) FCR, BR, İbrutinib,

A-Deks, FA, Allo-KİT

Lenalidomid, BR

Yürü (Slow go) Tedaviyi değiştir İbrutinib, İdelalisib, düşük doz FCR, A, BR, Lenalidomid, Ofatumumab

2 yıldan sonra progresyon

Hepsi 1. sıra tedaviyi tekrarla

A: Alemtuzumab, F: Fludarabin, R: Rituksimab, C: Siklofosfamid, B: Bendamustin,

Deks: Deksametazon, KİT: Kemik iliği transplantasyonu

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


10

Kaynaklar1. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero

G, Döhner H, Hillmen P, Keating MJ, Montserrat E, Rai KR, Kipps TJ; International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008;111:5446-5456.

2. Binet JL, Auquier A, Dighiero G, Chastang C, Piguet H, Goasguen J, Vaugier G, Potron G, Colona P, Oberling F, Thomas M, Tchernia G, Jacquillat C, Boivin P, Lesty C, Duault MT, Monconduit M, Belabbes S, Gremy F. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981;48:198-206.

3. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack BS. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975;46:219-234.

4. Döhner H, Stilgenbauer S, Benner A, Leupolt E, Kröber A, Bullinger L, Döhner K, Bentz M, Lichter P. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343:1910-1916.

5. Kröber A, Seiler T, Benner A, Bullinger L, Brückle E, Lichter P, Döhner H, Stilgenbauer S. V(H) mutation status, CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002;100:1410-1416.

6. Dighiero G, Maloum K, Desablens B, Cazin B, Navarro M, Leblay R, Leporrier M, Jaubert J, Lepeu G, Dreyfus B, Binet JL, Travade P. Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 1998;338:1506-1514.

7. Shustik C, Mick R, Silver R, Sawitsky A, Rai K, Shapiro L.Treatment of early chronic lymphocytic leukemia: intermittent chlorambucil versus observation. Hematol Oncol 1988;6:7-12.

8. Rosenquist R, Cortese D, Bhoi S, Mansouri L, Gunnarsson R. Prognostic markers and their clinical applicability in chronic lymphocytic leukemia: where do we stand? Leuk Lymphoma 2013;54:2351-2364.

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

11


9. Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2015 Update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol 2015;90:446-460.

10. Extermann M, Overcash J, Lyman GH, Parr J, Balducci L. Comorbidity and functional status are independent in older cancer patients. J Clin Oncol 1998;16:1582-1587.

11. Eichhorst B, Fink AM, Busch R, Kovacs G, Maurer C, Lange E, Köppler H, Kiehl MG, Soekler M, Schlag R, Kaiser UV, Köchling GRA, Plöger C, Gregor M, Plesner T, Trneny M, Fischer K, Döhner H, Kneba M, Wendtner CM, Klapper W, Kreuzer KA, Stilgenbauer S, Böttcher S, Hallek M. Frontline Chemoimmunotherapy with Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Shows Superior Efficacy in Comparison to Bendamustine (B) and Rituximab (BR) in Previously Untreated and Physically Fit Patients (pts) with Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Final Analysis of an International, Randomized Study of the German CLL Study Group (GCLLSG) (CLL10 Study). Blood 2014:124:19.

12. Goede V, Fischer K, Busch R, Engelke A, Eichhorst B, Wendtner CM, Chagorova T, de la Serna J, Dilhuydy MS, Illmer T, Opat S, Owen CJ, Samoylova O, Kreuzer KA, Stilgenbauer S, Döhner H, Langerak AW, Ritgen M, Kneba M, Asikanius E, Humphrey K, Wenger M, Hallek M. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 2014;370:1101-1110.

13. Farooqui MZ, Valdez J, Martyr S, Aue G, Saba N, Niemann CU, Herman SE, Tian X, Marti G, Soto S, Hughes TE, Jones J, Lipsky A, Pittaluga S, Stetler-Stevenson M, Yuan C, Lee YS, Pedersen LB, Geisler CH, Calvo KR, Arthur DC, Maric I, Childs R, Young NS, Wiestner A. Ibrutinib for previously untreated and relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with TP53 aberrations: a phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol 2015;16:169-176.

14. Bowen DA, Call TG, Jenkins GD, Zent CS, Schwager SM, Van Dyke DL, Jelinek DF, Kay NE, Shanafelt TD. Methylprednisolone-rituximab is an effective salvage therapy for patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia including those with unfavorable cytogenetic features. Leuk Lymphoma 2007;48:2412-2417.

15. Castro JE, James DF, Sandoval-Sus JD, Jain S, Bole J, Rassenti L, Kipps TJ. Rituximab in combination with high-dose methylprednisolone for the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2009;23:1779-1789.

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


12

16. Dreger P, Schetelig J, Andersen N, Corradini P, van Gelder M, Gribben J, Kimby E, Michallet M, Moreno C, Stilgenbauer S, Montserrat E; European Research Initiative on CLL (ERIC) and the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Managing high-risk CLL during transition to a new treatment era: stem cell transplantation or novel agents? Blood 2014;124:3841-3849.

17. Pettitt AR, Jackson R, Carruthers S, Dodd J, Dodd S, Oates M, Johnson GG, Schuh A, Matutes E, Dearden CE, Catovsky D, Radford JA, Bloor A, Follows GA, Devereux S, Kruger A, Blundell J, Agrawal S, Allsup D, Proctor S, Heartin E, Oscier D, Hamblin TJ, Rawstron A, Hillmen P. Alemtuzumab in combination with methylprednisolone is a highly effective induction regimen for patients with chronic lymphocytic leukemia and deletion of TP53: final results of the national cancer research institute CLL206 trial. J Clin Oncol 2012;30:1647-1655.

18. Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, Cheson BD, Pagel JM, Hillmen P, Barrientos JC, Zelenetz AD, Kipps TJ, Flinn I, Ghia P, Eradat H, Ervin T, Lamanna N, Coiffier B, Pettitt AR, Ma S, Stilgenbauer S, Cramer P, Aiello M, Johnson DM, Miller LL, Li D, Jahn TM, Dansey RD, Hallek M, O’Brien SM. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2014;370:997-1007.

19. Tsimberidou AM, Wierda WG, Wen S, Plunkett W, O’Brien S, Kipps TJ, Jones JA, Badoux X, Kantarjian H, Keating MJ; Chronic Lymphocytic Leukemia Research Consortium. Phase I-II clinical trial of oxaliplatin, fludarabine, cytarabine, and rituximab therapy in aggressive relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia or Richter syndrome. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2013;13:568-574.

20. Faderl S, Thomas DA, O’Brien S, Garcia-Manero G, Kantarjian HM, Giles FJ, Koller C, Ferrajoli A, Verstovsek S, Pro B, Andreeff M, Beran M, Cortes J, Wierda W, Tran N, Keating MJ. Experience with alemtuzumab plus rituximab in patients with relapsed and refractory lymphoid malignancies. Blood 2003;101:3413-3415.

21. Lamanna N, Kalaycio M, Maslak P, Jurcic JG, Heaney M, Brentjens R, Zelenetz AD, Horgan D, Gencarelli A, Panageas KS, Scheinberg DA, Weiss MA. Pentostatin, cyclophosphamide, and rituximab is an active, well-tolerated regimen for patients with previously treated

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

13


chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2006;24:1575-1581.

22. Burger JA, Keating MJ, Wierda WG, Hartmann E, Hoellenriegel J, Rosin NY, de Weerdt I, Jeyakumar G, Ferrajoli A, Cardenas-Turanzas M, Lerner S, Jorgensen JL, Nogueras-González GM, Zacharian G,Huang X, Kantarjian H, Garg N, Rosenwald A, O’Brien S. Safety and activity of ibrutinib plus rituximab for patients with high-risk chronic lymphocytic leukaemia: a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2014;15:1090-1099.

23. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, Barrientos JC, Kay NE, Reddy NM, Coutre S, Tam CS, Mulligan SP, Jaeger U, Devereux S, Barr PM, Furman RR, Kipps TJ, Cymbalista F, Pocock C, Thornton P, Caligaris-Cappio F, Robak T, Delgado J, Schuster SJ, Montillo M, Schuh A, de Vos S, Gill D, Bloor A, Dearden C, Moreno C, Jones JJ, Chu AD, Fardis M, McGreivy J, Clow F, James DF, Hillmen P; RESONATE Investigators. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med 2014;371:213-223.

24. Badoux XC, Keating MJ, Wen S, Wierda WG, O’Brien SM, Faderl S, Sargent R, Burger JA, Ferrajoli A. Phase II study of lenalidomide and rituximab as salvage therapy for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2013;31:584-591.

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016

FOLİKÜLER LENFOMA


II.BÖLÜM

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

17

FOLİKÜLER LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016

FOLİKÜLER LENFOMA

GİRİŞ

Foliküler lenfoma (FL), ikinci sıklıkta görülen bir Hodgkin dışı

lenfoma alt tipi olup batı dünyasında görülme sıklığı yüksektir ve

5-7/100,000 oranında saptanmaktadır (1). Biyolojik olarak, tümör

hücreleri normal germinal merkez B hücrelerinin habisleşmiş

karşılığıdır. Makrofajlar, folikül dendritik hücreleri, fibroblastlar,

endotel hücreleri ve T lenfositlerden oluşan heterojen bir hücre grubu

tümör mikro çevresini oluşturur.

Genel olarak FL indolen bir seyir izler ve çoğu hasta yaygın

hastalığa rağmen asemptomatiktir. Hastaların büyük çoğunluğu ileri

evrede (III ve IV) tanı alırlar. FL halen kür sağlanamayan bir hastalık

olarak kabul edilmekle birlikte, son yıllarda, monoklonal antikorların

tedavide kullanımı ve moleküler göstergeler, immünfenotipleme ve

pozitron emisyon tomografinin (PET) tanısal amaçlı kullanımı ile

önemli gelişmeler elde edilmiştir.

Tablo 1. Foliküler lenfoma Dünya Sağlık Örgütü sınıflaması

Grade Tanım

1 0-5 sentroblast/BBA

2 6-15 sentroblast/BBA

3 >15 sentroblast/BBA

3A Sentroblast+sentrosit

3B Solid sentroblast organizasyonu

BBA: Büyük büyütme alanı

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


18

TANI

Tanı için mutlaka eksizyonel lenf nodu biyopsisi tercih edilmelidir.

Histolojik rapor Dünya Sağlık Örgütü sınıflamasına göre verilmelidir

(Tablo 1). FL her büyük büyütme alanındaki sentroblast (büyük

çentiksiz folikül hücresi) sayısına göre grade 1, 2 ve 3 olarak ayrılır;

grade 3 olgular 3A ve 3B olmak üzere ikiye ayrılır. Grade 1, 2 ve 3A

benzer histolojik ve moleküler özellikler taşır ve yavaş bir seyir izler.

Grade 3B ise histolojik olarak diffüz büyük B hücreli lenfomaya benzer,

farklı moleküler özellikler gösterir ve klinik olarak daha agresiftir.

Kemik iliği tutulumu sık olup, paratrabeküler lenfoid agregatlar

şeklinde görülmektedir.

Tablo 2. Ann Arbor evreleme sistemi (Lugano sınıflaması) (2)

Evre Tutulum Ekstra nodal (E) tutulum

Erken Evre

I Tek lenf bezi veya komşu lenf bezi grubu

Nodal tutulum olmadan tek ekstranodal lezyon

II Diyaframın aynı tarafında 2 veya daha fazla tutulu lenf nodu grubu

Evre I veya II nodal yayılımlı sınırlı ekstranodal tutulum

II Kitlesel* Yukarıdaki gibi kitlesel lezyonla evre II hastalık

Uygulanamaz

İleri Evre

III Diyaframın her iki tarafında nodal tutulum veya dalak tutulumu ile beraber diyafram üstü nodal tutulum

Uygulanamaz

IV Komşu olmayan ekstra lenfatik tutulum

Uygulanamaz

Not: Hastalık yayılımı, florodeoksiglukoz tutulumu olan lenfomalar için pozitron emisyon tomografi/bilgisayarlı tomografi ile, olmayan lenfomalar içinse bilgisayarlı tomografi ile belirlenmiştir. Tonsiller, Waldeyer halkası ve dalak nodal doku olarak kabul edilmiştir.Evre II kitlesel* hastalık sınırlı veya ileri evre hastalık olarak tedavi edilse de histoloji ve prognostik faktörlerin sayısına göre karar verilmelidir.Kitlesel* (bulky) hastalık: En büyük çapı 10 cm’in üzerinde olan kitle ya da arka/ön akciğer grafisinde torakal 5-6 intervertebral disk düzeyinde hesaplanan en uzun transvers transtorasik çapın 1/3’ünü aşan mediastinal kitle.

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

19


EVRELEME

FL tedavi seçimi hastalığın evresine göre planlanacağı için

evrelemenin doğru yapılması özellikle az sayıdaki erken evre

hastalarda (%10-15) önemlidir. Evrelemede gözden geçirilmiş Ann

Arbor sistemi kullanılır (Tablo 2) (2). Evreleme amaçlı kontrastlı toraks

ve abdominopelvik bilgisayarlı tomografi (BT) yapılmalıdır. PET/

BT yapılması zorunlu değildir fakat erken evre veya küratif amaçlı

radyoterapi (RT) uygulanacak hastalara yapılması önerilir. Kemik iliği

biyopsisi, aspirasyonu ve akım sitometresi incelenmelidir.

RİSK DEĞERLENDİRME

Risk değerlendirme için FL uluslararası prognostik indeks

(FLIPI) kullanılmalıdır. Yakınlarda geliştirilen revize FLIPI-2 (beta-2

mikroglobulin, lenf nodu çapı, kemik iliği tutulumu ve hemoglobin

düzeyi) tedavi ihtiyacı olan hastalar için önerilmektedir (Tablo 3).

Tablo 3. Foliküler lenfoma uluslararası prognostik indeks

Parametre FLIPI-1 FLIPI-2

Lenf nodu >4 lenf nodu bölgesi >6 cm

Yaş >60 >60

Serum belirteç Normalden yüksek LDH Yüksek beta-2 mikroglobulin

Evre Ann Arbor III-IV Kemik iliği tutulumu

Hemoglobin <12 g/dl <12 g/dl

5 yıllık sağkalım (%)

Düşük risk (0-1) 91 79

Orta risk (2) 78 51

Yüksek risk (3-5) 53 20

FLIPI: Foliküler lenfoma uluslararası prognostik indeks (follicular lymphoma international

prognostic index), LDH: Laktat dehidrogenaz

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


20

Tedavi Öncesi Değerlendirmeler



• Eritrosit sedimentasyon hızı,


dehidrogenaz (LDH), ürik asit, aspartat aminotransferaz, alanin

aminotransferaz (ALT), alkalen fosfataz, albumin, bilirubin,

• Viral serolojik değerlendirme (hepatit B virüsü, hepatit C virüsü,

insan bağışıklık yetmezliği virüsü). Özellikle immünokemoterapi

sonrası hepatit B reaktivasyon riski nedeniyle risk faktörü olmayan

hastalarda hepatit B yüzey antijeni (HbsAg), hepatit B yüzey antikoru,

ve hepatit C yüzey antikoru, risk faktörü olan ya da önceden hepatit

B öyküsü olanlarda hepatit B e-antijen. Pozitiflik saptandığında viral

yük değerlendirilmeli ve gastroenteroloji ile konsülte edilmelidir,

• Doğu Onkoloji İşbirliği Grubu (Eastern Cooperative Oncology

Group-ECOG) performans değerlendirmesi,




• Merkezi sinir sistemi tutulumu kuşkusu olan hastalarda beyin

omurilik sıvısı incelemesi ve kraniyal manyetik rezonans (MR),


danışmanlıklar,

• Serum protein elektroforezi (tercih edilir),

• Boyun bölgesine RT uygulanacak hastalarda tiroid uyarıcı

hormon, serbest T3 ve T4.

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

21


TEDAVİ

Erken Evre Hastalık (Evre I-II)

Asemptomatik ve düşük tümör yükü olan erken evre hastalarda

tutulu alan RT’si (TART) (24-36 Gy) küratif potansiyele sahiptir ve

yüksek dozların (40-45 Gy) üstünlüğü gösterilememiştir (5). Tümörün

lokalizasyonuna bağlı olarak RT’den belirgin morbidite bekleniyorsa

(ör; servikal, sikka sendromu, abdominal, miyeloablatif süpresyon)

veya hasta RT’yi tercih etmiyorsa “bekle ve gör” akılcı bir alternatiftir

(6). Gelf kriterlerine göre tümör yükü yüksek olan veya semptomatik

erken evre hastalarda, ileri evre hastalıkta olduğu gibi sistemik

kemoterapi tercih edilebilir (7).

Öneriler

- Standart tedavi TART’dır ve küratiftir. Önerilen doz 24-36 Gy’dir.

- Seçilmiş olgularda “bekle ve gör” uygulanır.

- Semptomatik veya tümör yükü yüksek olgularda sistemik

kemoterapi uygulanır.

İleri Evre Hastalık (Evre III-IV)

İleri evre asemptomatik FL olgularında tedaviye erken

başlamanın, hastalığa özgün sağkalıma ve genel sağkalıma olumlu

etkisi gösterilememiştir (4). FL’li olguların büyük çoğunluğunda

küratif tedavi modalitesinin henüz olmaması, sekonder neoplazi

riski varlığı ve %10-20 olguda spontan gerileme olasılığı bulunması

nedeniyle tedaviye semptomatik nodal veya ekstranodal hastalık,

organ disfonksiyonu, B semptomları veya sitopeniler varlığında

başlanmalıdır.

Tedaviye başlamada genellikle modifiye GELF kriterleri veya

BNLI kriterleri kullanılır (Tablo 4). Tedavi endikasyonu olan ileri evre

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


22

hastalarda başlangıç kemoterapisine rituksimab (R) eklenmesinin

genel sağkalım avantajını gösteren çok sayıda randomize çalışma

mevcuttur. R, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon

(R-CHOP), R-bendamustin ve R-siklofosfamid, vinkristin, prednizolon

(R-CVP) uygulanabilir. R-CVP ile progresyonsuz sağkalım R-CHOP’a

göre daha düşüktür (8). R-Bendamustin ile progresyonsuz sağkalım

R-CHOP’a göre daha uzun bulunmuştur (9). Tam yanıt ve daha

uzun hastalıksız sağkalım hedeflenen hastalarda R-Bendamustin

veya R-CHOP uygulanabilir (9,10). Bu konuda yapılan çalışmalarda

FL grade 1-2 hasta grubu çalışmaya alındığından grade 3 FL

için bendamustinin etkinliği konusunda yeterli bilginin olmadığı

hatırlanmalıdır. Fludarabin bazlı rejimler (fludarabin/siklofosfamid

veya fludarabin/mitoksantron) ise yüksek hematolojik toksisite

nedeniyle birinci basamak tedavide önerilmemektedir (8).

Yoğun immünokemoterapi için kontraindikasyonu bulunan

hastalarda tedavi yaklaşımı olarak tek başına R, radyoimmünoterapi

(RİT), tek ajan alkilleyici ajanlar (siklofosfamid, klorambusil) ya da

bunların R ile kombinasyonları uygulanabilir (11,12).

Tablo 4. Modifiye GELF (groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires) ve BNLI (British National Lymphoma Investigation) kriterleri

Modifiye GELF Kriterleri [3] BNLI Kriterleri [4]

• Yüksek tümor yüküne bağlı bulgular:

7 cm nodal veya ekstranodal kitle

Her biri >3 cm olacak şekilde >3 bölgede tutulum

Semptomatik splenomegali

Organ basısı

Plevral efüzyon veya peritonda asit

• B semptomları

• ECOG performansı >1

• Yüksek LDH düzeyleri veya β2-mikroglobulin (≥3 g/dl)

• Takip eden son 3 ayda hastalık progresyonu

• Hayati organ tutulumu

• Böbrek veya makroskopik karaciğer tutulumu

• Kemik lezyonları

• B semptomları veya kaşıntı

• Kemik iliği tutulumuna bağlı sitopeniler (lökosit <3.000mm3 veya Hb<10/gr veya trombosit <100.000mm3)

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

23


Öneriler

- Asemptomatik ve düşük tümör yükü olan olgularda standart yaklaşım “bekle ve gör”dür.

- Semptomatik veya yüksek tümör yükü olan olgularda R-bendamustin, R-CHOP, R-CVP önerilir.

Konsolidasyon/İdame

İki yıl süreyle uygulanan R idame tedavisi progresyonsuz sağkalımı iyileştirirken genel sağkalıma etkisi gösterilememiştir (13). Daha kısa süreli idame tedavisinin faydası düşüktür.

RİT ile konsolidasyon sadece progresyonsuz sağkalımı uzatır ve faydası 2 yıl süreyle uygulanan R tedavisine göre düşüktür (14).

Birinci basamakta otolog kök hücre naklinin (OKİT) faydası sınırlıdır ve sadece progresyonsuz sağkalımı uzatır, genel sağkalım üzerine avantajı gösterilememiştir (15). Bu nedenle, birinci basamak tedaviye yanıt elde edilen olgularda OKİT önerilmemektedir.

Öneri

- Tam/kısmi yanıt elde edilen olgularda 3 ayda bir, 2 yıl süreyle R idamesi önerilir.

Tekrarlayan Hastalık Agresif lenfomaya sekonder transformasyon riski bulunması

nedeniyle tedavi endikasyonu veya klinik gereklilik olması halinde biyopsi tekrarı önerilmektedir.

Birinci basamakta olduğu gibi düşük tümör yükü olan asemptomatik hastalarda “bekle ve gör” önerilen bir yaklaşımdır.

Tedavi gerekliliği ortaya çıkan hastalarda tedavi öncesi görüntüleme yapılmalıdır. Görüntüleme şekli kliniğin olanaklarına göre olgu bazlı düşünülmelidir.

Tedavi endikasyonu olan hastalarda ikinci basamak tedavisinin seçimi önceki tedavilerin etkinliğine bağlıdır. Erken nükslerde (<12-24 ay), çapraz-rezistansı olmayan tedavi şemaları seçilmelidir

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


24

(CHOP sonrası bendamustin veya tam tersi). R, önceki tedavide >6 ay remisyon sağladıysa tedavi şemasına eklenmelidir.

Semptomatik düşük tümör yükü olan hastalarda R monoterapisi uygulanabilir.

İki yıllık R idamesi tolere edilebilir yan etki profiline sahiptir ve sistematik metaanalizlere dayalı olarak birinci basamakta R almamış olan hastalarda nüks sırasında indüksiyonda antikor tedavisi uygulanması progresyonsuz süreyi ve bir meta analize göre sağkalımı uzatmaktadır (16).

İkinci veya üçüncü sıra tedavi sonrası pekiştirme tedavisi olarak yüksek doz kemoterapi ile OKİT uygulanabilir.

Seçilmiş yüksek riskli genç hastalar veya OKİT sonrası nüks hastalarda potansiyel küratif amaçlı allojenik hematopoetik kök hücre nakli (tercihen indirgenmiş yoğunlukta rejimler ile) özellikle erken nüks ve refrakter hastalıkta düşünülebilir (17).

Seçici oral fosfoinositid 3-kinaz inhibitörü olan idelalisibin, R ve alkilleyici ajanlara dirençli indolan non-Hodgkin lenfoma hastalarında kabul edilebilir güvenlik profili ile anlamlı hastalık kontrolü sağladığı gösterilmiştir (18). Bu çalışma ile idelalisib en az iki sıra tedavi almış nüks FL tedavisinde gıda ve ilaç dairesi ve Avrupa ilaç kurumu onayı almıştır.

Öneriler

- Asemptomatik ve düşük tümör yükü olan nüks olgularda “bekle ve gör” uygulanır.

- Semptomatik veya yüksek tümör yükü olan <65 yaş olgularda R-bendamustin, R-CHOP önerilir. Otolog hematopoetik kök hücre destekli yüksek doz kemoterapi ile konsolidasyon özellikle erken nükslerde (<2 yıl) uygulanabilir. Takiben 3 ayda bir, 2 yıl süreyle R

idamesi önerilir.

- Semptomatik veya yüksek tümör yükü olan >65 yaş olgularda

R-bendamustin, R-CHOP önerilir. R-CHOP sonrası R idamesi 3 ayda

bir, 2 yıl süreyle önerilir iken R-bendamustin sonrası idame verileri

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

25


Tabl

o 5.

Lug

ano

gözd

en g

eçir

ilmiş

yan

ıt öl

çütl

eri (

19)

Yanı

tP

ET/B

T ili

şkili

yan

ıtB

T ili

şkili

yan

ıt

Tam

yan

ıtTa

m m

etab

olik

yan

ıtTa

m r

adyo

lojik

yan

ıt (A

şağı

daki

leri

n he

psi)

Lenf

düğ

ümle

ri v

e le

nf

düğü

mü

dışı

tutu

lum

lar

5ND

+ de

rez

idüe

l kitl

e ile

bir

likte

vey

a de

ğil S

kor

1, 2

vey

a 3*

Bu

göst

erm

ekte

dir

ki W

alda

yer

halk

asın

da

veya

eks

tran

odal

böl

geni

n yü

ksek

fizy

oloj

ik

tutu

lum

u; d

alak

vey

a ke

mik

iliğ

inin

akt

ivas

yonu

(ö

r:ke

mot

erap

i etik

isi v

eya

G-C

SF

kulla

nım

ı) no

rmal

med

iast

en v

e/ve

ya k

arac

iğer

tu

tulu

mun

dan

(upt

ake)

dah

a fa

zla

olab

ilir.

Dok

u yü

ksek

fizy

oloj

ik tu

tulu

m (u

ptak

e) g

öste

rse

dahi

ba

şlan

gıç

tutu

lu a

land

aki t

utul

um (u

ptak

e) ç

evre

no

rmal

dok

udan

fazl

a de

ğils

e ta

m m

etab

olik

ya

nıtt

an b

ahse

dilir

.

Hed

ef le

nf d

üğüm

leri

/len

f düğ

ümü

kitle

leri

LD

i’de

≥ 1,

5 cm

altı

na k

üçül

mel

idir.

Lenf

düğ

ümü

dışı

ala

nda

hast

alık

ol

mam

alıd

ır.

Ölç

ülm

emiş

lezy

onla

r

Org

an b

üyüm

esi

Yeni

lezy

on

Kem

ik il

iği

Uyg

ulan

amaz

Uyg

ulan

amaz

Yok

Kem

ik il

iğin

de F

DG

tutu

lu h

asta

lık ü

zeri

ne k

anıt

yok

Yok

Nor

mal

e kü

çülm

üş

Yok

Mor

folo

ji ile

nor

mal

, kar

ar v

erile

mez

ise

IHK

ne

gatif

olm

alıd

ır

Kıs

mi y

anıt

Kıs

mi m

etab

olik

cev

apK

ısm

i yan

ıt (a

şağı

daki

leri

n he

psi)

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


26

Lenf

düğ

ümü

veya

lenf

düğ

ümü

dışı

ala

nlar

Baş

lang

ıca

göre

aza

lmış

sko

r 4

veya

5+

tutu

lum

(u

ptak

e) v

e he

rhan

gi b

oyut

ta a

rta

kala

n ki

tle.

Ara

değ

erle

ndir

med

e bu

bul

gula

r ha

stal

ık y

anıtı

nı

göst

erir

Teda

vi s

onu

değe

rlen

dirm

ede

bu b

ulgu

lar

arta

kal

an

hast

alığ

ı gös

teri

r

Altı

ölç

üleb

ilir

lenf

düğ

ümü

ve le

nf d

üğüm

ü dı

şı

bölg

enin

SPD

’de

≥%50

küç

ülm

esi

Lezy

on B

T’de

ölç

mek

için

çok

küç

ükse

5x5

mm

ol

arak

kab

ul e

din.

Ort

adan

kay

bold

uysa

0x0

mm

5x5

mm

’den

büy

ük fa

kat n

orm

alde

n kü

çük

lenf

düğ

ümle

ri iç

in h

esap

lam

a iç

in g

ünce

l bo

yutla

rını

kul

lanı

n.

Ölç

ülem

eyen

lezy

onla

r

Org

an b

üyüm

esi

Uyg

ulan

amaz

Uyg

ulan

amaz

Yok/

norm

al, k

üçül

müş

faka

t büy

üme

yok

Dal

ak n

orm

alde

n bü

yük

faka

t %50

’den

fazl

a kü

çülm

üş

Yeni

Lez

yonl

ar

Kem

ik il

iği

Yok

Baş

lang

ıç d

eğer

lend

irm

eye

göre

aza

lmış

faka

t nor

mal

ke

mik

iliğ

ine

göre

art

mış

art

a ka

lan

tutu

lum

(upt

ake)

(k

emot

erap

iye

bağl

ı rea

ktif

diff

üz tu

tulu

m).

Eğer

kem

ik

iliği

nde

lenf

düğ

ümün

de y

anıta

rağ

men

dev

am e

den

foka

l tut

ulum

var

sa M

R, b

iyop

si v

eya

tekr

ar ta

ram

a ile

de

ğerl

endi

rilm

elid

ir.

Yok

Uyg

ulan

amaz

Yanı

tsız

vey

a st

abil

hast

alık

Met

abol

ik y

anıt

yok

Sta

bil h

asta

lık

Hed

ef le

nf d

üğüm

leri

/len

f dü

ğüm

ü ki

tlele

ri, l

enf d

üğüm

ü dı

şı le

zyon

lar

Ölç

ülm

emiş

lezy

onla

r

Org

an tu

tulu

mu

Yeni

lezy

onla

r

Kem

ik il

iği

Ara

vey

a te

davi

son

u de

ğerl

endi

rmed

e ba

şlan

gıca

gö

re a

nlam

lı de

ğişi

m o

lmay

an s

kor

4 ve

ya 5

FD

G

tutu

lum

(upt

ake)

Uyg

ulan

amaz

Uyg

ulan

amaz

Yok

Baş

lang

ıca

göre

değ

işik

lik y

ok

6 an

a öl

çüle

bilir

lenf

düğ

ümü

ve le

nf d

üğüm

ü dı

şı a

land

a ba

şlan

gıca

gör

e <%

50 k

üçül

me,

pr

ogre

sif h

asta

lık k

rite

rler

inin

olu

şmam

ası

prog

resi

f art

ışın

olm

amas

ı

prog

resi

f art

ışın

olm

amas

ı

Yok

Uyg

ulan

amaz

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

27


Prog

resi

f has

talık

Tek

hede

f len

f düğ

ümü/

lenf

dü

ğüm

ü ki

tlele

ri

Lenf

düğ

ümü

dışı

lezy

onla

r

Ölçü

lmem

iş le

zyon

lar

Yeni

Lez

yonl

ar

Kem

ik il

iği

Prog

resi

f met

abol

ik h

asta

lık

Başl

angı

ca g

öre

artm

ış s

kor

4 ve

ya 5

tutu

lum

(u

ptak

e) v

e/ve

ya

Ara

veya

teda

vi s

onu

değe

rlen

dirm

ede

yeni

FD

G

tutu

lu a

lan.

Yok

Başk

a et

yolo

jiler

den

ziya

de le

nfom

a ile

ilgi

li ye

ni

FDG

tutu

lu o

dak

(Ör:

infe

ksiy

on, i

nflam

asyo

n).

Yeni

lezy

onun

ety

oloj

isi k

esin

değ

ilse

biyo

psi

veya

ara

lıklı

tara

ma

ile d

eğer

lend

irilm

elid

ir.

Yeni

vey

a te

krar

laya

n FD

G tu

tulu

mlu

oda

k

En a

z aş

ağıd

aki 1

PPD

iler

lem

esi o

lmal

ı

Tek

lenf

düğ

ümü/

lezy

on a

şağı

daki

lerl

e an

orm

al o

lmal

ı:

LDİ>

1,5

cm v

e

PPD

≥%

50 a

rtm

a ve

LDİ v

eya

SDİ’d

e ar

tış

≤2 c

m le

zyon

lar

için

0,5

cm

>2 c

m le

zyon

lar

için

1 c

m

Dal

ak b

üyük

lüğü

dur

umun

da d

alak

boy

utu

başl

angı

çtak

i ar

tışın

a gö

re >

%50

art

mal

ı (ör

: 15

cm’li

k da

lak

>16

cm’e

büy

ümel

i). E

ğer

daha

önc

e da

lak

büyü

klüğ

ü yo

ksa

başl

angı

ca g

öre

en a

z 2

cm b

üyüm

eli

Yeni

vey

a de

vam

ede

n da

lak

büyü

klüğ

ü

Yeni

vey

a ön

ceki

ölç

ülm

emiş

lezy

ona

göre

açı

k bü

yüm

e.

Dah

a ön

ce k

aybo

lan

lezy

onun

tekr

ar o

luşm

ası.

Yeni

gel

işen

>1,

5 cm

lenf

düğ

ümü

Yeni

gel

işen

>1c

m le

nf d

üğüm

ü dı

şı le

zyon

; eğe

r <1

cm is

e va

rlığ

ı kes

in v

e le

nfom

aya

bağl

ı olm

alıd

ır

Yeni

vey

a te

krar

laya

n tu

tulu

m

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


28

yoktur. Eğer R idamesi ilk remisyon sonrası uygulanmamış ise 2 yıl

süre ile idame önerilir.

- Semptomatik veya yüksek tümör yükü olan olgularda RİT

alternatif olarak tercih edilebilir.

Yanıt Değerlendirmesi

Tanı sırasında patolojik bulgular tespit edilen görüntüleme yöntemleri 3 ya da 4 kür sonrası ve tedavi sonunda tekrarlanmalıdır (Tablo 3).

Başlangıçta kemik iliği tutulumu olan hastalarda tedavi sonrası aspirasyon ve biyopsi yinelenmelidir.

FL’de tedavi sonrası PET yanıtının sağkalım açısından prognostik önemi vardır.

Ara değerlendirme BT veya PET/BT ile yapılmalı ve kısmi yanıtlı hastalarda (>%50 yanıt) tedavinin tamamlanması planlanmalıdır. Kısmi yanıttan daha az yanıtlı hastalarda tedavi değişikliği seçeneği

Tablo 5. Kısaltmalar

5ND: Beş nokta değerlendirme, BT: bilgisayarlı tomografi, FDG: fluorodeoxyglucose, IHK: immünhistokimya, LDi: lezyonun transfers çapının en uzun ölçüsü, PPD: LDi ve dikey çapın çarpımı, SDi: LDi’ye en kısa dikey çizgi, SPD: çoklu lezyonlar için dikey ölçülerin toplamı, G-CSF: granülosit koloni-stimüle edici faktör, MR: manyetik rezonans,

*Özellikle ara değerlendirme ise 3 skoru standart tedavide pek çok hasta için iyi prognoz işaretidir. Pozitron emisyon tomografi içeren ve tedavi azaltımını değerlendiren çalışmalarda skor 3 yetersiz yanıt olarak kabul edilebilmektedir (yetersiz tedaviden kaçınmak için). Ana lezyonun ölçümünde: İki çapta ölçmek için altıya kadar en geniş ana lenf düğümü, lenf düğümü kitleleri ve lenf düğümü dışı kitleler seçilmiştir. Ölçülmemiş lezyonlar: Ölçümü alınmamış herhangi lezyon. Bu lezyonlar herhangi lenf düğümü, lenf düğümü kitleleri, lenf düğümü dışı kitleler olabilir veya plevral efüzyon, asit, kemik lezyonları, leptomeningeal hastalık, abdominal kitleler ve diğer kitleler gibi ölçülme gerekliliği olmayan fakat hastalığa bağlı olup anormal olarak kabul edilen lezyonlar olabilir. Waldeyer halkası veya lenf düğümü dışı alanlar (örneğin: Gastrointestinal sistem, karaciğer, kemik iliği), Fluorodeoxyglucose tutulumu tam metabolik yanıtta dahi mediastenden daha fazla olabilir fakat çevreleyen normal dokunun fizyolojik tutulumundan (uptake) daha fazla olmamalıdır (örneğin: Kemoterapi veya granülosit koloni-stimüle edici faktör sonrası kemik iliği aktivasyonu).

+PET 5ND: Bir, arka alandan daha fazla tutulum (uptake) yok; 2, tutulum (uptake) ≤mediasten; 3, tutulum (uptake) >mediasten fakat ≤karaciğer; 4, tutulum (uptake) orta >karaciğer; 5, tutulum (uptake) karaciğerden belirgin yüksek ve/veya yeni lezyonlar; X, lenfomaya bağlı olmadığı düşünülen yeni tutulum (uptake) alanları

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

29


düşünülmelidir. PET/BT ile değerlendirilen hastalarda yalancı pozitiflik olacağından biyopsi veya bir başka yöntemle doğrulama düşünülebilir. Ancak kemoimmünoterapi sonrası PET negatifliğinin yaşam süresini belirlemede önemli bir veri olduğu gösterilmiştir (20). Tedavi altında progresif olduğu kanıtlanmış hastalarda tedavi sonlandırılır ve kurtarma rejimine geçilir.

İzlem

Tedavinin tamamlanmasından sonra ilk 2 yıl 3 ayda bir, sonraki 3 yıl 6 ayda bir ardından, yılda bir izlem gerçekleştirilir. Hastanın tedavi sonrası bulgularına dayalı olarak öykü, fizik inceleme, laboratuvar testleri ve gerekirse görüntüleme yapılır. BT ve PET/BT rutin izlemde önerilmez (19,21,22). Boyuna RT alan olgularda tiroid işlev testlerinin izlemi önerilir. Uzun dönem komplikasyonlar açısından kalp ve akciğer fonksiyonları değerlendirilmelidir. İzlemde ikincil habis hastalık riski nedeniyle kanser tarama programları düzenli olarak yapılmalıdır.

Anti-Cd20 Monoklonal Antikor (Rituksimab) Tedavisi Uygulanan Hastalarda Viral Reaktivasyon

R uygulanacak tüm hastalarda hepatit B için, HBsAg ve hepatit B kor antikoru (HBcAb) testleri bakılmalıdır. Tarama testlerinden birinde pozitiflik var ise, gerçek zamanlı- polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) ile hepatit B viral yükü değerlendirilmelidir. HBsAg ya da HBcAb pozitifliği olan her hastaya kemoterapi ile birlikte ampirik antiviral tedavi uygulanmalıdır. Tedavi süresince her ay, sonrasında 3 ayda bir PCR ile hepatit B viral yük ve ALT izlenmelidir.

a. Viral yük negatif ise, tedavi profilaktiktir.

b. Viral yükte azalma yok ise, gastroenteroloji ile konsülte edilmelidir.

Kemoterapi sona erdikten sonra 12 aya kadar profilaksiye devam edilmelidir. Profilakside entakavir, lamivudine göre daha etkin bir

yöntemidir.

Aktif hepatit B’si olanlarda tedavinin süresi gastroenterolog

tarafından değerlendirilmelidir.

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


30

DBBHL: Diffüz büyük B hücreli lenfoma, R-CHOP: rituximab, siklofosfamid, doksorubisin,

vinkristin ve prednizon, R-CVP: rituksimab, siklofosfamid, vincristine, prednisolone,

RT: radyoterapi

FOLİKÜLER LENFOMA TEDAVİ ALGORİTMASI G

rade

1-2

-3a

Folik

üler

Len

fom

aG

rade

3b

Folik

üler

Len

fom

a

DB

BH

L gi

bi te

davi

et

Erke

n Ev

re (E

vre

I/II)

Kür

atif

RT

Bek

le-G

öras

empt

omat

ik is

ese

mpt

omat

ik is

eba

k ile

ri e

vre

Ase

mpt

omat

ik, d

üşük

tü

mör

yük

ü

Bek

le-G

ör

Yanı

tsız

Tam

vey

a K

ısm

i Yan

ıt

Biy

opsi

tekr

arı,

tanı

yı

doğr

ulam

ak iç

inR

ituks

imab

ile

idam

e(2

yıl,

3 a

yda

bir)

R-B

enda

, R-C

HO

P, R

-CVP

Sem

ptom

atik

vey

a yü

ksek

tüm

ör y

ükü

İleri

Evr

e (E

vre

III/I

V)

veya

sem

ptom

atik

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

31


Kaynaklar

1. Dreyling M, Ghielmini M, Marcus R, Salles G, Vitolo U, Ladetto M; ESMO Guidelines Working Group. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2014;25(Suppl 3):76-82.

2. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, Cavalli F, Schwartz LH, Zucca E, Lister TA; Alliance, Australasian Leukaemia and Lymphoma Group; Eastern Cooperative Oncology Group; European Mantle Cell Lymphoma Consortium; Italian Lymphoma Foundation; European Organisation for Research; Treatment of Cancer/Dutch Hemato-Oncology Group; Grupo Español de Médula Ósea; German High-Grade Lymphoma Study Group; German Hodgkin’s Study Group; Japanese Lymphorra Study Group; Lymphoma Study Association; NCIC Clinical Trials Group; Nordic Lymphoma Study Group; Southwest Oncology Group; United Kingdom National Cancer Research Institute.Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014;32:3059-3068.

3. Salles GA. Clinical Features, Prognosis and Treatment of Follicular Lymphoma. ASH Education Program Book, 2007. 2007:216-225.

4. Ardeshna KM, Smith P, Norton A, Hancock BW, Hoskin PJ, MacLennan KA, Marcus RE, Jelliffe A, Vaughan G, Hudson, Linch DC; British National Lymphoma Investigation. Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-Hodgkin lymphoma: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 362:516-522.

5. Tsang RW, Gospodarowicz MK. Radiation therapy for localized low-grade non-Hodgkin’s lymphomas. Hematol Oncol 2005;23:10-17.

6. Solal-Céligny P, Bellei M, Marcheselli L, Pesce EA, Pileri S, McLaughlin P, Luminari S, Pro B, Montoto S, Ferreri AJ, Deconinck E, Milpied N, Gordon LI, Federico M. Watchful waiting in low-tumor burden follicular lymphoma in the rituximab era: results of an F2-study database. J Clin Oncol 2012;30:3848-3853.

7. Friedberg JW, Byrtek M, Link BK, Flowers C, Taylor M, Hainsworth J, Cerhan JR, Zelenetz AD, Hirata J,Miller TP. Effectiveness of first-line

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


32

management strategies for stage I follicular lymphoma: analysis of the National LymphoCare Study. J Clin Oncol 2012;30:3368-3375.

8. Federico M, Luminari S, Dondi A, Tucci A, Vitolo U, Rigacci L, Di Raimondo F, Carella AM, Pulsoni A, Merli F, Arcaini L, Angrilli F, Stelitano C, Gaidano G, Dell’olio M, Marcheselli L, Franco V, Galimberti S, Sacchi S,Brugiatelli M. R-CVP versus R-CHOP versus R-FM for the initial treatment of patients with advanced-stage follicular lymphoma: results of the FOLL05 trial conducted by the Fondazione Italiana Linfomi. J Clin Oncol 2013;31:1506-1513.

9. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, Banat GA, von Grünhagen U, Losem C, Kofahl-Krause D, Heil G, Welslau M, Balser C, Kaiser U, Weidmann E, Dürk H, Ballo H, Stauch M, Roller F, Barth J, Hoelzer D, Hinke A, Brugger W; Study group indolent Lymphomas (StiL). Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013;381:1203-1210.

10. Flinn IW, van der Jagt R, Kahl BS, Wood P, Hawkins TE, Macdonald D, Hertzberg M, Kwan YL, Simpson D,Craig M, Kolibaba K, Issa S, Clementi R, Hallman DM, Munteanu M, Chen L, Burke JM. Randomized trial of bendamustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of indolent NHL or MCL: the BRIGHT study. Blood 2014;123:2944-2952.

11. Martinelli G, Schmitz SF, Utiger U, Cerny T, Hess U, Bassi S, Okkinga E, Stupp R, Stahel R, Heizmann M, Vorobiof D, Lohri A, Dietrich PY, Zucca E, Ghielmini M. Long-term follow-up of patients with follicular lymphoma receiving single-agent rituximab at two different schedules in trial SAKK 35/98. J Clin Oncol 2010;28:4480-4484.

12. Scholz CW, Pinto A, Linkesch W, Lindén O, Viardot A, Keller U, Hess G, Lastoria S, Lerch K, Frigeri F, Arcamone M, Stroux A, Frericks B, Pott C, Pezzutto A. (90)Yttrium-ibritumomab-tiuxetan as first-line treatment for follicular lymphoma: 30 months of follow-up data from an international multicenter phase II clinical trial. J Clin Oncol 2013;31:308-313.

13. Salles GA, Seymour JF, Feugier F, Offner F, Guillermo AL, Belada D, Xerri L, Bouabdallah R, Catalano J, Pauline B, Caballero D, Haioun C, Pedersen LM, Delmer A, Simpson D, Leppa S, Soubeyran P, Hagenbeek

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

33


A, Casasnovas O, Intragumtornchai T, Ferme C, da Silva MG, Sebban C, Lister A, Estell JA, Milone G, Sonet A, Coiffier B, Tilly H. Updated 6 Year Follow-Up Of The PRIMA Study Confirms The Benefit Of 2-Year Rituximab Maintenance In Follicular Lymphoma Patients Responding To Frontline Immunochemotherapy. Blood 2013;122:509.

14. Morschhauser F, Radford J, Van Hoof A, Botto B, Rohatiner AZ, Salles G, Soubeyran P, Tilly H, Bischof-Delaloye A, van Putten WL, Kylstra JW, Hagenbeek A. 90Yttrium-ibritumomab tiuxetan consolidation of first remission in advanced-stage follicular non-Hodgkin lymphoma: updated results after a median follow-up of 7.3 years from the International, Randomized, Phase III First-LineIndolent trial. J Clin Oncol 2013;31:1977-1983.

15. Hiddemann w, Dreyling MH, Metzner B, Pfreundschuh M, Wilhelm M, Lengfelder E, Hess G, Hallek M, Schmitz N, Pott C, Fischer T, Forstpointner R, Hoster E, Unterhalt M. Evaluation Of Myeloablative Therapy Followed By Autologous Stem Cell Transplantation In First Remission In Patients With Advanced Stage Follicular Lymphoma After Initial Immuno-Chemotherapy (R-CHOP) Or Chemotherapy Alone: Analysis Of 940 Patients Treated In Prospective Randomized Trials Of The German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood 2013;122:419.

16. Vidal L, Gafter-Gvili A, Salles G, Dreyling MH, Ghielmini M, Hsu Schmitz SF, Pettengell R, Witzens-Harig M, Shpilberg O. Rituximab maintenance for the treatment of patients with follicular lymphoma: an updated systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Natl Cancer Inst 2011;103:1799-1806.

17. Montoto S, Corradini P, Dreyling M, Ghielmini M, Kimby E, López-Guillermo A, Mackinnon S, Marcus RE, Salles G, Schouten HC, Sureda A, Dreger P. Indications for hematopoietic stem cell transplantation in patients with follicular lymphoma: a consensus project of the EBMT-Lymphoma Working Party. Haematologica 2013;98:1014-1021.

18. Gopal AK, Kahl BS, de Vos S, Wagner-Johnston ND, Schuster SJ, Jurczak WJ, Flinn IW, Flowers CR, Martin P, Viardot A, Blum KA, Goy AH, Davies AJ, Zinzani PL, Dreyling M, Johnson D, Miller LL, Holes L, Li D, Dansey RD, Godfrey WR, Salles GA. PI3Kdelta inhibition by idelalisib in patients with relapsed indolent lymphoma. N Engl J Med 2014;370:1008-1018.

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


34

19. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, Cavalli F, Schwartz LH, Zucca

E, Lister TA; Alliance, Australasian Leukaemia and Lymphoma

Group; Eastern Cooperative Oncology Group; European Mantle Cell

LymphomaConsortium; Italian Lymphoma Foundation; European

Organisation for Research; Treatment of Cancer/Dutch Hemato-

Oncology Group; Grupo Español de Médula Ósea; German High-

Grade Lymphoma Study Group; German Hodgkin’s Study Group;

Japanese Lymphorra Study Group; Lymphoma Study Association;

NCIC Clinical Trials Group; Nordic Lymphoma Study Group;

Southwest Oncology Group; United Kingdom National Cancer

Research Institute. Recommendations for initial Recommendations

for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin

and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol

2014;32:3059-3068.

20. Trotman J, Fournier M, Lamy T, Seymour JF, Sonet A, Janikova A,

Shpilberg O, Gyan E, Tilly H, Estell J, Forsyth C, Decaudin D, Fabiani B,

Gabarre J, Salles B, Van Den Neste E, Canioni D, Garin E, Fulham M,

Vander Borght T, Salles G. Positron emission tomography-computed

tomography (PET-CT) after induction therapy is highly predictive of

patient outcome in follicular lymphoma: analysis of PET-CT in a

subset of PRIMA trial participants. J Clin Oncol 2011;29:3194-3200.

21. Liedtke M, Hamlin PA, Moskowitz CH, Zelenetz AD. Surveillance

imaging during remission identifies a group of patients with more

favorable aggressive NHL at time of relapse: a retrospective analysis

of a uniformly-treated patient population. Ann Oncol 2006;17:909-

913.

22. Zinzani PL, Stefoni V, Tani M, Fanti S, Musuraca G, Castellucci P,

Marchi E, Fina M, Ambrosini V, Pellegrini C, Alinari L, Derenzini E,

Montini G, Broccoli A, Bacci F, Pileri S, Baccarani M. Role of [18F]

fluorodeoxyglucose positron emission tomography scan in the

follow-up of lymphoma. J Clin Oncol 2009;27:1781-1787.

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İFOLİKÜLER LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

III.BÖLÜMULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016

MANTLE HÜCRELİ LENFOMA


TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

39

MANTLE HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİREHBERİ

SIKLIK

Batı toplumlarında tüm lenfomaların %6-9’unu oluşturmaktadır

ve yıllık görülme sıklığı 1-2/100,000’dir. Erkeklerde 3:1 oranla

kadınlardan daha sık görülmektedir (1). Ekstra nodal tutulum sıktır. En

sık kemik iliği, karaciğer, dalak, Waldeyer halkası ve gastrointestinal

kanal tutulumu gözlenir.

TANI

Tanı için eksizyonel lenf düğümü biyopsisi tercih edilmelidir.

Biyopsi alınamayacak zor olgularda çekirdek (core) biyopsi

uygulanabilir.

Preanalitik aşamada dikkat edilmesi gerekenler: Biyopsi örnekleri

alınır alınmaz doku hacminin 8-10 katı miktarda %10 nötral tamponlu

formaldehid içine konulmalıdır. Biyopsi alınma zamanı ve solüsyona

konma zamanı mutlaka patoloji tetkik istem formunda belirtilmelidir.

Bu solüsyon içerisinde dokular boyutuna göre en az 18-24 saat

kalmalıdır. Kırk sekiz saatten fazla kalan dokularda antijenik ve

moleküler özellikler bozulabilir. Bu durum immünhistokimya ve

moleküler testlerde yanlış negatif sonuçlara yol açabilmektedir.

Histopatolojik değerlendirme: Patoloji preperatları güvenilirlik

açısından hematopatolojide deneyimli patologlar tarafından

değerlendirilmelidir. Değerlendirme 2008 Dünya Sağlık Örgütü

sınıflaması göre yapılmalıdır (2).

Patolojik değerlendirmede dikkat edilmesi ve patoloji raporunda

belirtilmesi gereken özellikler:

1. Morfolojik tip: Üç tip tanımlanmıştır (2,3).

Klasik tip: Dar sitoplazmalı, küçük, çentikli, düzensiz çekirdeğe

MANTLE HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


40

sahip monoton hücrelerin genişlemiş folikül mantle zon alanlarında,

nodüler veya diffüz tutulumu izlenir. Bazı olgularda monoton, yuvarlak

çekirdekli küçük hücreler bulunur.

Pleomorfik tip: Geniş sitoplazma, farklı şekil ve boyutta çekirdek

morfolojisi bulunur.

Blastoid tip: Dar sitoplazma, küçük düzensiz çekirdek, ince

granüler kromatin ve sık mitoz içeren hücreler izlenir.

2. İmmünhistokimyasal özellikler:

a- Klasik fenotip : CD20+, CD5+, IgD+, BCL2+, Siklin D1 (CCND1)+,

CD23-, CD10-, BCL6-

b- CCND1 negatif olgularda Sox11 (Klon MRQ-58) incelenmelidir.

Sox11 pozitifliği tanıyı destekler (4).

3. Proliferasyon indeksi: Bağımsız prognostik özellik olarak

belirlenmiştir. Ki67 nükleer boyanması ile incelenir. Tüm morfolojik

tiplerde Ki67 pozitifliği sadece neoplastik hücrelerin olduğu alanlarda

değerlendirilerek indeks % olarak patoloji raporunda tanıdan sonra

verilmelidir. Proliferasyon indeksinin >%40 olması kötü prognostik

özelliklerdendir (2,5).

4. Moleküler inceleme: CCND1 geni ile IgH geni translokasyonu

[t(11;14) (q13;q32)] şeklindeki mutasyon hastalığın karakteristik

özelliğidir. Tanı yaklaşımı sıralamasında CCND1 negatif olgularda

Sox11 immünhistokimyasal olarak pozitif ise veya Sox11 çalışma

imkanı yoksa floresan in situ hibridizasyon (FISH) yöntemi ile

mutasyonu incelenmelidir. Geniş bir yelpazede varyant mutasyonları

kapsamak ve doku kesitlerinde değerlendirme hatalarını önlemek

için CCND1 çiftli ayrılma (dual breakapart) probları tercih edilmelidir.

Çok seyrek CCND1 negatif olguda CCND2 (Siklin D2) ve CCND3 (Siklin

D3) mutasyonları da görülebilir (4).

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

41

5. Agresif gidişi destekleyen özellikler:

Ki67 indeksi %40’ın üzerinde ise agresif gidiş beklenmektedir.

Yüksek proliferasyonlu veya morfolojik olarak pleomorfik-blastoid

tiplerde ek olarak P53 immünhistokimyasal olarak pozitif bulunabilir.

P53 ile %20’nin üzerinde neoplastik hücrede kuvvetli pozitiflik

dikkate alınmalıdır. Yüksek proliferasyonlu olgularda MYC geni

mutasyonları bulunabilir. FISH yöntemi ile MYC amplifikasyonu, MYC

translokasyonu break-apart prob kullanılarak incelenmelidir (4).

AYIRICI TANI

Klasik morfolojik tip: Küçük lenfositik lenfoma/kronik lenfositik

lösemi (KLL/SLL), marjinal zon lenfoma (MZL), grade I-II foliküler

lenfoma (FL) ile ayırıcı tanısı yapılmalıdır.

Pleomorfik tip: Diffüz büyük B hücreli lenfoma ile ayırıcı tanısı

yapılmalıdır.

Blastoid tip: Burkitt lenfoma, lenfoblastik lenfoma ile ayırıcı tanısı

yapılmalıdır (2,3).

EVRELEME VE RİSK DEĞERLENDİRMESİ

Evrelemede gözden geçirilmiş Ann Arbor sistemi kullanılır

(Tablo 1) (6). Evreleme amaçlı kontrastlı toraks ve abdominopelvik BT

yapılmalıdır. Pozitron emisyon tomografi (PET)/BT yapılması zorunlu

değildir fakat erken evre veya lokalize radyoterapi (RT) uygulanacak

hastalara yapılması önerilir. Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu

incelenmelidir. Prognostik değerlendirme için mantle hücreli lenfoma

uluslararası prognostik indeks (MIPI) hesaplanır (Tablo 2) (7).



• Doğu Onkoloji İşbirliği Grubu (ECOG) performans değerlendirmesi,


TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


42




dehidrogenaz (LDH), ürik asit, aspartat aminotransaminaz, alanin

aminotransaminaz (ALT), alkalen fosfataz, albumin, bilirubin,

Tablo 1. Gözden geçirilmiş Ann-Arbor evreleme sistemi (Lugano Sınıflaması) (6)


Erken Evre






Uygulanamaz

İleri Evre


Uygulanamaz


Uygulanamaz

Not: Hastalık yayılımı, florodeoksiglukoz tutulumu olan lenfomalar için pozitron emisyon

tomografi-bilgisayarlı tomografi ile, olmayan lenfomalar içinse bilgisayarlı tomografi ile

belirlenmiştir. Tonsiller, Waldeyer halkası ve dalak nodal doku olarak kabul edilmiştir.

Evre II kitlesel* hastalık sınırlı veya ileri evre hastalık olarak tedavi edilse de histoloji ve

prognostik faktörlerin sayısına göre karar verilmelidir.

Kitlesel* (bulky) hastalık: En büyük çapı 10 cm’in üzerinde olan kitle ya da ön/arka akciğer

grafisinde torakal 5-6 intervertebral disk düzeyinde hesaplanan en uzun transvers

transtorasik çapın 1/3’ünü aşan mediastinal kitle.

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

43

• Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu,




hastalarda hepatit B yüzey antijeni (HbsAg), hepatit B yüzey antikoru







• Merkezi sinir sistemi tutulumu kuşkusu veya en az iki risk

faktörü olan (blastik varyant, LDH yüksekliği, düşük performans

varlığında) hastada beyin omurilik sıvısı incelemesi ve kraniyal

manyetik rezonans (MR) (8).


danışmanlıklar,


Tablo 2. Mantle hücreli lenfoma uluslararası prognostik indeksi risk sınıflaması (7)

Puan Yaş (Yıl) ECOG LDH Lökosit (/mm3)

0 <50 0-1 <0,67 <6,700

1 50-59 - 0,67-0,99 6,700-9,999

2 60-69 2-4 1,00-1,49 10,000-14,999

3 >70 - ≥1,50 ≥15,000

Her prognostik faktör için 0-3 puan verilir ve en fazla 11 puan toplanabilir. 0-3 puan: Düşük risk, 4-5 puan: orta risk, 6-11 puan: yüksek risk olarak sınıflandırılırlar. Laktat dehidrogenaz normal değere oranlanarak değerlendirilir.

ECOG: Doğu Onkoloji İşbirliği Grubu (Eastern cooperative Oncology group), LDH: laktat dehidrogenaz.

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


44


• Gastrointestinal tutulum kuşkusu varsa endoskopik inceleme

(tutulum saptanırsa yanıt değerlendirmesinde de yardımcıdır),

• Boyun bölgesine RT uygulanacak hastalarda tiroid uyarıcı

hormon, serbest T3 ve T4.

TEDAVİ

Hem indolen, hem de agresif non-Hodgkin lenfoma özelliklerini

taşır. Konvansiyonel tedaviler ile kür elde edilemez. Standart bir

tedavi yaklaşımı günümüzde yoktur. Tedavi stratejileri hastanın

performansı, hastalığın seyri, MIPI ve doz yoğun tedavi yaklaşımlarının

uygulanabilirliğine göre yapılmalıdır. Olgular uygun olduğunda ve

gerektiğinde klinik çalışmalara dahil edilebilmelidir.

BİRİNCİ BASAMAK TEDAVİ

A- Evre I-II Hastalık

Hastaların az bir kısmı erken evrede başvurur. Kitlesel (bulky)

hastalığı olmayan bu grupta tutulu alan RT (30-36 Gy) uygulanabilir

fakat erken nüksler görülebilir. Bu nedenle kısaltılmış kemoterapi ve

RT kombinasyonu uygun bir tedavi seçeneğidir (9,10). Yüksek tümör

yükü veya kötü prognostik risk faktörleri olan evre I-II hastalarda, ileri

evre hastalara uygulanan agresif tedaviler uygulanabilir. Kitlenin yeri

ve yan etkiler gözetilerek RT planlanabilir.

B- Kitlesel (Bulky) Evre II Hastalık ve Evre III-IV Hastalık

1- Genç Fit Hasta

Semptomatik ve yüksek tümör yükü olan asemptomatik hastalar,

tanı konmasını takiben tedavi edilmelidir. Tedavi risk faktörleri ve

yakınmalar gözetilerek bireyselleştirilmelidir.

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

45


Yüksek doz kemoterapiyi (YDK) takiben otolog kemik iliği nakline

(OKİT) uygun olan hastalara alterne rituksimab (R), siklofosfamid,

doksorubisin, vinkristin prednizon/deksametazon, yüksek doz

sitarabin, sisplatin (RCHOP/RDHAP) (12), NORDIC rejimi (13), ardışık

RCHOP/ ifosfamid, karboplatin ve etoposid (RICE) (14), kanser ve

lösemi B grubu+R (15) tedavileri uygulanarak sonrasında yanıt alınan

hastalara YDK-OKİT tedavisi uygulanabilir. Birinci basamak tedavide

Hyper-CVAD rejiminin yanıt oranları başarılı görünse de yüksek yan

etki profili nedeniyle bu tedavi protokolü tercih edilmemelidir (16-18).

2- Yaşlı Hasta

Yavaş seyreden, çok iyi seçilmiş bir hasta grubu tedavi verilmeden

izlenebilir (11). Bu grup, sınırlı sayıda lenf nodu ve düşük Ki-67 indeksi

(<%10) ile diğerlerinden ayrılır.

Hastalığın ileri yaşlarda görülmesinden dolayı birçok hasta doz

yoğun tedavileri almaya uygun değildir. Uygulanacak kemoterapilere

R eklenmesi genel sağkalım sürelerini uzatmıştır. Bu nedenle

R-CHOP veya R-bendamustin ilk tedavi seçenekleridir (19,20).

R-siklofosfamid, vinkristin, prednizon düşük yanıt oranları ve

R-fludarabin, siklofosfamid, R-fludarabin, mitoksantron yüksek yan

etki oranları nedeniyle dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (21,22).

R-CHOP ile velcade, R, siklofosfamid, adriamisin, prednizonun

(VR-CAP) karşılaştırıldığı faz 3 çalışmada, VR-CAP protokolünün

progresyonsuz sağkalımı R-CHOP’a göre belirgin uzatması bu

tedaviyi alabilecek hastalar için R-CHOP’a tercih edilmesine neden

oluşturabilir. VR-CAP’ın hematolojik toksisiteyi arttırdığı dikkate

alınmalıdır (23).

Hastalık palyasyonunun ön planda tutulduğu kırılgan hastalarda

klorambusil, vinkristin, doksorubisin, oral deksametazon, klorambusil

veya prednizon, etoposid, prokarbazin, siklofosfamid (PEP-C) gibi daha

kolay tolere edilebilen tedaviler tercih edilebilir. R, radyoimünoterapi

(RİT) gibi antikor tedavilerinin tek başına kullanılması önerilmez (24).

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


46

3- Konsolidasyon ve İdame Tedavisi

R-CHOP sonrası R idamesi genel sağkalıma katkısı olması

nedeniyle iki ayda bir, hastalıkta progresyon olmaması durumunda

iki yıl boyunca önerilmektedir (22). Kemoterapi sonrası RİT ile

idame, progresyonsuz sağkalımı uzatmakla birlikte R ile elde edilen

sonuçlara ulaşamamaktadır (25).

Performansı iyi olan hastalarda YDK-OKİT ile konsolidasyon, R

tedavisinden bağımsız olarak sağkalım oranlarını arttırmaktadır (26).

OKİT sonrası R idamesi konusunda henüz yeterli kanıt

bulunmadığı için önerilmemektedir. Allojenik kemik iliği naklinin

birinci remisyonda yapılmasının bir katkısı gösterilmemiştir (27).

TEKRARLAYAN HASTALIK TEDAVİSİ

Tekrarlayan odaktan tekrar biyopsi yapılarak incelenmesi

önerilmektedir. Erken nüks eden (<12-24 ay) hastalarda çapraz

dirençten kaçınmak için daha önce aldığı ajanlar dışında bir kombine

rejim ile tedavi düzenlenmelidir (28). İlk remisyon 6-12 aydan uzun

sürdüyse R kurtarma protokolünde tekrar kullanılabilir.

İbrutinib ve lenalidomid bu hasta grubunda kullanılan yeni

ajanlardır (29,30). En yüksek sağkalım oranları ibrutinib tedavisi ile

elde edilmiştir (30). Dirençli veya tekrarlayıcı hastalarda temsirolimus

kurtarma tedavilerinde bir seçenek olabilir (31). Bendamustin

+/- R, bortezomib +/- R (32), Prednizon, etoposid, prokarbazin ve

siklofosfamid (PEP-C) protokolleri bu hasta grubunda kullanılabilecek

seçenekler arasındadır.

Daha önce OKİT yapılmış hastalarda nüks sonrası ikinci YDK-

OKİT’in yeri olmamakla birlikte öncesinde OKİT yapılmamış

hastalarda kurtarma tedavisi olarak YDK-OKİT uygulanabilir

(33). Genç hastalarda, dirençli hastalık veya erken nüks sonrası

allojenik kemik iliği nakli değerlendirilmelidir (34).

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

47


Tabl

o 3.

Lug

ano

gözd

en g

eçir

ilmiş

yan

ıt öl

çütl

eri (

35)

Yanı

tP

ET/B

T ili

şkili

yan

ıtB

T ili

şkili

yan

ıt

Tam

yan

ıtTa

m m

etab

olik

yan

ıtTa

m r

adyo

lojik

yan

ıt (A

şağı

daki

leri

n he

psi)

Lenf

düğ

ümle

ri v

e le

nf d

üğüm

ü dı

şı

tutu

lum

lar

5ND

+ de

rez

idüe

l kitl

e ile

bir

likte

vey

a de

ğil S

kor

1, 2

vey

a 3*

Bu

göst

erm

ekte

dir

ki W

alda

yer

halk

asın

da v

eya

ekst

rano

dal b

ölge

nin

yüks

ek fi

zyol

ojik

tutu

lum

u; d

alak

vey

a ke

mik

iliğ

inin

akt

ivas

yonu

(ör;

ke

mot

erap

i etk

isi v

eya

G-C

SF

kulla

nım

ı) no

rmal

med

iast

en v

e/ve

ya

kara

ciğe

r tu

tulu

mun

dan

(upt

ake)

dah

a fa

zla

olab

ilir.

Dok

u yü

ksek

fiz

yolo

jik tu

tulu

m (u

ptak

e) g

öste

rse

dahi

baş

lang

ıç tu

tulu

ala

ndak

i tu

tulu

m (u

ptak

e) ç

evre

nor

mal

dok

udan

fazl

a de

ğils

e ta

m m

etab

olik

ya

nıtt

an b

ahse

dilir

.

Hed

ef le

nf d

üğüm

leri

/len

f dü

ğüm

ü ki

tlele

ri L

Di’d

e ≥1

,5 c

m

altın

a kü

çülm

elid

ir.

Lenf

düğ

ümü

dışı

ala

nda

hast

alık

ol

mam

alıd

ır.

Ölç

ülm

emiş

le

zyon

lar

Org

an b

üyüm

esi

Yeni

lezy

on

Kem

ik il

iği

Uyg

ulan

amaz

Uyg

ulan

amaz

Yok

Kem

ik il

iğin

de F

DG

tutu

lu h

asta

lık ü

zeri

ne k

anıt

yok

Yok

Nor

mal

e kü

çülm

üş

Yok

Mor

folo

ji ile

nor

mal

, kar

ar

veri

lem

ez is

e IH

K n

egat

if ol

mal

ıdır

Kıs

mi

Kıs

mi m

etab

olik

cev

apK

ısm

i yan

ıt (a

şağı

daki

leri

n he

psi)

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


48

Lenf

düğ

ümü

veya

lenf

düğ

ümü

dışı

ala

nlar

Başl

angı

ca g

öre

azal

mış

sko

r 4 v

eya

5+ tu

tulu

m

(upt

ake)

ve

herh

angi

boy

utta

art

a ka

lan

kitle

.Ar

a de

ğerl

endi

rmed

e bu

bul

gula

r has

talık

yan

ıtını

gö

ster

irTe

davi

son

u de

ğerl

endi

rmed

e bu

bul

gula

r art

a ka

lan

hast

alığ

ı gös

terir

Altı

ölçü

lebi

lir le

nf d

üğüm

ü ve

lenf

düğ

ümü

dışı

böl

geni

n SP

D’d

e ≥%

50 k

üçül

mes

iLe

zyon

BT’

de ö

lçm

ek iç

in ç

ok k

üçük

se 5

x5 m

m o

lara

k ka

bul

edin

.Or

tada

n ka

ybol

duys

a 0x

0 m

m

5x5

mm

’den

büy

ük fa

kat n

orm

alde

n kü

çük

lenf

düğ

ümle

ri

için

hes

apla

ma

için

gün

cel b

oyut

ların

ı kul

lanı

n.

Ölçü

lem

eyen

lezy

onla

rOr

gan

büyü

mes

iU

ygul

anam

azU

ygul

anam

azYo

k/no

rmal

, küç

ülm

üş fa

kat b

üyüm

e yo

kD

alak

nor

mal

den

büyü

k fa

kat %

50’d

en fa

zla

küçü

lmüş

Yeni

Lez

yonl

arKe

mik

iliğ

iYo

kBa

şlan

gıç

değe

rlen

dirm

eye

göre

aza

lmış

fa

kat n

orm

al k

emik

iliğ

ine

göre

art

mış

art

a ka

lan

tutu

lum

(upt

ake)

(kem

oter

apiy

e ba

ğlı

reak

tif d

iffüz

tutu

lum

). Eğ

er k

emik

iliğ

inde

lenf

dü

ğüm

ünde

yan

ıta ra

ğmen

dev

am e

den

foka

l tu

tulu

m v

arsa

MR,

biy

opsi

vey

a te

krar

tara

ma

ile

değe

rlen

diril

mel

idir.

Yok

Uyg

ulan

amaz

Yanı

tsız

vey

a st

abil

hast

alık

Met

abol

ik y

anıt

yok

Stab

il ha

stal

ık

Hed

ef le

nf d

üğüm

leri/

lenf

dü

ğüm

ü ki

tlele

ri, le

nf d

üğüm

ü dı

şı le

zyon

lar

Ölçü

lmem

iş le

zyon

lar

Orga

n tu

tulu

mu

Yeni

lezy

onla

rKe

mik

iliğ

i

Ara

veya

teda

vi s

onu

değe

rlen

dirm

ede

başl

angı

ca

göre

anl

amlı

deği

şim

olm

ayan

sko

r 4 v

eya

5 FD

G

tutu

lum

(upt

ake)

Uyg

ulan

amaz

Uyg

ulan

amaz

Yok

Başl

angı

ca g

öre

deği

şikl

ik y

ok

6 an

a öl

çüle

bilir

lenf

düğ

ümü

ve le

nf d

üğüm

ü dı

şı a

land

a ba

şlan

gıca

gör

e <%

50 k

üçül

me,

pro

gres

if ha

stal

ık

krite

rler

inin

olu

şmam

ası

Prog

resi

f art

ışın

olm

amas

ıPr

ogre

sif a

rtış

ın o

lmam

ası

Yok

Uyg

ulan

amaz

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

49


Prog

resi

f has

talık

Tek

hede

f len

f düğ

ümü/

lenf

düğ

ümü

kitle

leri

Lenf

düğ

ümü

dışı

lezy

onla

r

Ölç

ülm

emiş

lezy

onla

r

Yeni

Lez

yonl

ar

Kem

ik il

iği

Prog

resi

f met

abol

ik h

asta

lıkB

aşla

ngıc

a gö

re a

rtm

ış s

kor

4 ve

ya 5

tu

tulu

m (u

ptak

e) v

e/ve

ya

Ara

vey

a te

davi

son

u de

ğerl

endi

rmed

e ye

ni

FDG

tutu

lu a

lan.

Yok

Baş

ka e

tyol

ojile

rden

ziy

ade

lenf

oma

ile

ilgili

yen

i FD

G tu

tulu

oda

k (Ö

r: in

feks

iyon

, in

flam

asyo

n). Y

eni l

ezyo

nun

etyo

lojis

i kes

in

deği

lse

biyo

psi v

eya

aral

ıklı

tara

ma

ile

değe

rlen

diri

lmel

idir.

Yeni

vey

a te

krar

laya

n FD

G tu

tulu

mlu

oda

k

En a

z aş

ağıd

aki 1

PPD

iler

lem

esi o

lmal

ı

Tek

lenf

düğ

ümü/

lezy

on a

şağı

daki

lerl

e an

orm

al

olm

alı:

LDİ>

1,5

cm v

ePP

D≥%

50 a

rtm

a ve

LDİ v

eya

SD

İ’de

artış

≤2 c

m le

zyon

lar

için

0,5

cm

>2 c

m le

zyon

lar

için

1 c

mD

alak

büy

üklü

ğü d

urum

unda

dal

ak b

oyut

u ba

şlan

gıçt

aki a

rtış

ına

göre

>%

50 a

rtm

alı (

ör; 1

5 cm

’lik

dala

k >1

6 cm

’e b

üyüm

eli).

Eğe

r da

ha ö

nce

dala

k bü

yükl

üğü

yoks

a ba

şlan

gıca

gör

e en

az

2 cm

bü

yüm

eli

Yeni

vey

a de

vam

ede

n da

lak

büyü

klüğ

üYe

ni v

eya

önce

ki ö

lçül

mem

iş le

zyon

a gö

re a

çık

büyü

me.

Dah

a ön

ce k

aybo

lan

lezy

onun

tekr

ar o

luşm

ası.

Yeni

gel

işen

>1,

5 cm

lenf

düğ

ümü

Yeni

gel

işen

>1

cm le

nf d

üğüm

ü dı

şı le

zyon

; eğe

r <1

cm is

e va

rlığ

ı kes

in v

e le

nfom

aya

bağl

ı olm

alıd

ırYe

ni v

eya

tekr

arla

yan

tutu

lum

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


50


Başlangıç dönemindeki patolojik görüntüleme yöntemleri 3 ya da 4 kür sonrası ve tedavi sonunda tekrarlanmalıdır (Tablo 3). Başlangıçta kemik iliği tutulumu olan hastalarda tedavi sonrası aspirasyon ve biyopsi yinelenmelidir.

İzlem

Tedavinin tamamlanmasından sonra ilk 2 yıl 3 ayda bir, sonraki 3 yıl 6 ayda bir, takiben yılda bir izlem gerçekleştirilir. Hastanın tedavi sonrası bulgularına dayalı olarak öykü, fizik inceleme, laboratuvar testleri ve gerekirse görüntüleme yapılır. BT ve PET/BT rutin izlemde önerilmez (35-37). Boyuna RT alan olgularda tiroid işlev testlerinin izlemi önerilir. Uzun dönem komplikasyonlar açısından kalp ve akciğer

fonksiyonları değerlendirilmelidir. İzlemde ikincil habis hastalık riski

nedeniyle kanser tarama programları düzenli olarak yapılmalıdır.


5ND: Beş nokta değerlendirme, BT: bilgisayarlı tomografi, FDG: fluorodeoxyglucose, IHK: immün histokimya, LDi: lezyonun transfers çapının en uzun ölçüsü, PPD: LDi ve dikey çapın çarpımı, SDi: LDi’ye en kısa dikey çizgi, SPD: çoklu lezyonlar için dikey ölçülerin toplamı, MR: manyetik rezonans, PET: pozitron emisyon tomografi, G-CSF: granülosit koloni stimule edici faktör,

*Özellikle ara değerlendirmeyse 3 skoru standart tedavide pek çok hasta için iyi prognoz işaretidir. Pozitron emisyon tomografi içeren ve tedavi azaltımını değerlendiren çalışmalarda skor 3 yetersiz yanıt olarak kabul edilebilmektedir (yetersiz tedaviden kaçınmak için). Ana lezyonun ölçümünde: İki çapta ölçmek için altıya kadar seçilmiş en geniş lenf düğümleri, lenf düğümü kitleleri ve lenf düğümü dışı kitleler seçilmiştir. Ölçülmemiş lezyonlar: Ölçümü alınmamış herhangi lezyon. Bu lezyonlar herhangi lenf düğümü, lenf düğümü kitleleri, lenf düğümü dışı kitleler olabilir veya plevral efüzyon, asit, kemik lezyonları, leptomeningeal hastalık, abdominal kitleler ve diğer kitleler gibi ölçülme gerekliliği olmayan fakat hastalığa bağlı olup anormal olarak kabul edilen lezyonlar olabilir. Waldeyer halkası veya lenf düğümü dışı alanlar (ör: Gastrointestinal sistem, karaciğer, kemik iliği), fluorodeoxyglucose tutulumu tam metabolik yanıtta dahi mediastenden daha fazla olabilir fakat çevreleyen normal dokunun fizyolojik tutulumundan (uptake) daha fazla olmamalıdır (ör: Kemoterapi veya granülosit koloni stimule edici faktör sonrası kemik iliği aktivasyonu).

+PET 5 ND: Bir, arka alandan daha fazla tutulum (uptake) yok; 2, tutulum (uptake)≤mediasten; 3, tutulum (uptake)>mediasten fakat ≤karaciğer; 4, tutulum (uptake) orta>karaciğer; 5, tutulum (uptake) karaciğerden belirgin yüksek ve/veya yeni lezyonlar; X, lenfomaya bağlı olmadığı düşünülen yeni tutulum (uptake) alanları

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

51


Anti-CD20 Monoklonal Antikor (Rituksimab) Tedavisi Uygulanan Hastalarda Viral Reaktivasyon

R uygulanacak tüm hastalarda hepatit B için HBsAg ve hepatit B kor antikoru (HBcAb) testleri bakılmalıdır. Tarama testlerinden birinde pozitiflik var ise, polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile hepatit B viral yükü değerlendirilmelidir. HBsAg ya da HBcAb pozitifliği olan her hastaya kemoterapi ile birlikte ampirik antiviral tedavi uygulanmalıdır. Tedavi süresince her ay, sonrasında 3 ayda bir PCR ile hepatit B viral yük ve ALT izlenmelidir.


b. Viral yükte azalma yok ise, gastroenteroloji ile konsülte edilmelidir.

Kemoterapi sona erdikten sonra 12 aya kadar profilaksiye devam edilmelidir. Profilakside entakavir, lamivudine göre daha etkin bir yöntemidir.



Mantle hücreli lenfoma tedavi algoritması

Genç Hasta (<65) Yaşlı Hasta (>65) Düşkün Hasta

Birinci basamak tedavi

R-CHOP/R-DHAP, NORDIC rejimi→Otolog-KİT

R-CHOP→ Rituksimab idamesi

BR

Bekle ve gör

R-Klorambusil

BR

Birinci nüks

Yüksek tümör yükü:

BR, R-DHAP→Allo-KİT

Rituksimab idamesi

İmmünokemoterapi

Ör: BR→Otolog-KİT

Rituksimab idamesi

İmmünokemoterapi

Ör: BR

Sonraki nüksler

Temsirolimus, Bortezomib, İbrutinib, Lenalidomide (kombinasyonlar içinde kullanılması tercih edilir) Uzun remisyonlar sonrasında aynı tedaviyi tekrar et.

F: Fludarabin, R: Rituksimab, C: Siklofosfamit, B: Bendamustin, Deks: Deksametazon,

H: Doksorubisin, KİT: Kemik iliği transplantasyonu

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


52

Kaynaklar

1. Dreyling M, Geisler C, Hermine O, Kluin-Nelemans HC, Le Gouill S, Rule S, Shpilberg O, Walewski J, Ladetto M; ESMO Guidelines Working Group. Newly diagnosed and relapsed mantle cell lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2014;25(Suppl 3):83-92.

2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th ed. Lyon, France: IARC Press 2008.

3. Jaffe E, et al. Hematopathology. Philadelphia: Saunders/Elsevier, 2011.

4. Sander B, Quintanilla-Martinez L, Ott G, Xerri L, Kuzu I, Chan JK, Swerdlow SH, Campo E. Mantle cell lymphoma-a spectrum from indolent to aggressive disease. Virchows Arch 2015.

5. Klapper W, Hoster E, Determann O, Oschlies I, van der Laak J, Berger F, Bernd HW, Cabeçadas J, Campo E,Cogliatti S, Hansmann ML, Kluin PM, Kodet R, Krivolapov YA, Loddenkemper C, Stein H, Möller P, Barth TE,Müller-Hermelink K, Rosenwald A, Ott G, Pileri S, Ralfkiaer E, Rymkiewicz G, van Krieken JH, Wacker HH, Unterhalt M, Hiddemann W, Dreyling M; European MCL Network. Ki-67 as a prognostic marker in mantle cell lymphoma-consensus guidelines of the pathology panel of the European MCL Network. J Hematop 2009;2:103-111.

6. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, Cavalli F, Schwartz LH, Zucca E, Lister TA; Alliance, Australasian Leukaemia and Lymphoma Group; Eastern Cooperative Oncology Group; European Mantle Cell Lymphoma Consortium; Italian Lymphoma Foundation; European Organisation for Research; Treatment of Cancer/Dutch Hemato-Oncology Group; Grupo Español de Médula Ósea; German High-Grade Lymphoma Study Group; German Hodgkin’s Study Group; Japanese Lymphorra Study Group; Lymphoma Study Association; NCIC Clinical Trials Group; Nordic Lymphoma Study Group; Southwest Oncology Group; United Kingdom National Cancer Research Institute. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014;32:3059-3068.

7. Hoster E, Dreyling M, Klapper W, Gisselbrecht C, van Hoof A, Kluin-Nelemans HC, Pfreundschuh M, Reiser M, Metzner B, Einsele H,

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

53


Peter N, Jung W, Wörmann B, Ludwig WD, Dührsen U, Eimermacher H, Wandt H,Hasford J, Hiddemann W, Unterhalt M; German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG); European Mantle Cell Lymphoma Network. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma. Blood 2008;111:558-565.

8. Cheah CY, George A, Giné E, Chiappella A, Kluin-Nelemans HC, Jurczak W, Krawczyk K, Mocikova H, Klener P, Salek D, Walewski J, Szymczyk M, Smolej L, Auer RL, Ritchie DS, Arcaini L, Williams ME, Dreyling M, Seymour JF; European Mantle Cell Lymphoma Network. Central nervous system involvement in mantle cell lymphoma: clinical features, prognostic factors and outcomes from the European Mantle Cell Lymphoma Network. Ann Oncol 2013;24:2119-1223.

9. Engelhard M, Allgäuer M , Amela-Neuschwander S, Brand HU, Brandes A, Bücker R, Dawel M, Fritz P, Guntrum F, Haase W, Hoffmanns W, Krebs H, Koch H, Libera T, Mager RD, Merte H, Ochel HJ, Schiebe M, Schnabel T, Schorcht J, Willborn K, Hansmann ML, Stuschke M, Sack H. Follicular lymphoma, Immunocytoma, and Mantle Cell lymphoma: Randomized evaluation of curative radiotherapy in limited stage nodal disease. Strahlenther Onkol 2008;184(Suppl 1):1-165.

10. Leitch HA, Gascoyne RD, Chhanabhai M, Voss NJ, Klasa R, Connors JM. Limited-stage mantle-cell lymphoma. Ann Oncol 2003;14:1555-1561.

11. Martin P, Chadburn A, Christos P, Weil K, Furman RR, Ruan J, Elstrom R, Niesvizky R, Ely S, Diliberto M, Melnick A, Knowles DM, Chen-Kiang S, Coleman M, Leonard JP. Outcome of deferred initial therapy in mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol 2009;27:1209-1213.

12. Delarue R, Haioun C, Ribrag V, Brice P, Delmer A, Tilly H, Salles G, Van Hoof A, Casasnovas O, Brousse N, Lefrere F, Hermine O; Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA). CHOP and DHAP plus rituximab followed by autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma: a phase 2 study from the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. Blood 2013;121:48-53.

13. Geisler CH, et al. Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma after intensive front-line immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue: a nonrandomized phase 2 multicenter study by the Nordic Lymphoma Group. Blood 2008;112:2687-2693.

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


54

14. Schaffel R, Hedvat CV, Teruya-Feldstein J, Persky D, Maragulia J, Lin D, Portlock CS, Moskowitz CH, Zelenetz AD. Prognostic impact of proliferative index determined by quantitative image analysis and the International Prognostic Index in patients with mantle cell lymphoma. Ann Oncol 2010;21:133-139.

15. Damon LE, Johnson JL, Niedzwiecki D, Cheson BD, Hurd DD, Bartlett NL, Lacasce AS, Blum KA, Byrd JC, Kelly M, Stock W, Linker CA, Canellos GP. Immunochemotherapy and autologous stem-cell transplantation for untreated patients with mantle-cell lymphoma: CALGB 59909. J Clin Oncol 2009;27:6101-6108.

16. Romaguera JE , Fayad L, Rodriguez MA, Broglio KR, Hagemeister FB, Pro B, McLaughlin P, Younes A, Samaniego F, Goy A, Sarris AH, Dang NH, Wang M, Beasley V, Medeiros LJ, Katz RL, Gagneja H, Samuels BI, Smith TL, Cabanillas FF. High rate of durable remissions after treatment of newly diagnosed aggressive mantle-cell lymphoma with rituximab plus hyper-CVAD alternating with rituximab plus high-dose methotrexate and cytarabine. J Clin Oncol 2005;23:7013-7023.

17. Merli F, Luminari S, Ilariucci F, Petrini M, Visco C, Ambrosetti A, Stelitano C, Caracciolo F, Di Renzo N,Angrilli F, Carella AM, Capodanno I, Barbolini E, Galimberti S, Federico M. Rituximab plus Hyper CVAD alternating with high dose cytarabine and methotrexate for the initial treatment of patients with mantle cell lymphoma, a multicentre trial from Gruppo Italiano Studio Linfomi. Br J Haematol 2012;156:346-353.

18. Bernstein SH, Epner E, Unger JM, Leblanc M, Cebula E, Burack R, Rimsza L, Miller TP, Fisher RI. A phase II multicenter trial of hyper CVAD MTX/Ara-C and rituximab in patients with previously untreated mantle cell lymphoma; SWOG 0213. Ann Oncol 2013;24:1587-1593.

19. Lenz G, Dreyling M, Hoster E, Wörmann B, Dührsen U, Metzner B, Eimermacher H, Neubauer A, Wandt H, Steinhauer H, Martin S, Heidemann E, Aldaoud A, Parwaresch R, Hasford J, Unterhalt M, Hiddemann W. Immunochemotherapy with rituximab and cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone significantly improves response and time to treatment failure, but not long-term outcome in patients with previously untreated mantle cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). J Clin Oncol 2005;23:1984-1992.

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

55


20. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, Banat GA, von Grünhagen U, Losem C, Kofahl-Krause D, Heil G,Welslau M, Balser C, Kaiser U, Weidmann E, Dürk H, Ballo H, Stauch M, Roller F, Barth J, Hoelzer D, Hinke A, Brugger W; Study group indolent Lymphomas (StiL). Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013;381:1203-1210.

21. Flinn IW, van der Jagt R, Kahl BS, Wood P, Hawkins TE, Macdonald D, Hertzberg M, Kwan YL, Simpson D,Craig M, Kolibaba K, Issa S, Clementi R, Hallman DM, Munteanu M, Chen L, Burke JM. Randomized trial of bendamustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of indolent NHL or MCL: the BRIGHT study. Blood 2014;123:2944-2952.

22. Kluin-Nelemans HC, Hoster E, Hermine O, Walewski J, Trneny M, Geisler CH, Stilgenbauer S, Thieblemont C, Vehling-Kaiser U, Doorduijn JK, Coiffier B, Forstpointner R, Tilly H, Kanz L, Feugier P, Szymczyk M, Hallek M, Kremers S, Lepeu G, Sanhes L, Zijlstra JM, Bouabdallah R, Lugtenburg PJ, Macro M, Pfreundschuh M, Procházka V, Di Raimondo F, Ribrag V, Uppenkamp M, André M, Klapper W, Hiddemann W, Unterhalt M, Dreyling MH. Treatment of older patients with mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2012;367:520-531.

23. Robak T, Huang H, Jin J, Zhu J, Liu T, Samoilova O, Pylypenko H, Verhoef G, Siritanaratkul N, Osmanov E,Alexeeva J, Pereira J, Drach J, Mayer J, Hong X, Okamoto R, Pei L, Rooney B, van de Velde H, Cavalli F;LYM-3002 Investigators. Bortezomib-based therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2015;372:944-953.

24. Ghielmini M, Schmitz SF, Cogliatti S, Bertoni F, Waltzer U, Fey MF, Betticher DC, Schefer H, Pichert G, Stahel R, Ketterer N, Bargetzi M, Cerny T; Swiss Group for Clinical Cancer Research. Effect of single-agent rituximab given at the standard schedule or as prolonged treatment in patients with mantle cell lymphoma: a study of the Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK). J Clin Oncol 2005;23:705-711.

25. Smith MR, Li H, Gordon L, Gascoyne RD, Paietta E, Forero-Torres A, Kahl BS, Advani R, Hong F, Horning SJ. Phase II study of rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone immunochemotherapy followed by yttrium-90-ibritumomab tiuxetan

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


56

in untreated mantle-cell lymphoma: Eastern Cooperative Oncology Group Study E1499. J Clin Oncol 2012;30:3119-3126.

26. Dreyling M, Lenz G, Hoster E, Van Hoof A, Gisselbrecht C, Schmits R, Metzner B, Truemper L, Reiser M, Steinhauer H, Boiron JM, Boogaerts MA, Aldaoud A, Silingardi V, Kluin-Nelemans HC, Hasford J, Parwaresch R, Unterhalt M, Hiddemann W. Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free survival in mantle-cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the European MCL Network. Blood 2005;105:2677-2684.

27. Krüger WH, Hirt C, Basara N, Sayer HG, Behre G, Fischer T, Grobe N, Maschmeyer G, Niederwieser D, Dölken G. Allogeneic stem cell transplantation for mantle cell lymphoma--final report from the prospective trials of the East German Study Group Haematology/Oncology (OSHO). Ann Hematol 2014;93:1587-1597.

28. Visco C, Finotto S, Zambello R, Paolini R, Menin A, Zanotti R, Zaja F, Semenzato G, Pizzolo G, D’Amore ES, Rodeghiero F. Combination of rituximab, bendamustine, and cytarabine for patients with mantle-cell non-Hodgkin lymphoma ineligible for intensive regimens or autologous transplantation. J Clin Oncol 2013;31:1442-1449.

29. Zinzani PL, Vose JM, Czuczman MS, Reeder CB, Haioun C, Polikoff J, Tilly H, Zhang L, Prandi K, Li J,Witzig TE. Long-term follow-up of lenalidomide in relapsed/refractory mantle cell lymphoma: subset analysis of the NHL-003 study. Ann Oncol 2013;24:2892-2897.

30. Wang ML, Rule S, Martin P, Goy A, Auer R, Kahl BS, Jurczak W, Advani RH, Romaguera JE, Williams ME, Barrientos JC, Chmielowska E, Radford J, Stilgenbauer S, Dreyling M, Jedrzejczak WW, Johnson P, Spurgeon SE, Li L, Zhang L, Newberry K, Ou Z, Cheng N, Fang B, McGreivy J, Clow F, Buggy JJ, Chang BY,Beaupre DM, Kunkel LA, Blum KA. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2013;369:507-516.

31. Hess G, Herbrecht R, Romaguera J, Verhoef G, Crump M, Gisselbrecht C, Laurell A, Offner F, Strahs A, Berkenblit A, Hanushevsky O, Clancy J, Hewes B, Moore L, Coiffier B. Phase III study to evaluate temsirolimus compared with investigator’s choice therapy for the treatment of relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2009;27:3822-3829.

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

57


32. Goy A, Bernstein SH, Kahl BS, Djulbegovic B, Robertson MJ, de Vos S, Epner E, Krishnan A, Leonard JP, Lonial S, Nasta S, O’Connor OA, Shi H, Boral AL, Fisher RI. Bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma: updated time-to-event analyses of the multicenter phase 2 PINNACLE study. Ann Oncol 2009;20:520-525.

33. Cassaday RD, Guthrie KA, Budde EL, Thompson L, Till BG, Press OW, Chauncey TR, Pagel JM, Petersdorf SH, Palanca-Wessels MC, Philip M, Bensinger WI, Holmberg LA, Shustov A, Green DJ, Libby EN, Maloney DG, Gopal AK. Specific features identify patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma benefitting from autologous hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2013;19:1403-1416.

34. Robinson S, Dreger P, Caballero D, Corradini P, Geisler C, Ghielmini M, Le Gouill S, Kimby E, Rule S, Vitolo U, Dreyling M, Hermine O; European MCL Network and the Lymphoma Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. The EBMT/EMCL consensus project on the role of autologous and allogeneic stem cell transplantation in mantle cell lymphoma. Leukemia 2015;29:464-473.

35. Cheson BD, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014;32:3059-3068.

36. Liedtke M, Hamlin PA, Moskowitz CH, Zelenetz AD. Surveillance imaging during remission identifies a group of patients with more favorable aggressive NHL at time of relapse: a retrospective analysis of a uniformly-treated patient population. Ann Oncol 2006;17:909-913.

37. Zinzani PL, Stefoni V, Tani M, Fanti S, Musuraca G, Castellucci P, Marchi E, Fina M, Ambrosini V, Pellegrini C, Alinari L, Derenzini E, Montini G, Broccoli A, Bacci F, Pileri S, Baccarani M. Role of [18F] fluorodeoxyglucose positron emission tomography scan in the follow-up of lymphoma. J Clin Oncol 2009;27:1781-1787.

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

IV.BÖLÜMULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016

DİFFÜZ BÜYÜK B HÜCRELİ LENFOMA


TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

61

DİFFÜZ BÜYÜK B HÜCRELİ LENFOMA

SIKLIK

Diffüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL) tüm Hodgkin dışı

lenfomaların %30-58’ini oluşturur. Avrupa Birliği’nde yılda

3-4/100,000 yeni olgu görülmekte olup, insidansı yaşla birlikte artış

göstermektedir (35-59 yaş arasında 0,3/100,000/yıl, 80-84 yaş

arasında 26,6/100,000/yıl) (1).

TANI


Acil tedavi gerektiren nadir olgularda çekirdek (core) biyopsi

uygulanabilir. Patoloji preperatları güvenilirlik açısından deneyimli

hemato-patologlar tarafından Dünya Sağlık Örgütü son sınıflamasına

göre değerlendirilmelidir (2). Germinal merkezli B-hücre benzeri

tip (GMB) ve aktive B-hücre benzeri tip (ABH) DBBHL ayrımının

immünohistokimyasal olarak yapılması önerilmektedir. MYC ve

BCL2 rearanjmanı varlığı ‘double-hit’ veya MYC, BCL2 ve BCL6

rearanjmanı birlikteliği ‘triple-hit’ lenfoma olarak tanımlanmaktadır.

Bu rearanjmanların olumsuz prognostik anlamı olduğu ve daha

yoğun tedaviler ile R-CHOP standart tedavisine göre daha iyi sonuçlar

alındığı bilinmektedir (3-5). İdeal olarak tedavi planlanan yeni tanı ve

nüks hastalarda, teknik imkanlar varlığında immünohistokimyasal

olarak MYC, BCL2 ve BCL6 değerlendirilmeli ve özellikle tümör

hücrelerinde MYC boyanması >%40 ve BCL2 %50-70 düzeylerinde

ise floresan in situ hibridizasyon (FISH) ile genetik değerlendirme

önerilmektedir. İmmünohistokimyasal olarak bu düzeyde pozitiflik

FISH ile doğrulanmıyor yani bir rearanjmana işaret etmiyor ise bu

durumda ‘double expressor lenfoma’ adını almakta ve double-hit

lenfoma kadar olmasa da kötü prognoza işaret etmektedir.

DİFFÜZ BÜYÜK B HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


62

Evreleme ve Risk Değerlendirmesi

Evrelemede gözden geçirilmiş Ann Arbor sistemi kullanılır (Tablo

1) (6). Evreleme amaçlı pozitron emisyon tomografi/bilgisayarlı

tomografi (PET/BT) öncelikli tercih olmakla birlikte, kontrastlı toraks

ve abdominopelvik BT yapılmalıdır. Kemik iliği biyopsisi PET negatif

ise ve hastanın tedavisini etkileyebilecek eşlik eden önemli histolojik

Tablo 1. Gözden geçirilmiş Ann Arbor evreleme sistemi (Lugano sınıflaması) (6)


Erken Evre






Uygulanamaz

İleri Evre


Uygulanamaz


Uygulanamaz

Not: Hastalık yayılımı, florodeoksiglukoz (FDG) tutulumu olan lenfomalar için pozitron

emisyon tomografi/bilgisayarlı tomografi ile, olmayan lenfomalar için ise bilgisayarlı

tomografi ile belirlenir. Tonsiller, waldeyer halkası ve dalak nodal doku olarak kabul edilir.

Evre II kitlesel* hastalık sınırlı veya ileri evre hastalık olarak tedavi edilse de histoloji ve

prognostik faktörlerin sayısına göre karar verilmelidir.

Kitlesel* (bulky) hastalık: Büyük çapı 10 cm’in üzerinde olan kitle ya da ön/arka akciğer

grafisinde torakal 5-6 intervertebral disk düzeyinde hesaplanan en uzun transvers

transtorasik çapın 1/3’ünü aşan mediastinal kitle.

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

63


patolojilerin (foliküler lenfoma gibi) saptanması için gerekli olabilir

(6). Prognostik değerlendirme için uluslararası prognostik indeks

[International Prognostic Index (IPI)] hesaplanır (Tablo 2) (7).

Tedavi öncesi değerlendirmeler




Tablo 2. Prognostik göstergeler

IPI R-IPI NCCN-IPI

Parametreler

Yaş

>40-≤60 1

>60-≤75 1 1 2

>75 3

LDH (oran)

>1-≤3 1 1 1

>3 2

Ann-Arbor Evre III-IV 1 1 1

Performans (ECOG ≥2) 1 1 1

Ekstranodal Hastalık

>1 bölge tutulumu 1 1

KI, MSS, Karaciğer, GI kanal veya akciğerden herhangi biri

1

Skor

Düşük risk 0-1 0 0-1

Düşük-orta risk 2 1-2 2-3

Yüksek-orta risk 3 4-5

Yüksek risk 4-5 ≥3 ≥6

KI: Kemik iliği, MSS: Merkezi sinir sistemi, GI: Gastro intestinal

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


64


dehidrogenaz (LDH), ürik asit, aspartat aminotransferaz, alanin

aminotransferaz (ALT), alkalen fosfataz, albumin, bilirubin,




hastalarda hepatit B yüzey antijeni (HbsAg), hepatit B yüzey antikoru



yük değerlendirilmeli ve gastroenteroloji ile konsülte edilmelidir.

• Doğu Onkoloji İşbirliği Grubu (Eastern Cooperative Oncology

Group-ECOG) performans değerlendirmesi,




• Merkezi sinir sistemi (MSS) tutulumu kuşkusu olan (IPI

veya MSS-IPI yüksek olan) hastalarda beyin omurilik sıvısı (BOS)

incelemesi ve kraniyal manyetik rezonans (MR),


danışmanlıklar,


• Tiroid uyarıcı hormon, serbest T3 ve T4.

TEDAVİ

Tedavi seçimi hastanın yaşına, yaşa uyarlanmış IPI’ye ve doz

yoğun tedavi yaklaşımlarının uygulanabilirliğine göre yapılmalıdır.

Hastalar uygun olduğunda ve gerektiğinde klinik çalışmalara dahil

edilebilmelidir.

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

65


GENEL TEDAVİ PRENSİPLERİ

- Yüksek tümör yükü olan olgularda ve özellikle performansı kötü

ileri yaş hastalarda metilprednizolon ve vinkristin ile ön faz tedavisi

yapılarak performans durumu tekrar değerlendirilir ve tümör lizis

sendromundan kaçınmak için gerekli önlemler alınmalıdır (8),

- Küratif tedavi sırasında oluşan febril nötropeni tedavisinde

ve önlenmesinde granülosit koloni stimüle edici faktör (G-CSF)

kullanılabilir. Zorunlu olmadıkça doz azaltımı önerilmemektedir,

- Yetmiş yaş altı performansı iyi olan hastalarda tam doz tedavi

önerilmektedir. Yetmiş yaş üstü ve/veya performansı kötü olan

olgularda rituksimab-siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve

prednizon (R-CHOP) doz modifikasyon şeması (rituksimab dışında

%70 doz) (9), 80 yaş ve üstü olup tedavi alacak hastalarda R-mini

CHOP önerilir (10),

- Sol ventrikül işlevi bozuk olan hastalarda rituksimab ile

birlikte siklofosfamid, etoposid, prokarbazin, prednizon (CEPP),

etoposide, prednizolon, onkovin, siklofosfamid, hidroksidaunorubisin

(EPOCH) veya siklofosfamid, etoposid, vinkristin, prednizon (CEOP)

kullanılabilir (11-13).

Yaşlı Hastalarda Tedavi Prensipleri

DBBHL bir ileri yaş hastalığıdır. 60-64 yaş grubunda sıklık

45/100,000 iken 80-84 yaş grubunda 112/100,000’dir. Yaş ilerledikçe

tedavi başarısı azaldığından National Comprehensive Cancer Network

(NCCN)-IPI, yaş grubuna göre prognostik gruplamada değişiklik

önermektedir (Tablo 2) (14). Yaşlılarda ek hastalık varlığı da önemli

bir risk faktörü oluşturur ve sadece performans değerlendirmesi

yeterli olmadığından ek hastalık skorlama sistemleri yaygın olarak

kullanılmaya başlanmıştır. Bunlar içinde en sık kullanılanı geriatrik

toplu hastalık değerlendirme ölçeği skorudur (Tablo 3). Kapsamlı

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


66

geriatrik değerlendirmeye göre tedavi planı yapan ekoller de vardır.

Bu çalışmalar, kardiyomiyopatili hastada antrasiklin, diyabetli hastada

steroid, nöropatili hastada vinka alkaloidleri içermeyen rejimleri

önermektedir (15). İleri yaş hastada kemoterapi ile ilişkili ölüm en

çok birinci ve ikinci siklusta gerçekleştiğinden özellikle ilk sikluslara

dikkat edilmesi önerilir. Gereken hastalara metilprednizolon ile ön

faz tedavisi verilerek performanslarının arttırılması ve rutin tedavide

G-CSF uygulanması önerilir.

Tablo 3. Yaşlı hastalarda tedavi prensipleri

Sistem sorgusu 0 1 2 3 4

Kardiyak

Vasküler

Hematolojik

Respiratuar

Kulak burun boğaz

Üst gastrointestinal

Alt gastrointestinal

Hepatik ve pankreatik

Renal

Genitoüriner

Kas iskelet

Nörolojik

Endokrin, metabolik, meme

Psikiyatrik

0. Sistemi etkileyen bir şikayeti yok.

1. Güncel hafif veya geçmişte önemli semptom varlığı.

2. Birinci basamak tedavi gerektiren orta kısıtlılık veya morbidite oluşması.

3. Ciddi problem veya kalıcı ve ciddi kısıtlılık oluşturan veya kronik hastalıkların zor

kontrol altına alınması

4. Çok ciddi problem veya acil tedavi gerektiren sorunlar veya organ yetersizliği veya ciddi

fonksiyon kaybı oluşması

http://catalogue.iugm.qc.ca/GEIDEFile/CIRSG.PDF?Archive=102955792013&File=CIRSG_

PDF

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

67


ERKEN EVRE HASTALIK (EVRE I-II)

Üç kür R-CHOP + tutulu alan radyoterapisi (RT) uygulandığında

Güneybatı Onkoloji Grubu (SWOG) çalışmasında geç nükslere işaret

edilmiştir (16).

Genç, performansı iyi ve RT alanının yan etkiler açısından riskli

olduğu hastalara 6 kür R-CHOP uygulanabilir (17). Dört kür sonrası

ara değerlendirmede tam yanıt elde edilen hastalarda tedavi 6 kür

ile sonlandırılır, kısmi yanıtlı hastalarda planlanan tedavi 8 küre

tamamlanır (Tablo 4).

Kitlesel (bulky) hastalık erken evre bile olsa ileri evre protokolü ile

tedavi edilmelidir (18).

İLERİ EVRE HASTALIK (EVRE III-IV)

R-CHOP protokolü 21 günde bir 6-8 kür uygulanır. Dört kür

sonrası tam yanıt elde edilen hastalarda tedavi 6 kür ile sonlandırılır,

kısmi yanıtlı hastalarda planlanan tedavi 8 küre tamamlanır (Tablo

4). Ara değerlendirmede kısmi yanıta ulaşamayan ya da dirençli veya

progresif hastalığı olan hastalara ikinci sıra tedavi uygulanır .

RT gerekliliği konusunda PET temelli tedavi sonu değerlendirme

verilerine göre, başlangıç kitle (boyutu 10 cm’i aşsın veya aşmasın)

tedavi sonunda 2 cm’i geçer ve PET/BT pozitif ise RT uygulanması,

negatif ise tedavinin sonlandırılması önerilmektedir (19).

PRİMER DİRENÇLİ VEYA TEKRARLAYAN HASTALIK

İzlemler sırasında olguların %30’undan fazlasında nüks

gözlenmektedir. Nüks olgularda histolojik doğrulama gereklidir. Özellikle

rituksimab uygulanan hastalarda ilk tanıdan 12 ay sonraki nükslerde

CD20 pozitifliğinin gösterilmesi gerekir. Küratif tedavi şansı olan

olgularda tanı anındaki değerlendirmeler aynı şekilde tekrarlanmalıdır.

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


68

İlk sırada yeterli rituksimab+antrasiklin bazlı kemoterapi almış

olgularda aşağıdaki uygulamalar önerilir:

1. Hematopoetik komorbidite endeksi düşük, 70 yaş altı

hastalarda kök hücre destekli yüksek doz kemoterapi (YDK)

uygulanabilir (20). Kurtarma rejimi olarak bu hastalara 3 kür platin

tabanlı [deksametazon, sitozin arabinozid, sisplatin (DHAP)/ifosfamid,

karboplatin, etoposid(ICE)/gemsitabin, deksametazon,sisplatin (GDP)

rejimler uygulanır (21). Rituksimab protokollere dahil edilebilir.

Kurtarma tedavisi olarak GMB alt tipindeki hastalarda R-DHAP, aktive

B hücreli (ABH) alt tipindeki hastalarda R-DHAP veya R-ICE tedavisi

tercih edilebilir (22,23). Birinci kurtarma rejimine yanıt vermeyen

hastalarda diğer kurtarma rejimleri (ör: GDP) rejimi önerilir (23).

Tam ya da kısmi yanıt elde edilen olgularda YDK ve takiben otolog

hematopoetik kök hücre nakli (OKİT) uygulanır. Yüksek doz tedavi

seçimi merkezin deneyimine göre yapılmalıdır. En sık kullanılan rejim

karmustin, etoposid, sitarabin, melfalan’dır. Nakil öncesi PET yanıtının

prognozu belirlemede önemi özellikle dikkate alınmalıdır. Kurtarma

rejimi sonrası, nakil öncesi PET yanıtı Deauville skoru ile 1-3 arası

ile 4 olanlar arasında belirgin progresyonsuz ve genel sağkalım farkı

olduğu dikkate alınmalıdır (Tablo 4) (24).

İkinci sıra tedavi sonrası en az kısmi yanıt elde edilemeyen ya da

dirençli olgularda palyatif RT ve destek tedavileri uygulanabilir. Bu

hastalar klinik çalışmalara da yönlendirilebilir. Seçilmiş olgularda

allojenik hematopoetik kök hücre nakli (allo-KİT) uygulanabilir.

Tablo 4. Deauville kriterleri

Skor 1: Tutulum yok

Skor 2: Tutulum ≤ mediasten

Skor 3: Tutulum > mediasten ≤ karaciğer

Skor 4: Tutulum > karaciğer (orta derecede artmış)

Skor 5: Tutulum > karaciğer (belirgin artmış) ve/veya yeni hastalık alanları

Skor X: Lenfoma ile ilişkili gibi durmayan yeni tutulum alanları

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

69


2. YDK’ya uygun olmayan hastalara 6 kür benzer ikinci sıra tedavi

uygulanabilir. Bu hastalar klinik çalışmalara da yönlendirilebilir.

NAKİLE UYGUN OLMAYAN DİRENÇLİ VEYA TEKRARLAYAN HASTALARDA YENİ TEDAVİLER

Var olan tedavi seçeneklerine yanıt vermemiş hastalar bu yönde

oluşturulan araştırma protokollerindeki yeni ajanlar ile tedavi

edilebilir. Bendamustin ile rituksimab kombinasyonu hematolojik yan

etkileri de gözetilerek kullanılabilir (25). Gemsitabin bazlı tedaviler

[GDP (26), Gem-P (27), R-GemOx (28)] kurtarma tedavileri arasında

sayılabilir. ABH alt tipindeki DBBHL’de BCR sinyal yolağında etkili

olan Syk (spleen tyrosine kinase) inhibitörleri (fostamatinib) (29) ve

geri dönüşsüz bruton kinaz inhibitörü olan ibrutinib (30) kullanılabilir.

İmmün düzenleyici ilaçlardan lenalidomid özellikle ABH alt tipindeki

DBBHL’de etkili olabilir (31). Yaşlı dirençli, tekrarlayıcı hastalığı

olan, klasik kemoterapiye uygun olmayan, performansı kötü hasta

grubuna düşük doz oral metronomik tedavi yöntemleri [ör; prednizon,

etoposid, prokarbazin ve siklofosfamid (PEP-C)] uygulanabilir (32).

PRİMER TESTİS DİFFÜZ BÜYÜK B HÜCRELİ LENFOMASI

Testis tutulumu olan hastalarda 6-8 kür R-CHOP tedavisi ve

tedavi tamamlandıktan sonra karşı testise RT önerilmektedir (25-

30 Gy). İntratekal (İT) metotreksat (MTX) ile MSS korumasının sınırlı

olduğu gösterilmiştir (33,34). Bu nedenle yüksek doz MTX profilakside

önerilebilir.

PRİMER MEDİASTİNEL DİFFÜZ BÜYÜK B HÜCRELİ LENFOMA

Primer mediastinel DBBHL optimal tedavisi standart DBBHL’den

farklılıklar gösterir. Büyük mediastinel kitle ile ortaya çıkan hastalık

tedavi seçenekleri arasında;

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


70

- 6 kür R-CHOP+tutulu alan RT,

- 4 kür R-CHOP’u takiben 3 kür ICE +/-R (35),

- 6 kür doz ayarlanmış R-EPOCH bulunmaktadır.

Hastalarda kitlesel* lezyon yoksa ve tedavi sonrası kontrolde

PET/BT negatif ise RT uygulanmayabilir. Özellikle 2. ve 3. tedavi

seçenekleri RT’nin uygulanmadığı seçeneklerdir. Tedavi sonrası PET/

BT’de florodeoksiglukoz (FDG) aktivitesi olan kitle varsa ve bu nedenle

ek tedavi planlanıyor ise kitlenin biyopsi ile değerlendirilmesi önerilir.

PRİMER MERKEZİ SİNİR SİSTEMİ LENFOMASI

Güvenle çıkartılabilen kitlelerin cerrahi eksizyonu progresyonsuz

sağkalımı olumlu etkilemektedir (36). Steroid tedavisi acil değil

ise tanısal işlemler sonrasına ertelenmelidir. Tanıda steriotaktik

biyopsi, beyin omurilik sıvısının (BOS) patolojik ve akım sitometrik

incelemesi ile birlikte kullanılabilir. MSS lenfoması tanısı konan

hastalara MR incelemesi öncelikli önerilen görüntüleme yöntemidir.

Sistemik tutulum açısından PET/BT, göz muayenesi, BOS tutulumu

varsa spinal MR incelemesi, testis muayenesi ve görüntülemesi

yapılmalıdır. Tek başına tüm beyin RT (TBRT) uygulamaları lokal

hastalığın tedavisindeki yetersizlik, uzak metastazları önleyememesi

ve yan etkileri nedeniyle ilk tercih olmamalıdır. Olgu azlığı nedeniyle

mevcut tek randomize çalışmada, MTX+sitarabin kombinasyonunun

tek başına MTX’e üstünlüğü gösterilmiştir (37).

Tedavide yüksek doz MTX içeren kemoterapi protokolleri

uygulanır:

- MTX, sitarabin ile kombine edilebilir (37),

- Rituksimab, MTX, vinkristin, prokarbazin (R-MPV) ile 5 kür

uygulama sonrası tam remisyon sağlanması durumunda düşük doz

TBRT uygulaması ve yüksek doz sitarabin ile konsolidasyon tedavisi

başarılı sonuçlar vermiştir (38),

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

71


- R-MPV ile 5-7 kür uygulama sonrası tam veya kısmi yanıt

sağlanması durumunda kök hücre destekli thiotepa, siklofosfamid

ve busulfan ile yüksek doz kemoterapi hastalık kontrolü ve yaşam

süresini olumlu etkilemiştir. Nörotoksisite bildirilmemiş ve kabul

edilebilir düzeyde yan etki profili olduğu görülmüştür (39),

- Yaşlı hasta grubunda MTX+temozolomid kombinasyonu

önerilebilir (40),

- MTX ile ifosfamid, temozolomid veya prokarbazin diğer

kombinasyon seçeneklerindendir (41-43).

Eğer BOS incelemesi pozitif ise İT kemoterapi değerlendirilebilir.

Göz tutulumu mevcutsa göze RT veya intraoküler kemoterapi

değerlendirilir. Hastalar indüksiyon kemoterapisine aday değilse

TBRT uygulanabilir.

Hastalarda tedavi ile remisyon sağlanırsa düşük doz RT ile

konsolidasyon veya performansı iyi hastada YDK ile OKİT tedavisi

önerilebilir (44).

Nüks durumunda:

a) Önceki tedavisinde OKİT ve/veya TBRT uygulanmamış hastalar,

- On iki aydan daha sonra yani geç nüks durumunda yüksek doz

MTX ile tedavi tekrarlanır veya YDK ile OKİT tedavisi uygulanır.

- On iki aydan önce nüks durumunda TBRT, YDK ile OKİT tedavileri

değerlendirilir.

b) Daha önce OKİT uygulanmış hastalar,

- On iki aydan daha sonra yani geç nüks durumunda YDK ile OKİT

tekrarı veya sistemik kemoterapi tedavisi değerlendirilir.

- On iki aydan önce nüks durumunda TBRT veya palyatif tedaviler

değerlendirilir.

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


72

c) İndüksiyon tedavisinde TBRT uygulanmış hastada nüks

görülmesi durumunda sistemik kemoterapi veya YDK ile OKİT

tedavisi değerlendirilir.

MERKEZİ SİNİR SİSTEMİ PROFİLAKSİSİ

MSS profilaksisi yüksek riskli hastalara uygulanmalıdır. Bu

hastaları belirlemek amacıyla yeni bir prognostik model belirlenmiş

(Tablo 5) ve 4-6 risk faktörü olan hastalarda 2 yıllık MSS nüks riski

%17 olarak saptanmıştır (45,46). Yüksek riskli hasta grubuna MSS

profilaksisi uygulanmalıdır fakat optimal profilaksi konusunda fikir

birliği oluşmamıştır. İT MTX öneren gruplar (34) olmakla birlikte

yüksek doz MTX öneren gruplar da vardır. MTX sistemik olarak

kullanılacaksa 3 gr/m2 veya üzerinde dozlarda kullanılmalıdır (47-

49).

Yukarıda bahsedilen riskler dışında paranazal sinüs, göz,

epidural kitle, kemik iliği, testis ve meme tutulumu olan hastalarda

MSS tutulumu riski artmıştır (50).

Tablo 5. Merkezi sinir sistemi lenfoması için risk değerlendirmesi

Kötü risk faktörleri

Yaş >60 yaş Serum LDH >1 x normal Performans durumu >1 (ECOG kriterleri) Evre III-IV Ekstranodal tutulum >1 bölge

Böbrek veya sürrenal bezi tutulumu

MSS-IPI Her risk faktörü bir puan olarak değerlendirilir

Düşük risk 0-1

Orta risk 2-3

Yüksek risk 4-6

MSS: Merkezi sinir sistemi, IPI: Uluslararası prognostik indeksi (International prognostic

index), ECOG: Doğu Onkoloji İşbirliği Grubu, LDH: Laktat dehidrogenaz

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

73



Başlangıç dönemindeki patolojik görüntüleme yöntemleri 3 ya da

4 kür sonrası ve tedavi sonunda tekrarlanmalıdır (Tablo 6).

Başlangıçta kemik iliği tutulumu olan hastalarda tedavi sonrası

aspirasyon ve biyopsi yinelenmelidir.

Ara değerlendirme BT veya PET/BT ile yapılmalı ve kısmi yanıtlı

hastalarda (>%50 yanıt) tedavinin tamamlanması planlanmalıdır.

PET/BT ile değerlendirilen hastalarda yalancı pozitiflik olacağından

biyopsi veya bir başka yöntemle doğrulama düşünülebilir. Tedavi

altında progrese olduğu kanıtlanmış hastalarda tedavi sonlandırılır

ve kurtarma rejimine geçilir.

İzlem

Tedavinin tamamlanmasından sonra ilk 2 yıl 3 ayda bir, sonraki 3

yıl 6 ayda bir, ardından yılda bir izlem gerçekleştirilir. Hastanın tedavi

sonrası bulgularına dayalı olarak öykü, fizik inceleme, laboratuvar

testleri ve gerekirse görüntüleme yapılır. BT ve PET/BT rutin izlemde

önerilmez (51-53). Boyuna RT alan olgularda tiroid işlev testlerinin

izlemi önerilir. Uzun dönem komplikasyonlar açısından kalp ve

akciğer fonksiyonları değerlendirilmelidir. İzlemde ikincil habis

hastalık riski nedeniyle kanser tarama programları düzenli olarak

yapılmalıdır.

Anti-Cd20 Monoklonal Antikor (Rituksimab) Tedavisi Uygulanan Hastalarda Viral Reaktivasyon

Rituksimab uygulanacak tüm hastalarda hepatit B için HBsAg

ve Hepatit B kor antikoru (HBcAb) testleri bakılmalıdır. Tarama

testlerinden birinde pozitiflik var ise, polimeraz zincir reaksiyonu

(PCR) ile hepatit B viral yükü değerlendirilmelidir. HBsAg ya da

HBcAb pozitifliği olan her hastaya kemoterapi ile birlikte ampirik

antiviral tedavi uygulanmalıdır. Tedavi süresince her ay, sonrasında 3

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


74

Tabl

o 6.

Lug

ano

gözd

en g

eçir

ilmiş

yan

ıt kr

iterl

eri (

51)

Yanı

tP

ET/B

T ili

şkili

yan

ıtB

T ili

şkili

yan

ıt

Tam

yan

ıtTa

m m

etab

olik

yan

ıtTa

m r

adyo

lojik

yan

ıt (A

şağı

daki

leri

n he

psi)

Lenf

düğ

ümle

ri v

e le

nf d

üğüm

ü dı

şı

tutu

lum

lar

5ND

+ de

rez

idüe

l kitl

e ile

bir

likte

vey

a de

ğil s

kor

1, 2

vey

a 3*

Bu

göst

erm

ekte

dir

ki W

alda

yer

halk

asın

da v

eya

ekst

rano

dal

bölg

enin

yük

sek

fizyo

lojik

tutu

lum

u; d

alak

vey

a ke

mik

iliğ

inin

ak

tivas

yonu

(ör;

kem

oter

api e

tkis

i vey

a G

-CS

F ku

llanı

mı)

norm

al m

edia

sten

ve/

veya

kar

aciğ

er tu

tulu

mun

dan

(upt

ake)

da

ha fa

zla

olab

ilir.

Dok

u yü

ksek

fizy

oloj

ik tu

tulu

m (u

ptak

e)

göst

erse

dah

i baş

lang

ıç tu

tulu

ala

ndak

i tut

ulum

(upt

ake)

çe

vre

norm

al d

okud

an fa

zla

deği

lse

tam

met

abol

ik y

anıtt

an

bahs

edili

r.

Hed

ef le

nf d

üğüm

leri

/len

f düğ

ümü

kitle

leri

LD

i’de

≥ 1,

5 cm

altı

na k

üçül

mel

idir.

Lenf

düğ

ümü

dışı

ala

nda

hast

alık

olm

amal

ıdır.

Ölç

ülm

emiş

lezy

onla

rO

rgan

büy

ümes

iYe

ni le

zyon

Kem

ik il

iği

Uyg

ulan

amaz

Uyg

ulan

amaz

Yok

Kem

ik il

iğin

de F

DG

tutu

lu h

asta

lık ü

zeri

ne k

anıt

yok

Yok

Nor

mal

e kü

çülm

üşYo

kM

orfo

loji

ile n

orm

al, k

arar

ver

ilem

ez is

e IH

K

nega

tif o

lmal

ıdır

Kıs

mi

Kıs

mi m

etab

olik

cev

apK

ısm

i yan

ıt (a

şağı

daki

leri

n he

psi)

Lenf

düğ

ümü

veya

le

nf d

üğüm

ü dı

şı

alan

lar

Baş

lang

ıca

göre

aza

lmış

sko

r 4

veya

5+

tutu

lum

(upt

ake)

ve

herh

angi

boy

utta

art

a ka

lan

kitle

.A

ra d

eğer

lend

irm

ede

bu b

ulgu

lar

hast

alık

yan

ıtını

gös

teri

rTe

davi

son

u de

ğerl

endi

rmed

e bu

bul

gula

r ar

ta k

alan

has

talığ

ı gö

ster

ir

Altı

ölç

üleb

ilir

lenf

düğ

ümü

ve le

nf d

üğüm

ü dı

şı b

ölge

nin

SPD

’de

≥%50

küç

ülm

esi

Lezy

on B

T’de

ölç

mek

için

çok

küç

ükse

5x5

mm

ol

arak

kab

ul e

din.

Ort

adan

kay

bold

uysa

0x0

mm

5x5

mm

’den

büy

ük fa

kat n

orm

alde

n kü

çük

lenf

düğ

ümle

ri iç

in h

esap

lam

a iç

in g

ünce

l bo

yutla

rını

kul

lanı

n.

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

75


Ölç

ülem

eyen

lezy

onla

r

Org

an b

üyüm

esi

Uyg

ulan

amaz

Uyg

ulan

amaz

Yok/

norm

al, k

üçül

müş

faka

t büy

üme

yok

Dal

ak n

orm

alde

n bü

yük

faka

t %

50’d

en fa

zla

küçü

lmüş

Yeni

lezy

onla

r

Kem

ik il

iği

Yok

Baş

lang

ıç d

eğer

lend

irm

eye

göre

aza

lmış

faka

t nor

mal

ke

mik

iliğ

ine

göre

art

mış

art

a ka

lan

tutu

lum

(upt

ake)

(k

emot

erap

iye

bağl

ı rea

ktif

diff

üz tu

tulu

m).

Eğer

kem

ik

iliği

nde

lenf

düğ

ümün

de y

anıta

rağ

men

dev

am e

den

foka

l tut

ulum

var

sa M

R, b

iyop

si v

eya

tekr

ar ta

ram

a ile

de

ğerl

endi

rilm

elid

ir.

Yok

Uyg

ulan

amaz

Yanı

tsız

vey

a st

abil

hast

alık

Met

abol

ik y

anıt

yok

Sta

bil h

asta

lık

Hed

ef le

nf d

üğüm

leri

/len

f dü

ğüm

ü ki

tlele

ri, l

enf d

üğüm

ü dı

şı le

zyon

lar

Ölç

ülm

emiş

lezy

onla

r

Org

an tu

tulu

mu

Yeni

lezy

onla

r

Kem

ik il

iği

Ara

vey

a te

davi

son

u de

ğerl

endi

rmed

e ba

şlan

gıca

gö

re a

nlam

lı de

ğişi

m o

lmay

an s

kor

4 ve

ya 5

FD

G

tutu

lum

(upt

ake)

Uyg

ulan

amaz

Uyg

ulan

amaz

Yok

Baş

lang

ıca

göre

değ

işik

lik y

ok

6 an

a öl

çüle

bilir

lenf

düğ

ümü

ve le

nf

düğü

mü

dışı

ala

nda

başl

angı

ca g

öre

<%50

küç

ülm

e, p

rogr

esif

hast

alık

kr

iterl

erin

in o

luşm

amas

ı

Prog

resi

f art

ışın

olm

amas

ı

Prog

resi

f art

ışın

olm

amas

ı

Yok

Uyg

ulan

amaz

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


76

Prog

resi

f has

talık

Tek

hede

f len

f düğ

ümü/

lenf

düğ

ümü

kitle

leri

Lenf

düğ

ümü

dışı

lezy

onla

r

Ölç

ülm

emiş

lezy

onla

r

Yeni

Lez

yonl

ar

Kem

ik il

iği

Prog

resi

f met

abol

ik h

asta

lıkB

aşla

ngıc

a gö

re a

rtm

ış s

kor

4 ve

ya 5

tutu

lum

(upt

ake)

ve

/vey

a A

ra v

eya

teda

vi s

onu

değe

rlen

dirm

ede

yeni

FD

G tu

tulu

al

an.

Yok

Baş

ka e

tyol

ojile

rden

ziy

ade

lenf

oma

ile il

gili

yeni

FD

G

tutu

lu o

dak

(Ör;

infe

ksiy

on, i

nflam

asyo

n). Y

eni l

ezyo

nun

etyo

lojis

i kes

in d

eğils

e bi

yops

i vey

a ar

alık

lı ta

ram

a ile

de

ğerl

endi

rilm

elid

ir.Ye

ni v

eya

tekr

arla

yan

FDG

tutu

lum

lu o

dak

En a

z aş

ağıd

aki 1

PPD

iler

lem

esi o

lmal

ı

Tek

lenf

düğ

ümü/

lezy

on a

şağı

daki

lerl

e an

orm

al o

lmal

ı:LD

i>1,

5 cm

ve

PPD

≥%50

art

ma

veLD

i vey

a S

Di’d

e ar

tış≤2

cm

lezy

onla

r iç

in 0

,5 c

m>2

cm

lezy

onla

r iç

in 1

cm

Dal

ak b

üyük

lüğü

dur

umun

da d

alak

bo

yutu

baş

lang

ıçta

ki a

rtış

ına

göre

>%

50 a

rtm

alı (

ör; 1

5 cm

’lik

dala

k >1

6 cm

’e b

üyüm

eli).

Eğe

r da

ha ö

nce

dala

k bü

yükl

üğü

yoks

a ba

şlan

gıca

gör

e en

az

2 cm

büy

ümel

iYe

ni v

eya

deva

m e

den

dala

k bü

yükl

üğü

Yeni

vey

a ön

ceki

ölç

ülm

emiş

lezy

ona

göre

açı

k bü

yüm

e.D

aha

önce

kay

bola

n le

zyon

un te

krar

ol

uşm

ası.

Yeni

gel

işen

>1,

5 cm

lenf

düğ

ümü

Yeni

gel

işen

>1c

m le

nf d

üğüm

ü dı

şı

lezy

on; e

ğer

<1 c

m is

e va

rlığ

ı kes

in v

e le

nfom

aya

bağl

ı olm

alıd

ırYe

ni v

eya

tekr

arla

yan

tutu

lum

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

77


ayda bir PCR ile hepatit B viral yük ve ALT izlenmelidir.


b. Viral yükte azalma yok ise, gastroenteroloji ile konsülte

edilmelidir.

Kemoterapi sona erdikten sonra 12 aya kadar profilaksiye devam

edilmelidir. Profilakside entakavir, lamivudine göre daha etkin bir

yöntemidir.




5ND: Beş nokta değerlendirme, BT: bilgisayarlı tomografi, FDG: fluorodeoxyglucose, İHK: immün histokimya, LDi: lezyonun transfers çapının en uzun ölçüsü, PPD: LDi ve dikey çapın çarpımı, SDi: LDi’ye en kısa dikey çizgi, SPD: çoklu lezyonlar için dikey ölçülerin toplamı, PET: Pozitron emisyon tomografi, G-CSF: granülosit koloni-stimüle edici faktör,

*Özellikle ara değerlendirmeyse 3 skoru standart tedavide pek çok hasta için iyi prognoz işaretidir. PET içeren ve tedavi azaltımını değerlendiren çalışmalarda skor 3 yetersiz yanıt olarak kabul edilebilmektedir (yetersiz tedaviden kaçınmak için). Ana lezyonun ölçümünde: İki çapta ölçmek için altıya kadar seçilmiş en geniş lenf düğümleri, lenf düğümü kitleleri ve lenf düğümü dışı kitleler seçilmiştir. Ölçülmemiş lezyonlar: Ölçümü alınmamış herhangi lezyon. Bu lezyonlar herhangi lenf düğümü, lenf düğümü kitleleri, lenf düğümü dışı kitleler olabilir veya plevral efüzyon, asit, kemik lezyonları, leptomeningeal hastalık, abdominal kitleler ve diğer kitleler gibi ölçülme gerekliliği olmayan fakat hastalığa bağlı olup anormal olarak kabul edilen lezyonlar olabilir. Waldeyer halkası veya lenf düğümü dışı alanlar (örneğin: Gastrointestinal sistem, karaciğer, kemik iliği), FDG tutulumu tam metabolik yanıtta dahi mediastenden daha fazla olabilir fakat çevreleyen normal dokunun fizyolojik tutulumundan (uptake) daha fazla olmamalıdır (örneğin; kemoterapi veya G-CSF sonrası kemik iliği aktivasyonu).

+PET 5ND: Bir, arka alandan daha fazla tutulum (uptake) yok; 2, tutulum (uptake)≤mediasten; 3, tutulum (uptake)>Mediasten fakat ≤karaciğer; 4, tutulum (uptake) orta>karaciğer; 5, tutulum (uptake) karaciğerden belirgin yüksek ve/veya yeni lezyonlar; X, lenfomaya bağlı olmadığı düşünülen yeni tutulum (uptake) alanları

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


78

Şekil 1. Diffüz büyük B hücreli lenfoma tedavi algoritması

Evre I-II Evre III-IV

Kitlesel (Bulky) hastalık (-)

Kitlesel (Bulky) hastalık (+)

Kitlesel (Bulky) hastalık (+/-)

R-CHOPx3

PET (-) ise +R-CHOPx1

PET (+) ise RT

R-CHOPx6

R-CHOPx6-8

PET (+)<2 cm kitle> + RT

PET (-)<2 cm kitle> izlem

R-CHOPx6-8

PET (+)>2 cm kitle> + RT

PET (-)<2 cm kitle<izlem

Yaşlı, performansı kötü hasta

>70 yaş >80 yaş Kırılgan Hasta

R-CHOP (%70 doz azaltımı)

R-mini CHOP CEOPx6

Metronomik tedavi

Destek tedavisi

Nakile uygun Nakile uygun değil

Birinci nüks

R-DHAPx3

R-ICEx3

R-DHAPx6

R-ICEx6

R-GemOX

>2 Nüks veya dirençli

Allo-KİT

Klinik çalışma

Yeni ajanlar

Klinik çalışma

Metronomik tedavi (PEP-C)

Destek tedavisi

OKİT: Otolog hematopoetik kök hücre nakli, Allo-KİT: Allojenik hematopoetik kök hücre nakli,

R-CHOP: Rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon, PET: Pozitron

emisyon tomografi, RT: Radyoterapi, R-mini CHOP: düşük doz CHOP ile kombine rituksimab,

CEOP: Siklofosfamid, etoposid, vinkristin, prednizon, R-DHAP: Rituksimab, deksametazon,

sitozin, arabinozid, sisplatin, R-ICE: Rituksimab, ifosfamid, karboplatin, etoposid,

*Bulky hastalık terimi kitlesel hastalık olarak kullanılmıştır

} Yanıt veren

hastaya

OKİT

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

79


Kaynaklar

1. Morgan G, Vornanen M, Puitinen J, Naukkarinen A, Brincker H, Olsen J, Coeburgh JW, Vrints LW, Clayden D, McNally R, Jack A, Carli PM, Petrella T, Tomino R, D’Lollo S, Barchielli A, Cartwright R. Changing trends in the incidence of non-Hodgkin’s lymphoma in Europe. Biomed Study Group. Ann Oncol 1997;8(Suppl 2):49-54.

2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th ed. Lyon, France: IARC Press, 2008.

3. Oki Y, Noorani M, Lin P, Davis RE, Neelapu SS, Ma L, Ahmed M, Rodriguez MA, Hagemeister FB, Fowler N, Wang M, Fanale MA, Nastoupil L, Samaniego F, Lee HJ, Dabaja BS, Pinnix CC, Medeiros LJ, Nieto Y, Khouri I, Kwak LW, Turturro F, Romaguera JE, Fayad LE, Westin JR. Double hit lymphoma: the MD Anderson Cancer Center clinical experience. Br J Haematol 2014;166:891-901.

4. Petrich AM, Gandhi M, Jovanovic B, Castillo JJ, Rajguru S, Yang DT, Shah KA, Whyman JD, Lansigan F, Hernandez-Ilizaliturri FJ, Lee LX, Barta SK, Melinamani S, Karmali R, Adeimy C, Smith S, Dalal N, Nabhan C, Peace D, Vose J, Evens AM, Shah N, Fenske TS, Zelenetz AD, Landsburg DJ, Howlett C, Mato A, Jaglal M, Chavez JC, Tsai JP, Reddy N, Li S, Handler C, Flowers CR, Cohen JB, Blum KA, Song K, Sun HL, Press O, Cassaday R, Jaso J, Medeiros LJ, Sohani AR, Abramson JS. Impact of induction regimen and stem cell transplantation on outcomes in double-hit lymphoma: a multicenter retrospective analysis. Blood 2014;124:2354-2361.

5. Howlett C, Snedecor SJ, Landsburg DJ, Svoboda J, Chong EA, Schuster SJ, Nasta SD, Feldman T, Rago A, Walsh KM, Weber S, Goy A, Mato A. Front-line, dose-escalated immunochemotherapy is associated with a significant progression-free survival advantage in patients with double-hit lymphomas: a systematic review and meta-analysis. Br J Haematol 2015;170:504-514.

6. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, Cavalli F, Schwartz LH, Zucca E, Lister TA; Alliance, Australasian Leukaemia and Lymphoma Group; Eastern Cooperative Oncology Group; European Mantle Cell Lymphoma Consortium; Italian Lymphoma Foundation; European Organisation for Research; Treatment of Cancer/Dutch Hemato-Oncology Group; Grupo Español de Médula Ósea; German High-Grade Lymphoma Study Group; German Hodgkin’s Study Group; Japanese Lymphorra Study Group; Lymphoma Study Association; NCIC Clinical Trials Group; Nordic Lymphoma Study Group; Southwest Oncology Group; United

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


80

Kingdom National Cancer Research Institute. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014;32:3059-3068.

7. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993;329:987-994.

8. Pfreundschuh M. How I treat elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2010;116:5103-5110.

9. Meguro A, Ozaki K, Sato K, Oh I, Fujiwara S, Hosonuma R, Sasazaki M, Kikuchi Y, Hirata Y, Yamamoto C, Uesawa M, Kobayashi H, Matsu H, Okabe H, Uehara E, Nishikawa A, Tatara R, Hatano K, Yamamoto C, Matsuyama T, Toshima M, Ueda M, Ohmine K, Suzuki T, Mori M, Nagai T, Muroi K, Ozawa K. Rituximab plus 70% cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone for Japanese patients with diffuse large B-cell lymphoma aged 70 years and older. Leuk Lymphoma 2012;53:43-49.

10. Peyrade F, Jardin F, Thieblemont C, Thyss A, Emile JF, Castaigne S, Coiffier B, Haioun C, Bologna S, Fitoussi O, Lepeu G, Fruchart C, Bordessoule D, Blanc M, Delarue R, Janvier M, Salles B, André M, Fournier M, Gaulard P, Tilly H; Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA) investigators. Attenuated immunochemotherapy regimen (R-miniCHOP) in elderly patients older than 80 years with diffuse large B-cell lymphoma: a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2011;12:460-468.

11. Chao NJ, Rosenberg SA, Horning SJ. CEPP(B): an effective and well-tolerated regimen in poor-risk, aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Blood 1990;76:1293-1298.

12. Gutierrez M, Chabner BA, Pearson D, Steinberg SM, Jaffe ES, Cheson BD, Fojo A, Wilson WH. Role of a doxorubicin-containing regimen in relapsed and resistant lymphomas: an 8-year follow-up study of EPOCH. J Clin Oncol 2000;18:3633-3642.

13. Avilés A, Nambo MJ, Neri N, Cleto S, Castañeda C, Huerta-Guzmàn J, Murillo E, Contreras M, Talavera A,González M. Dose dense (CEOP-14) vs dose dense and rituximab (CEOP-14 +R) in high-risk diffuse large cell lymphoma. Med Oncol 2007;24:85-89.

14. Zhou Z, Sehn LH, Rademaker AW, Gordon LI, Lacasce AS, Crosby-Thompson A, Vanderplas A, Zelenetz AD, Abel GA, Rodriguez MA, Nademanee A, Kaminski MS, Czuczman MS, Millenson M, Niland J, Gascoyne RD, Connors JM, Friedberg JW, Winter JN. An enhanced

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

81


International Prognostic index (NCCN-IPI) for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era. Blood 2014;123:837-842.

15. Spina M, Balzarotti M, Uziel L, Ferreri AJ, Fratino L, Magagnoli M, Talamini R, Giacalone A, Ravaioli E, Chimienti E, Berretta M, Lleshi A, Santoro A, Tirelli U. Modulated chemotherapy according to modified comprehensive geriatric assessment in 100 consecutive elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma. Oncologist 2012;17:838-846.

16. Persky DO, Unger JM, Spier CM, Stea B, LeBlanc M, McCarty MJ, Rimsza LM, Fisher RI, Miller TP; Southwest Oncology Group. Phase II study of rituximab plus three cycles of CHOP and involved-field radiotherapy for patients with limited-stage aggressive B-Cell lymphoma: southwest oncology Group study 0014. J Clin Oncol 2008;26:2258-2263.

17. Pfreundschuh M, Kuhnt E, Trümper L, Osterborg A, Trneny M, Shepherd L, Gill DS, Walewski J, Pettengell R, Jaeger U, Zinzani PL, Shpilberg O, Kvaloy S, de Nully Brown P, Stahel R, Milpied N, López-Guillermo A, Poeschel V, Grass S, Loeffler M, Murawski N; MabThera International Trial (MInT) Group. CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 2011;12:1013-1022.

18. Miller TP, Dahlberg S, Cassady JR, Adelstein DJ, Spier CM, Grogan TM, LeBlanc M, Carlin S, Chase E, Fisher RI. Chemotherapy alone compared with chemotherapy plus radiotherapy for localized intermediate- and high-grade non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1998;339:21-26.

19. Sehn L H, Klasa R, Shenkier T, Villa D, Slack GW, Gascoyne F, Benard F, Wilson D, Morris J, Parsons C, Pickles T, Connnors JM, Savage KJ. Long-term experience with Pet-guided consolidative radiation therapy (Xrt) in patients with advancedstage diffuse large B-Cell lymphoma (DLBCL) treated with r-chop. Hematological Oncology 2013;31(Suppl 1):137.

20. Elstrom RL, Martin P, Hurtado Rua S, Shore TB, Furman RR, Ruan J, Pearse RN, Coleman M, Mark T, Leonard JP, Gergis U. Autologous stem cell transplant is feasible in very elderly patients with lymphoma and limited comorbidity. Am J Hematol 2012;87:433-435.

21. Gisselbrecht C1, Glass B, Mounier N, Singh Gill D, Linch DC, Trneny M, Bosly A, Ketterer N, Shpilberg O, Hagberg H, Ma D, Brière J, Moskowitz CH, Schmitz N. Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 2010;28:4184-4190.

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


82

22. Thieblemont C, Briere J, Mounier N, Voelker HU, Cuccuini W, Hirchaud E, Rosenwald A, Jack A, Sundstrom C, Cogliatti S, Trougouboff P, Boudova L, Ysebaert L, Soulier J, Chevalier C, Bron D, Schmitz N, Gaulard P, Houlgatte R, Gisselbrecht C. The germinal center/activated B-cell subclassification has a prognostic impact for response to salvage therapy in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma: a bio-CORAL study. J Clin Oncol 2011;29:4079-4087.

23. Crump M, Kuruvilla J, Couban S, MacDonald DA, Kukreti V, Kouroukis CT, Rubinger M, Buckstein R, Imrie KR, Federico M, Di Renzo N, Howson-Jan K, Baetz T, Kaizer L, Voralia M, Olney HJ, Turner AR, Sussman J, Hay AE, Djurfeldt MS, Meyer RM, Chen BE, Shepherd LE. Randomized comparison of gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin versus dexamethasone, cytarabine, and cisplatin chemotherapy before autologous stem-cell transplantation for relapsed and refractory aggressive lymphomas: NCIC-CTG LY.12. J Clin Oncol 2014;32:3490-3496.

24. Sauter CS, Matasar MJ, Meikle J, Schoder H, Ulaner GA, Migliacci JC, Hilden P, Devlin SM,Zelenetz AD, Moskowitz CH. Prognostic value of FDG-PET prior to autologous stem cell transplantation for relapsed and refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2015;125:2579-2581.

25. Ohmachi K, Niitsu N, Uchida T, Kim SJ, Ando K, Takahashi N, Takahashi N, Uike N, Eom HS, Chae YS,Terauchi T, Tateishi U, Tatsumi M, Kim WS, Tobinai K, Suh C, Ogura M. Multicenter phase II study of bendamustine plus rituximab in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2013;31:2103-2109.

26. Crump M, Baetz T, Couban S, Belch A, Marcellus D, Howson-Jan K, Imrie K, Myers R, Adams G, Ding K, Paul N, Shepherd L, Iglesias J, Meyer R. Gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin in patients with recurrent or refractory aggressive histology B-cell non-Hodgkin lymphoma: a Phase II study by the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC-CTG). Cancer 2004;101:1835-1842.

27. Ng M, Waters J, Cunningham D, Chau I, Horwich A, Hill M, Norman AR, Wotherspoon A, Catovsky D. Gemcitabine, cisplatin and methylprednisolone (GEM-P) is an effective salvage regimen in patients with relapsed and refractory lymphoma. Br J Cancer 2005;92:1352-1357.

28. López A1, Gutiérrez A, Palacios A, Blancas I, Navarrete M, Morey M, Perelló A, Alarcón J, Martínez J, Rodríguez J. GEMOX-R regimen is a highly effective salvage regimen in patients with refractory/relapsing diffuse large-cell lymphoma: a phase II study. Eur J Haematol 2008;80:127-132.

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

83


29. Friedberg JW, Sharman J, Sweetenham J, Johnston PB, Vose JM, Lacasce A, Schaefer-Cutillo J, De Vos S, Sinha R, Leonard JP, Cripe LD, Gregory SA, Sterba MP, Lowe AM, Levy R, Shipp MA. Inhibition of Syk with fostamatinib disodium has significant clinical activity in non-Hodgkin lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Blood 2010;115:2578-2585.

30. Wilson WH. Treatment strategies for aggressive lymphomas: what works? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2013;2013:584-590.

31. Nowakowski GS, LaPlant B, Macon WR, Reeder CB, Foran JM, Nelson GD, Thompson CA, Rivera CE, Inwards DJ, Micallef IN, Johnston PB, Porrata LF, Ansell SM, Gascoyne RD, Habermann TM, Witzig TE. Lenalidomide Combined With R-CHOP overcomes negative prognostic impact of non–germinal center B-cell phenotype in newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma: a phase II study. J Clin Oncol 2015;33:251-257.

32. Coleman M, Martin P, Ruan J, Furman R, Niesvizky R, Elstrom R, George P, Kaufman TP, Leonard JP. Prednisone, etoposide, procarbazine, and cyclophosphamide (PEP-C) oral combination chemotherapy regimen for recurring/refractory lymphoma: low-dose metronomic, multidrug therapy. Cancer 2008;112:2228-2232.

33. Mazloom A, Fowler N, Medeiros LJ, Iyengar P, Horace P, Dabaja BS. Outcome of patients with diffuse large B-cell lymphoma of the testis by era of treatment: the M. D. Anderson Cancer Center experience. Leuk Lymphoma 2010;51:1217-1224.

34. Vitolo U, Chiappella A, Ferreri AJ, Martelli M, Baldi I, Balzarotti M, Bottelli C, Conconi A, Gomez H, Lopez-Guillermo A, Martinelli G, Merli F, Novero D, Orsucci L, Pavone V, Ricardi U, Storti S, Gospodarowicz MK, Cavalli F, Sarris AH, Zucca E. First-line treatment for primary testicular diffuse large B-cell lymphoma with rituximab-CHOP, CNS prophylaxis, and contralateral testis irradiation: final results of an international phase II trial. J Clin Oncol 2011;29:2766-2772.

35. Moskowitz C, et al. Sequential Dose-Dense RCHOP Followed by ICE Consolidation (MSKCC protocol 01-142) without Radiotherapy for Patients with Primary Mediastinal Large B Cell Lymphoma. ASH Annual Meeting Abstracts 2010;116:420.

36. Weller M, Martus P, Roth P, Thiel E, Korfel A; German PCNSL Study Group. Surgery for primary CNS lymphoma? Challenging a paradigm. Neuro Oncol 2012;14:1481-1484.

37. Ferreri AJ, Reni M, Foppoli M, Martelli M, Pangalis GA, Frezzato M, Cabras MG, Fabbri A, Corazzelli G, Ilariucci F, Rossi G, Soffietti R, Stelitano C, Vallisa D, Zaja F, Zoppegno L, Aondio GM, Avvisati G, Balzarotti M, Brandes AA,

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


84

Fajardo J, Gomez H, Guarini A, Pinotti G, Rigacci L, Uhlmann C, Picozzi P, Vezzulli P,Ponzoni M, Zucca E, Caligaris-Cappio F, Cavalli F; International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG). High-dose cytarabine plus high-dose methotrexate versus high-dose methotrexate alone in patients with primary CNS lymphoma: a randomised phase 2 trial. Lancet 2009;374:1512-1520.

38. Morris PG, Correa DD, Yahalom J, Raizer JJ, Schiff D, Grant B, Grimm S, Lai RK, Reiner AS, Panageas K,Karimi S, Curry R, Shah G, Abrey LE, DeAngelis LM, Omuro A. Rituximab, methotrexate, procarbazine, and vincristine followed by consolidation reduced-dose whole-brain radiotherapy and cytarabine in newly diagnosed primary CNS lymphoma: final results and long-term outcome. J Clin Oncol 2013;31:3971-3979.

39. Omuro A, Correa DD, DeAngelis LM, Moskowitz CH, Matasar MJ, Kaley TJ, Gavrilovic IT, Nolan C, Pentsova E, Grommes CC, Panageas KS, Baser RE, Faivre G, Abrey LE, Sauter CS. R-MPV followed by high-dose chemotherapy with TBC and autologous stem-cell transplant for newly diagnosed primary CNS lymphoma. Blood 2015;125:1403-1410.

40. Omuro AM1, Taillandier L, Chinot O, Carnin C, Barrie M, Hoang-Xuan K. Temozolomide and methotrexate for primary central nervous system lymphoma in the elderly. J Neurooncol 2007;85:207-211.

41. Illerhaus G, Marks R, Müller F, Ihorst G, Feuerhake F, Deckert M, Ostertag C, Finke J. High-dose methotrexate combined with procarbazine and CCNU for primary CNS lymphoma in the elderly: results of a prospective pilot and phase II study. Ann Oncol 2009;20:319-325.

42. Korfel A, Elter T, Thiel E, Hänel M, Möhle R, Schroers R, Reiser M, Dreyling M, Eucker J, Scholz C, Metzner B, Röth A, Birkmann J, Schlegel U, Martus P, Illerhaus G, Fischer L. Phase II study of central nervous system (CNS)-directed chemotherapy including high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation for CNS relapse of aggressive lymphomas. Haematologica 2013;98:364-370.

43. Rubenstein JL, Hsi ED, Johnson JL, Jung SH, Nakashima MO, Grant B, Cheson BD, Kaplan LD. Intensive chemotherapy and immunotherapy in patients with newly diagnosed primary CNS lymphoma: CALGB 50202 (Alliance 50202). J Clin Oncol 2013;31:3061-3068.

44. Abramson JS. High-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation for secondary central nervous system lymphoma: many are called, but few are chosen. 2013;98:662-664.

45. Schmitz N, Zeynalova S, Nickelsen M, Ziepert M,Pfreundschuh M, Glass B, Loeffler M . A new prognostic model to assess the risk of CNS disease

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

85


in patients with aggressive B-cell lymphoma. Hematological Oncology 2013;31(Suppl 1):111.

46. Savage KJ, et al. Validation of a Prognostic Model to Assess the Risk of CNS Disease in Patients with Aggressive B-Cell Lymphoma. in ASH. 2014.

47. Bernstein SH, Unger JM, Leblanc M, Friedberg J, Miller TP, Fisher RI. Natural history of CNS relapse in patients with aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: a 20-year follow-up analysis of SWOG 8516 the Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 2009;27:114-119.

48. Ferreri AJ, Guerra E, Regazzi M, Pasini F, Ambrosetti A, Pivnik A, Gubkin A, Calderoni A, Spina M, Brandes A, Ferrarese F, Rognone A, Govi S, Dell’Oro S, Locatelli M, Villa E, Reni. Area under the curve of methotrexate and creatinine clearance are outcome-determining factors in primary CNS lymphomas. Br J Cancer 2004;90:353-358.

49. McMillan A, Ardeshna KM, Cwynarski K, Lyttelton M, McKay P, Montoto S; British Committee for Standards in Haematology. Guideline on the prevention of secondary central nervous system lymphoma: British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol 2013;163:168-181.

50. Liang R, Chiu E, Loke SL. Secondary central nervous system involvement by non-Hodgkin’s lymphoma: the risk factors. Hematol Oncol 1990;8:141-145.

51. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, Cavalli F, Schwartz LH, Zucca E, Lister TA; Alliance, Australasian Leukaemia and Lymphoma Group; Eastern Cooperative Oncology Group; European Mantle Cell LymphomaConsortium; Italian Lymphoma Foundation; European Organisation for Research; Treatment of Cancer/Dutch Hemato-Oncology Group; Grupo Español de Médula Ósea; German High-Grade Lymphoma Study Group; German Hodgkin’s Study Group; Japanese Lymphorra Study Group; Lymphoma Study Association; NCIC Clinical Trials Group; Nordic Lymphoma Study Group; Southwest Oncology Group; United Kingdom National Cancer Research Institute. Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014;32:3059-3068.



TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

V.BÖLÜMULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016

HODGKİN LENFOMA


TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

89

HODGKİN LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016

HODGKİN LENFOMA TANI VE TEDAVİ REHBERİ

EPİDEMİYOLOJİ

En sık genç erişkinlerde 20-40 yaşları arasında görülürken,

görülme sıklığı 55 yaşından sonra ikinci bir artış gösterir. Toplumda

2,3/100,000 oranında görülür. En sık klasik Hodgkin lenfoma (HL) alt

tipi (%95) görülürken daha az sıklıkla nodüler lenfosit predominant

HL (NLPHL) alt tipi görülür (%5).

TANI


Acil tedavi gerektiren nadir olgularda çekirdek (core) biyopsi

uygulanabilir. Patoloji preperatları güvenilirlik açısından deneyimli

hemato-patologlar tarafından Dünya Sağlık Örgütü son sınıflamasına

göre değerlendirilmelidir (1). Klasik HL’de Reed-Sternberg hücreleri

görülürken NLPHL’de lenfosit baskınlığı görülür. Reed-Sternberg

hücreleri CD30 ve CD15 ile boyanırken bazen CD20 (+) ve CD45 (-)

saptanır. Lenfosit baskın hücreler CD20 ve CD45 ifadesine sahip iken,

CD15 ve CD30 ifade etmezler.


Evrelemede gözden geçirilmiş Ann Arbor sistemi kullanılır.

Evreleme amaçlı pozitron emisyon tomografi/bilgisayarlı tomografi

(PET/BT) öncelikli tercih olmakla birlikte, PET’e ulaşılamayan

merkezlerde kontrastlı toraks ve abdominopelvik BT yapılmalıdır.

Kemik iliği biyopsisinin PET/BT incelemesi yapılmış hastalarda

yapılmasına gerek yoktur (2-4). Evrelemede lenf düğümlerinin

dağılımı dikkate alınmalıdır. Evreleme ile birlikte yaş, sedimentasyon,

B semptomlarının varlığı, kitlesel (bulky) hastalık, tutulu alan sayısı

gibi (Tablo 1) değişkenlere göre hastalar 3 risk grubuna ayrılır:

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


90

Tabl

o 1.

Evr

e I-

II H

odgk

in le

nfom

ada

fark

lı gr

upla

rın

olum

suzl

uk fa

ktör

leri

Ris

k Fa

ktör

üG

HS

GEO

RTC

NCI

CN

CCN

Yaş

≥50

≥40

His

tolo

jiK

arış

ık h

ücre

li ve

ya

lenf

ositt

en fa

kir

Sed

imen

tasy

on v

e B

se

mpt

omu

>50

mm

/s,

asem

ptom

atik

, vey

a

>30

mm

/s v

e B

se

mpt

omu

var

>50

mm

/s,

asem

ptom

atik

, vey

a >3

0 m

m/s

ve

B s

empt

omu

var

>50

mm

/s v

eya

herh

angi

bir

B

sem

ptom

u va

rlığ

ı

>50

mm

/s v

eya

herh

angi

bir

B

sem

ptom

u va

rlığ

ı

Med

iast

inal

kitl

eM

MR>0

,33

MTR

>0,3

5M

MR>0

,33

veya

>10

cm

MM

R>0

,33

Nod

al a

lan

sayı

sı≥3

≥4≥4

≥4

Ekst

rano

dal l

ezyo

nva

r

Kitl

esel

(bul

ky) h

asta

lık>1

0 cm

GH

SG

: Alm

an H

odgk

in Ç

alış

ma

Gru

bu (G

erm

an H

odgk

in S

tudy

Gro

up),

EOR

TC: A

vrup

a K

anse

r A

raşt

ırm

a ve

Ted

avi T

eşki

latı

(Eur

opea

n O

rgan

izat

ion

for

the

Res

earc

h an

d Tr

eatm

ent o

f Can

cer)

, NCI

C: K

anad

a U

lusa

l Kan

ser

Enst

itüsü

(Nat

iona

l Can

cer

Inst

itute

Can

ada)

, NCC

N: U

lusa

l Kap

sam

lı K

anse

r

Ağı

(Nat

iona

l Com

preh

ensi

ve C

ance

r N

etw

ork)

, MM

R: M

edia

stin

al k

itle

oran

ı, M

TR: M

edia

sten

tora

ks o

ranı

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

91

1) Erken evre iyi risk (Evre I-II, herhangi bir olumsuzluk faktörü

yok),

2) Erken evre kötü risk (Evre I-II, olumsuzluk faktörlerinden

herhangi birine sahip hastalık),

3) İleri evre (Evre III-IV hastalık),

Evrelemede kullanılan lenf nodu bölgeleri ile olumsuzluk faktörü

olan lenf nodu alanları farklı iki kavramdır.

Alman HL Grubu ile uyumlu subdiyafragmatik alanları da içeren

lenf nodu alanları: (5)

- Alan A: Sağ servikal+sağ infra-/supra-klavikular/nukal lenf

nodları

- Alan B: Sol servikal+sol infra-/supra-klavikular/nukal lenf

nodları

- Alan C: Sağ/sol hilar+mediastinal lenf nodları

- Alan D: Sağ aksiller lenf nodları

- Alan E: Sol aksiller lenf nodları

- Alan F: Karın üst bölgesindeki lenf nodları (dalak ve karaciğer

hilusu ile çölyak alan)

- Alan G: Karın alt bölgesindeki lenf nodları

- Alan H: Sağ iliyak lenf nodları

- Alan I: Sol iliyak lenf nodları

- Alan K: Sağ inguinal+femoral lenf nodları

- Alan L: Sol inguinal+femoral lenf nodları

İleri evre hastalar için Almanlar’ın geliştirdiği uluslararası

prognostik skorlama (IPS-7) yanında bunun yeni basitleştirilmiş

formu (IPS-3) prognostik açıdan kullanılabilir (Tablo 2) (6).


TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


92

Tedavi öncesi değerlendirmeler





dehidrogenaz, ürik asit, aspartat aminotransaminaz, alanin

aminotransaminaz, alkalen fosfataz, albumin, bilirubin,

• Viral serolojik değerlendirme (Hepatit B virüsü, hepatit C virüsü,



hastalarda hepatit B yüzey antijeni, hepatit B yüzey antikoru, ve

hepatit C yüzey antikoru, risk faktörü olan ya da önceden hepatit B

öyküsü olanlarda hepatit B e-antijen. Pozitiflik saptandığında viral


Tablo 2. Uluslararası prognostik skor (ileri evre) (6,7)

IPS-7 IPS-3

Albumin <4 gr/dl

Hemoglobin <10,5 gr/dl

Erkek cinsiyet

Yaş ≥45

Evre IV hastalık

Lökositoz (Lök>15,000/mm3)

Lenfopeni (Lökosit sayısının %8’inden az veya mutlak lenfosit sayısı <600/mm3)

Yaş ≥45

Evre IV hastalık

Hemoglobin <10,5 gr/dl

0-2 puan düşük risk

3-4 puan orta risk

5-7 puan yüksek risk

0 puan düşük risk

1-2 puan orta risk

3 puan yüksek risk

IPS: Uluslararası prognostik skorlama

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

93

• Doğu Onkoloji İşbirliği Grubu (ECOG) performans değerlendirmesi,





omurilik sıvısı incelemesi ve kraniyal manyetik rezonans,


danışmanlıklar,

• Tiroid uyarıcı hormon, serbest T3 ve T4,

• Solunum fonksiyon testleri, akciğerin CO difüzyon kapasitesi,

• PA-Akciğer grafisi.

TEDAVİ

A- Erken Evre İyi Risk Grubu

Kemoterapi ve radyoterapi (RT) kombinasyonları standart

tedavilerdir (8). Bu hasta grubunda 2 kür adriamisin, bleomisin,

vinblastin, dakarbazin (ABVD) sonrası 20 Gy ile tutulu alan RT

uygulanması önerilmektedir (9).

İki kür ABVD sonrası interim PET değerlendirmesinde tam yanıtlı

olan hastada meme, tiroid gibi sekonder malignite riski yüksek

olanlara RT uygulaması planlanıyor ise RT verilmeden 4 kür ABVD

tedavisi bir diğer tedavi seçeneğidir (10,11).

B- Erken Evre Kötü Risk Grubu

Altmış yaş altı erken evre kötü riskli hastalarda standart tedavi 4

kür ABVD+30 Gy RT’dir (12). Genel sağkalım avantajı göstermemesine

karşın, 2 kür yüksek doz bleomisin, etoposid, adriamisin, siklofosfamid,


TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


94

onkovin, prokarbazin, prednizon (BEACOPP)+2 kür ABVD takiben

30 Gy RT alternatif bir tedavidir. Özellikle Alman grupları arasında

yaygın kullanım alanı bulmasına rağmen ağır yan etki profili, ikincil

malignite ve azospermi riski nedeniyle diğer gruplar arasında fazla

destek görmemiştir (13).

Meme, tiroid gibi sekonder malignite riski yüksek olanlara RT

uygulanacak hastalara 6 kür ABVD bir diğer alternatif olabilir (11).

Genel uygulama; 2 kür ABVD sonrası PET ile ara değerlendirme

yapılması (ABVD’den 12-13 gün sonra veya bir sonraki kemoterapiden

hemen önce) ve Deauville skoru 1-3 olan hastalarda tedaviye aynen

devam edilmesidir. Deauville skoru 4-5 olanlarda yüksek doz

BEACOPP’a geçilmesi giderek uygulama alanı bulmaktadır (14-16).

PET bazlı tedavinin takip süresinin henüz kısa olduğu da dikkate

alınmalıdır.

Diyafram altı bölgesi tutulan erken evre hastalarda farklı bir

tedavi uygulanması konusunda genel bir fikir birliği yoktur. Bazı

otörler bu gruba farklı bir tedavi önermez iken bazıları 2 kür yüksek

doz BEACOPP+2 kür ABVD+30 Gy RT tedavisi önermektedir (17-19).

C- İleri Evre

İleri evre hastalarda standart tedavi kombinasyon

kemoterapileridir. Kombinasyon kemoterapisi olarak ilk akla gelen

yine ABVD olmalıdır. Özellikle IPS skoru 0-3 olan grupta tercih

edilmelidir. IPS skoru 4 ve üzerinde olan hasta grubunda, Alman

HL Grubu’nun yüksek doz BEACOPP ile siklofosfamid, doksorubisin,

vinkristin ve prednizon (CHOP)/ABVD karşılaştırmasında sonuçlar

yüksek doz BEACOPP lehine çıkmış olsa da ABVD alan grupta nüks

eden hastaların kurtarma rejimlerine daha iyi yanıt vermesi ve

yüksek doz BEACOPP yanıt etkisinin belirgin daha yüksek olması

nedeniyle tercih uygulayan merkezin deneyimine bırakılmalıdır

(20-22). Yüksek doz BEACOPP, ABVD kemoterapisine göre daha iyi

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

95

yanıt oranları sunarken 60 yaş üstü hastalarda toksisite nedeniyle

önerilmemektedir (23-26). Bu yüzden kombinasyon kemoterapisi

alabilecek yaşlı hastalarda ABVD tercih edilen tedavi protokolüdür.

Altmış yaş altı ileri evre hastalarda 6 kür yüksek doz BEACOPP

sonrası 2,5 cm’den büyük PET (+) kitlesi olan hastalarda RT ile

konsolidasyon tedavisi önerilirken PET negatif olan hastalara RT

önerilmemektedir. Diğer yandan 6-8 kür ABVD sonrası BT ile 1,5

cm’den büyük rezidüel kitlesi olan hastalarda RT uygulaması tercih

edilen tedavi seçeneklerinden iken, 1,5 cm’den büyük rezidüel kitlesi

olup PET negatif hasta grubu hakkında RT tedavisi konusunda yeterli

kanıt bulunmamaktadır (27).

Tedavi protokollerinin (hastanın performansı iyi ve ek hastalıkları

olmadığı durumlarda nötropeninin varlığı gözetilmeksizin,

gerekirse infeksiyon varlığında granülosit koloni stimüle edici

faktör kullanılarak) kemoterapi takvimi ertelenmeden uygulanması

önerilmektedir (28,29).

Nodüler Lenfosit Predominant Hodgkin Lenfoma

Evre IA ve IIA hastalar 30-36 Gy RT ile tedavi edilebilir (30,31). Tek

lenf düğümü tutulumu olup tamamen eksize edilmiş olan hastalarda

tedavisiz gözlem tedavi seçenekleri arasında yer almaktadır.

Stanford Grubu erken evrede kemoterapi içermeyen tedavileri tercih

ederken, British Columbia Grubu erken evre hastalarda 2 kür ABVD

ve tutulu alan RT tedavisinin sağkalım avantajını ortaya koyan veriler

sunmaktadır (32). Herhangi bir risk faktörüne sahip olmayan evre IA

hastalığı olanlar dışında diğer hastalar klasik HL gibi tedavi edilirler

(33).

Nodüler lenfosit predominant HL CD20 ifade etmesi nedeniyle

rituksimab kemoterapi protokollerine eklenebilir. Tek başına

rituksimab kullanımı erken nüksler nedeniyle zorunluluk olmadıkça

önerilmemektedir (31).


TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


96


BT veya inceleme imkanı olan durumlarda PET ile ara

değerlendirme yapılmalıdır. Tedavi sonu yanıt değerlendirmesi

kemoterapi sonrası RT öncesinde yapılmalıdır.

PET incelemesi değerlendirilirken 5 nokta Deauville kriterleri

kullanılması önerilmektedir ve ara değerlendirme için skor

1-3 tedaviye yanıtlı olarak kabul edilmektedir. Tedavi sonu PET

değerlendirmesinde Deauville skor 4, 5 olan olgularda biyopsi

yapılmalıdır. Biyopsi sonucu negatif olması halinde hastaya 3 ay

sonra PET ile tekrar değerlendirme yapılmalı ve PET’in negatifleştiği

görülmelidir.

Dirençli veya Tekrarlayan Hastalık

Bütün hastalarda biyopsi tekrarı yapılmalıdır. Dirençli veya

tekrarlayıcı hastalığı olanlarda kurtarma tedavilerinin birbiri ile

karşılaştırmalı çalışması bulunmaması nedeniyle altın standart

bilinmemektedir. Deksametazon, yüksek doz ARA-C, sisplatin (DHAP),

ifosfamid, karboplatin, etoposid (ICE), gemsitabin, deksametazon,

sisplatin (GDP) en sık kullanılan kurtarma rejimleridir (35-37). Bu

protokollerin kaç kür uygulanacağına dair bir kanıt bulunmamakla

birlikte çoğunlukla 2 kür uygulama şekli kabul görmektedir. Bu hasta

grubunun çoğunda yüksek doz kemoterapi (YDK) sonrası otolog

hematopoetik kök hücre nakli (OKİT) tercih edilen tedavi seçeneğidir

(38,39). Yüksek doz kök hücre destekli OKİT öncesi kurtarma rejimine

Tablo 4. Deauville kriterleri

Skor 1: Tutulum yok

Skor 2: Tutulum ≤ mediasten

Skor 3: Tutulum > mediasten ≤ karaciğer

Skor 4: Tutulum > karaciğer (orta derecede artmış)

Skor 5: Tutulum > karaciğer (belirgin artmış) ve/veya yeni hastalık alanları

Skor X: Lenfoma ile ilişkili gibi durmayan yeni tutulum alanları

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

97

yanıt tedavi başarısını etkileyen faktörlerdendir. Yüksek riskli hastalar

tandem OKİT uygulamasından fayda görebilir (40). İki kür kemoterapi

ve RT sonrası tekrarlayan hastalığı olan erken evre düşük riskli hasta

grubunda yüksek doz BEACOPP ile kurtarma tedavisi verilebilir (41).

Geç dönem lokal nüksü olan hastalarda RT ile kurtarma tedavisi

uygulanabilir (42). OKİT sonrası dirençli olan veya tekrarlayan hastalığı

olan hastalarda düşük yoğunluklu allojenik KİT (Allo-KİT) uygulanabilir

(43). Allo-KİT öncesi hastalığı kontrol altına almak amacıyla veya çok

sayıda hastalık tekrarı yaşamış dirençli hastalarda brentuksimab

vedotin uygulamaları denenebilir (44). Nüks olasılığı yüksek hastalara

OKİT sonrası brentuksimab vedotin ile konsolidasyon tedavisi

uygulanması Amerikan gıda ve ilaç dairesi onayı almıştır (45).

Nodüler lenfosit predominant HL lokalize nükslerinde tek başına

rituksimab ile tedavi uygulanabilir (46). İleri evre nüks etmiş NLPHL

hastalarında agresif kurtarma rejimlerine rituksimab eklenmesi

denenebilir.

İzlem

Hastalar her tedavi öncesi akciğer toksisitesi açısından

değerlendirilmelidir. Tedavinin tamamlanmasından sonra ilk 2 yıl 3

ayda bir, sonraki 3 yıl 6 ayda bir, ardından yılda bir izlem gerçekleştirilir.

Hastanın tedavi sonrası bulgularına dayalı olarak öykü, fizik inceleme,

laboratuvar testleri ve gerekirse görüntüleme yapılır. BT ve PET/BT

rutin izlemde önerilmez (2,47). Boyuna RT alan olgularda tiroid işlev

testlerinin izlemi önerilir. Uzun dönem komplikasyonlar açısından

kalp ve akciğer fonksiyonları değerlendirilmelidir. İzlemde ikincil

habis hastalık riski nedeniyle kanser tarama programları düzenli

olarak yapılmalıdır.

Kaynaklar

1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thile J, Vardiman JW. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th ed. Lyon, France: IARC Press 2008.


TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


98

2. Cheson BD, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014;32:3059-3068.

3. Barrington SF, Mikhaeel NG, Kostakoglu L, Meignan M, Hutchings M, Müeller SP, Schwartz LH, Zucca E,Fisher RI, Trotman J, Hoekstra OS, Hicks RJ, O’Doherty MJ, Hustinx R, Biggi A, Cheson BD. Role of imaging in the staging and response assessment of lymphoma: consensus of the International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group. J Clin Oncol 2014;32:3048-3058.

HL: Hodgkin lenfoma, ABVD: adriamisin, bleomisin, vinblastin, dakarbazin, BEACOPP:

bleomisin, etoposid, adriamisin, siklofosfamid, onkovin, prokarbazin, prednizon, RT:

radyoterapi, PET: pozitron emisyon tomografi

ŞEKİL 1. HODGKİN LENFOMA TEDAVİ ALGORİTMASI

HL Evreleme

Erken evreorta risk

4 kür ABVDveya ≤60 yaş

2 escBEACOPP+2 ABVD

6-8 kür ABVDveya ≤60 yaş

6 kür escBEACOPP

ABVD sonrası>1,5 cm rezidüel

kitle veya escBEACOPP

sonrası PET ile >2,5 cm rezidü kitle

varsa lokalize RT

Erken evredüşük risk

2 kür ABVD

Takip

20 Gy RT 30 Gy RT

İleri evre

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

99


4. El-Galaly TC, d’Amore F, Mylam KJ, de Nully Brown P, Bøgsted M, Bukh A, Specht L, Loft A, Iyer V, Hjorthaug K, Nielsen AL, Christiansen I, Madsen C, Johnsen HE, Hutchings M. Routine bone marrow biopsy has little or no therapeutic consequence for positron emission tomography/computed tomography-staged treatment-naive patients with Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2012;30:4508-4514.

5. Engert A, Plütschow A, Eich HT, Lohri A, Dörken B, Borchmann P, Berger B, Greil R, Willborn KC, Wilhelm M, Debus J, Eble MJ, Sökler M, Ho A, Rank A, Ganser A, Trümper L, Bokemeyer C, Kirchner H, Schubert J, Král Z, Fuchs M, Müller-Hermelink HK, Müller RP, Diehl V. Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2010;363:640-652.

6. Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin’s disease International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin’s Disease. N Engl J Med 1998;339:1506-1514.

7. Diefenbach CS, Li H, Hong F, Gordon LI, Fisher RI, Bartlett NL, Crump M, Gascoyne RD, Wagner H Jr, Stiff PJ, Cheson BD, Stewart DA, Kahl BS, Friedberg JW, Blum KA, Habermann TM, Tuscano JM, Hoppe RT, Horning SJ, Advani RH. Evaluation of the International Prognostic Score (IPS-7) and a Simpler Prognostic Score (IPS-3) for advanced Hodgkin lymphoma in the modern era. Br J Haematol 2015;171:530-538.

8. Noordijk EM, Carde P, Dupouy N, Hagenbeek A, Krol AD, Kluin-Nelemans JC, Tirelli U, Monconduit M, Thomas J, Eghbali H, Aleman BM, Bosq J, Vovk M, Verschueren TA, Pény AM, Girinsky T, Raemaekers JM, Henry-Amar M. Combined-modality therapy for clinical stage I or II Hodgkin’s lymphoma: long-term results of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer H7 randomized controlled trials. J Clin Oncol 2006;24:3128-3135.

9. Engert A, Plütschow A, Eich HT, Lohri A, Dörken B, Borchmann P, Berger B, Greil R, Willborn KC, Wilhelm M, Debus J, Eble MJ, Sökler M, Ho A, Rank A, Ganser A, Trümper L, Bokemeyer C, Kirchner H, Schubert J, Král Z, Fuchs M, Müller-Hermelink HK, Müller RP, Diehl V. Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2010;363:640-652.

10. Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, Pearcey RG, Wells WA, Winter JN, Horning SJ, Dar AR, Shustik C, Stewart DA, Crump M, Djurfeldt MS, Chen BE, Shepherd LE; NCIC Clinical Trials Group;

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


100

Eastern Cooperative Oncology Group. ABVD alone versus radiation-based therapy in limited-stage Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2012;366:399-408.

11. Evens AM, Kostakoglu L. The role of FDG-PET in defining prognosis of Hodgkin lymphoma for early-stage disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2014;2014:134-143.

12. Fermé C, Eghbali H, Meerwaldt JH, Rieux C, Bosq J, Berger F, Girinsky T, Brice P, van’t Veer MB, Walewski JA, Lederlin P, Tirelli U, Carde P, Van den Neste E, Gyan E, Monconduit M, Diviné M, Raemaekers JM, Salles G, Noordijk EM, Creemers GJ, Gabarre J, Hagenbeek A, Reman O, Blanc M, Thomas J, Vié B, Kluin-Nelemans JC, Viseu F, Baars JW, Poortmans P, Lugtenburg PJ, Carrie C, Jaubert J, Henry-Amar M; EORTC-GELA H8 Trial. Chemotherapy plus involved-field radiation in early-stage Hodgkin’s disease. N Engl J Med 2007;357:1916-1927.

13. von Tresckow B, Plütschow A, Fuchs M, Klimm B, Markova J, Lohri A, Kral Z, Greil R, Topp MS, Meissner J, Zijlstra JM, Soekler M, Stein H, Eich HT, Mueller RP, Diehl V, Borchmann P, Engert A. Dose-intensification in early unfavorable Hodgkin’s lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HD14 trial. J Clin Oncol 2012;30:907-913.

14. Johnson P, Federico M ,Fossa A, Doherty MO, Roberts T, Stevens L, Smith P, Kirkwood A, Anghe G, Trotman J, Berkahn L, Amore FAD, Enblad G, Luminari S, Viney Z, Radford J, Barrington S. Responses and chemotherapy dose adjustment determined by PET-CT imaging: first results from the international Response adapted therapy in advanced Hodgkin lymphoma (RATHL) Study. Hematological Oncology 2013;31:138

15. Press OW, Leblanc M, Rimsza LM, Schoder H, Friedberg JW, Evens AM, Li H, Bartlett NL, LaCasce AS, Sweetenham JW, Straus DJ, Kostakoglul L, Grewal RK, Hsi ED, Gascoyne RD, Cheson BD, Kahl BS, Miller TP, Fisher RI. A Phase II Trial of Response-Adapted Therapy of Stages III-IV Hodgkin Lymphoma Using Early Interim FDG-PET Imaging: US Intergroup S0816. Hematological Oncology 2013;31(Suppl 1):137.

16. Johnson P, McKenzie H. How I treat advanced classical Hodgkin lymphoma. Blood 2015;125:1717-1723.

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

101


17. Darabi K, Sieber M, Chaitowitz M, Braitman LE, Tester W, Diehl V. Infradiaphragmatic versus supradiaphragmatic Hodgkin lymphoma: a retrospective review of 1,114 patients. Leuk Lymphoma 2005;46:1715-1720.

18. Vassilakopoulos TP, Angelopoulou MK, Siakantaris MP, Konstantinou N, Symeonidis A, Karmiris T, Repoussis P, Roussou P, Dimopoulos AM, Kokoris SI, Dimitriadou EM, Kyrtsonis MC, Dimopoulou MN, Tsatalas C, Kokkinis G, Vrakidou E, Grigoraki V, Poziopoulos C, Stamatellou M, Liapis D, Georgiou G, Panayiotidis P, Pangalis GA; Hellenic Cooperative Lymphoma Group. Pure infradiaphragmatic Hodgkin’s lymphoma. Clinical features, prognostic factor and comparison with supradiaphragmatic disease. Haematologica 2006;91:32-39.

19. Tresckow BV, Görgen H, Plütschow A, Böll B, Eichenauer DA, Sasse S, Rothe A, Fuchs M, Behringer K, Engert A, Borchmann P. Infradiaphragmatic Hodgkin Lymphoma In Patients Treated With State-Of-The-Art Therapies: A Risk Factor Analysis From The German Hodgkin Study Group (GHSG) HD13 and HD14 Trials. Blood 2013;122:4231.

20. Johnson P, Federico M, Fossa A,,Doherty MO, Roberts T, Stevens L, Smith P, Kirkwood A, Anghel G, Trotman J, Berkahn L, Amore FD, Enblad G, Luminari S, Viney Z, Radford J, Barrington S. Responses and chemotherapy dose adjustment determined by PET-CT imaging: first results from the international Response Adapted Therapy in Advanced Hodgkin Lymphoma (RATHL) Study. Hematol Oncol 2013;31(Suppl 1):138.

21. Press OW, LeBlanc M, Rimsza LM, Schoder H, Friedberg JW, Evens AM, Li H, Bartlett NL, LaCasce AS, Sweetenham JW, Straus DJ, Noy A, Kostakoglul L, Grewal RK, Hsi ED, Gascoyne RD, Cheson BD, Kahl BS, Miller TP, Fisher RI. A Phase II Trial of Response-Adapted Therapy of Stages III-IV Hodgkin Lymphoma Using Early Interim FDG-PET Imaging: US Intergroup S0816. Hematol Oncol 2013;31(Suppl 1):137.

22. No authors listed. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin’s lymphoma. The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. Blood 1997;89:3909-3918.

23. Federico M, Luminari S, Iannitto E, Polimeno G, Marcheselli L, Montanini A, La Sala A, Merli F, Stelitano C,Pozzi S, Scalone R, Di Renzo N, Musto P, Baldini L, Cervetti G, Angrilli F, Mazza P, Brugiatelli

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


102

M, Gobbi PG; HD2000 Gruppo Italiano per lo Studio dei Linfomi Trial. ABVD compared with BEACOPP compared with CEC for the initial treatment of patients with advanced Hodgkin’s lymphoma: results from the HD2000 Gruppo Italiano per lo Studio dei Linfomi Trial. J Clin Oncol 2009;27:805-811.

24. Viviani S, Zinzani PL, Rambaldi A, Brusamolino E, Levis A, Bonfante V, Vitolo U, Pulsoni A, Liberati AM,Specchia G, Valagussa P, Rossi A, Zaja F, Pogliani EM, Pregno P, Gotti M, Gallamini A, Rota Scalabrini D, Bonadonna G, Gianni AM; Michelangelo Foundation; Gruppo Italiano di Terapie Innovative nei Linfomi; Intergruppo Italiano Linfomi. ABVD versus BEACOPP for Hodgkin’s lymphoma when high-dose salvage is planned. N Engl J Med 2011;365:203-212.

25. Engert A, Diehl V, Franklin J, Lohri A, Dörken B, Ludwig WD, Koch P, Hänel M, Pfreundschuh M, Wilhelm M,Trümper L, Aulitzky WE, Bentz M, Rummel M, Sezer O, Müller-Hermelink HK, Hasenclever D, Löffler M. Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study. J Clin Oncol 2009;27:4548-4554.

26. Ballova V, Rüffer JU, Haverkamp H, Pfistner B, Müller-Hermelink HK, Dühmke E, Worst P, Wilhelmy M,Naumann R, Hentrich M, Eich HT, Josting A, Löffler M, Diehl V, Engert A. A prospectively randomized trial carried out by the German Hodgkin Study Group (GHSG) for elderly patients with advanced Hodgkin’s disease comparing BEACOPP baseline and COPP-ABVD (study HD9elderly). Ann Oncol 2005;16:124-131.

27. Engert A, Haverkamp H, Kobe C, Markova J, Renner C, Ho A, Zijlstra J, Král Z, Fuchs M, Hallek M, Kanz L, Döhner H, Dörken B, Engel N, Topp M, Klutmann S, Amthauer H, Bockisch A, Kluge R, Kratochwil C, Schober O, Greil R, Andreesen R, Kneba M, Pfreundschuh M, Stein H, Eich HT, Müller RP, Dietlein M, Borchmann P, Diehl V; German Hodgkin Study Group; Swiss Group for Clinical Cancer Research; Arbeitsgemeinschaft Medikamentöse Tumortherapie. Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin’s lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2012;379:1791-1799.

28. Evens AM, Cilley J, Ortiz T, Gounder M, Hou N, Rademaker A, Miyata S, Catsaros K, Augustyniak C, Bennett CL, Tallman MS, Variakojis D,

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

103


Winter JN, Gordon LI. G-CSF is not necessary to maintain over 99% dose-intensity with ABVD in the treatment of Hodgkin lymphoma: low toxicity and excellent outcomes in a 10-year analysis. Br J Haematol 2007;137:545-552.

29. Nangalia J, Smith H, Wimperis JZ. Isolated neutropenia during ABVD chemotherapy for Hodgkin lymphoma does not require growth factor support. Leuk Lymphoma 2008;49:1530-1536.

30. Nogová L, Reineke T, Eich HT, Josting A, Müller-Hermelink HK, Wingbermühle K, Brillant C, Gossmann A,Oertel J, Bollen MV, Müller RP, Diehl V, Engert A. Extended field radiotherapy, combined modality treatment or involved field radiotherapy for patients with stage IA lymphocyte-predominant Hodgkin’s lymphoma: a retrospective analysis from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Ann Oncol 2005;16:1683-1687.

31. Advani RH, Hoppe RT. How I treat nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma. Blood 2013;122:4182-4188.

32. Savage KJ , Skinnider B, Al-Mansour M, Sehn LH, Gascoyne RD, Connors JM. Treating limited-stage nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma similarly to classical Hodgkin lymphoma with ABVD may improve outcome. Blood 2011;118:4585-4590.

33. Nogová L, Reineke T, Brillant C, Sieniawski M, Rüdiger T, Josting A, Bredenfeld H, Skripnitchenko R, Müller RP, Müller-Hermelink HK, Diehl V, Engert A; German Hodgkin Study Group. Lymphocyte-predominant and classical Hodgkin’s lymphoma: a comprehensive analysis from the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol 2008;26:434-439.

34. Meignan M, Gallamini A, Meignan M, Gallamini A, Haioun C. Report on the First International Workshop on Interim-PET-Scan in Lymphoma. Leuk Lymphoma 2009;50:1257-1260.

35. Josting A, Rudolph C, Reiser M, Mapara M, Sieber M, Kirchner HH, Dörken B, Hossfeld DK, Diehl V, Engert A; Participating Centers. Time-intensified dexamethasone/cisplatin/cytarabine: an effective salvage therapy with low toxicity in patients with relapsed and refractory Hodgkin’s disease. Ann Oncol 2002;13:1628-1635.

36. Moskowitz CH, Nimer SD, Zelenetz AD, Trippett T, Hedrick EE, Filippa DA, Louie D, Gonzales M, Walits J, Coady-Lyons N, Qin J, Frank R,

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


104

Bertino JR, Goy A, Noy A, O’Brien JP, Straus D, Portlock CS, Yahalom J. A 2-step comprehensive high-dose chemoradiotherapy second-line program for relapsed and refractory Hodgkin disease: analysis by intent to treat and development of a prognostic model. Blood 2001;97:616-623.

37. Baetz T, Belch A, Couban S, Imrie K, Yau J, Myers R, Ding K, Paul N, Shepherd L, Iglesias J, Meyer R, Crump M. Gemcitabine, dexamethasone and cisplatin is an active and non-toxic chemotherapy regimen in relapsed or refractory Hodgkin’s disease: a phase II study by the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Ann Oncol 2003;14:1762-1767.

38. Linch DC, Winfield D, Goldstone AH, Moir D, Hancock B, McMillan A, Chopra R, Milligan D, Hudson GV. Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin’s disease: results of a BNLI randomised trial. Lancet 1993;341:1051-1054.

39. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, Sieber M, Carella AM, Haenel M, Boissevain F, Zschaber R, Müller P, Kirchner H, Lohri A, Decker S, Koch B, Hasenclever D, Goldstone AH, Diehl V; German Hodgkin’s Lymphoma Study Group; Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomised trial. Lancet 2002;359:2065-2071.

40. Morschhauser F, Brice P, Fermé C, Diviné M, Salles G, Bouabdallah R, Sebban C, Voillat L, Casasnovas O,Stamatoullas A, Bouabdallah K, André M, Jais JP, Cazals-Hatem D, Gisselbrecht C; GELA/SFGM Study Group. Risk-adapted salvage treatment with single or tandem autologous stem-cell transplantation for first relapse/refractory Hodgkin’s lymphoma: results of the prospective multicenter H96 trial by the GELA/SFGM study group. J Clin Oncol 2008;26:5980-5987.

41. Sieniawski M, Franklin J, Nogova L, Glossmann JP, Schober T, Nisters-Backes H, Diehl V, Josting A. Outcome of patients experiencing progression or relapse after primary treatment with two cycles of chemotherapy and radiotherapy for early-stage favorable Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2007;25:2000-2005.

42. Josting A, Nogová L, Franklin J, Glossmann JP, Eich HT, Sieber M, Schober T, Boettcher HD, Schulz U,Müller RP, Diehl V, Engert

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

105


A. Salvage radiotherapy in patients with relapsed and refractory Hodgkin’s lymphoma: a retrospective analysis from the German Hodgkin Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2005;23:1522-1529.

43. Sureda A, Canals C, Arranz R, Caballero D, Ribera JM, Brune M, Passweg J, Martino R, Valcárcel D, Besalduch J, Duarte R, León A, Pascual MJ, García-Noblejas A, López Corral L, Xicoy B, Sierra J, Schmitz N. Allogeneic stem cell transplantation after reduced intensity conditioning in patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. Results of the HDR-ALLO study - a prospective clinical trial by the Grupo Español de Linfomas/Trasplante de Médula Osea (GEL/TAMO) and the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica 2012;97:310-317.

44. Younes A, Gopal AK, Smith SE, Ansell SM, Rosenblatt JD, Savage KJ, Ramchandren R, Bartlett NL,Cheson BD, de Vos S, Forero-Torres A, Moskowitz CH, Connors JM, Engert A, Larsen EK, Kennedy DA,Sievers EL, Chen R. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2012;30:2183-2189.

45. Moskowitz CH, Nadamanee A, Masszi T, Agura E, Holowiecki J, Abidi MH, Chen A, Stiff PJ, Gianni AM, Carella AM, Osmanov D, Bachanova V, Sweetenham J, Sureda A, Huebner D, Larsen EK, Hunder NNH, Walewski J. The AETHERA Trial: Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Study of Brentuximab Vedotin in the Treatment of Patients at Risk of Progression Following Autologous Stem Cell Transplant for Hodgkin Lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant 2015;21(Suppl):28.

46. Schulz H, Rehwald U, Morschhauser F, Elter T, Driessen C, Rüdiger T, Borchmann P, Schnell R, Diehl V, Engert A, Reiser M. Rituximab in relapsed lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: long-term results of a phase 2 trial by the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG). Blood 2008;111:109-111.


TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

VI.BÖLÜMULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016

MARJİNAL ZON LENFOMA


TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

109

MARJİNAL ZON LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016

MARJİNAL ZON LENFOMA

EPİDEMİYOLOJİ

Marjinal zon lenfoma (MZL) non-Hodgkin lenfomalar (NHL)

arasında 3. en sık görülen lenfoma alt tipidir. Mukoza ilişkili lenfoid

doku (MALT) tipi NHL’lerin %7’sini oluşturmaktadır. Ortanca görülme

yaşı 60’dır ve kadınlarda erkeklere göre biraz daha fazla görülür (1).

Üç ana alt tipe ayrılmaktadır: (2)

1- MALT tipi ekstra nodal MZL,

2- Splenik MZL (SMZL),

3- Nodal MZL (NMZL),

En sık MALT lenfoma alt tipi görülürken en nadir NMZL alt tipi

görülür.

TANI

Tanı midenin MALT lenfomasında daha çok mide biyopsi

örneklerinden konur. Patoloji preperatları güvenilirlik açısından

deneyimli hemato-patologlar tarafından Dünya Sağlık Örgütü son

sınıflamasına göre değerlendirilmelidir (2). Tanı için immünhistokimya

paneli CD20, CD10, CD5, Siklin D1 boyalarını içermelidir. Aktif

Helicobacter pylori immünhistokimya ile gösterilemez ise üre nefes

testi, seroloji ve/veya dışkıda antijen testi ile dışlanmalıdır. Rutin

histoloji ve immünhistokimya çalışmalarına ek olarak t (11;18)

(p21;p21) tayini antibiyotik tedavisine muhtemelen yanıt vermeyecek

hastaları öngörmede faydalı olabilir (3).




TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


110

• Eritrosit sedimentasyon hızı ve C reaktif protein,


dehidrogenaz, ürik asit, aspartat aminotransferaz, alanin

aminotransferaz, alanin aminotransferaz, albumin, bilirubin,

• Viral serolojik değerlendirme [hepatit B virüsü (HBV), hepatit

C virüsü (HCV), insan bağışıklık yetmezliği virüsü (HIV)]. Özellikle

immünokemoterapi sonrası hepatit B reaktivasyon riski nedeniyle

risk faktörü olmayan hastalarda hepatit B yüzey antijeni, hepatit B

yüzey antikoru ve hepatit C yüzey antikoru, risk faktörü olan ya da

önceden hepatit B öyküsü olanlarda hepatit B e-antijen. Pozitiflik

saptandığında viral yük değerlendirilmeli ve gastroenteroloji ile

konsülte edilmelidir,

• Doğu Onkoloji işbirliği grubu (ECOG) performans değerlendirmesi,


• Elektrokardiyografi ve kardiyak işlevlerin değerlendirilmesi

(sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu), (Antrasiklin tedavisi planlanan

hastalarda)


omurilik sıvısı incelemesi ve kraniyal manyetik rezonans (MR),


danışmanlıklar,

• Gerek görülen hastalarda kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu,

• Kontrastlı toraks ve tüm batın bilgisayarlı tomografisi (BT). Bazı

olgularda pozitron emisyon tomografi (PET)/BT faydalı olabilir,

• Serum protein elektroforezi.

MALT Tipi Gastrik Marjinal Zon Lenfoma

Evreleme amaçlı mideden çok sayıda biyopsi alınması önem

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

111


taşır. Helikobakter pilori (HP) histolojik olarak, üre nefes testi veya

dışkıda antijen ile değerlendirilmelidir. Endoskopik ultrason mide

duvar kalınlığını ve lokal lenf nodlarını belirlemek amacıyla önerilir.

Uluslararası prognostik indeks (IPI) bu hasta grubunda yeterli bilgi

vermemektedir. Hastalar ayrı bir evreleme sistemine sahiptir. Lugano

gastrointestinal lenfoma evreleme sistemi çoğunlukla kullanılan

evreleme sistemidir (Tablo 1).

TEDAVİ

a. Lokalize Helikobakter pilori (+) Mide MALT Lenfoması (Lugano evreleme sistemi Evre I-II)

HP eradikasyonuna genelde iyi yanıt verirler. Tedaviden 6 hafta

sonra 2 hafta proton pompa inhibitörü (PPI) almadığı dönemde yapılan

invaziv olmayan bir yöntem olan üre nefes testinde HP eradikasyon

Tablo 1. Lugano gastrointestinal evreleme sistemi (4)

Evre I: Tümör GI kanalda sınırlı. Tek primer veya çok sayıda bağımsız lezyon olabilir

Evre I1: İnfiltrasyon mukozaya sınırlı

Evre I2: Muskularis propria, subseroza, serozaya veya ikisine birden infiltrasyon

Evre II: Tümör batın içine yayılmış

Evre II1: Lokal lenf düğümlerinin tutulumu (gastrik lenfoma için paragastrik, intestinal lenfoma için paraintestinal lenf düğümü tutulumu)

Evre II2: Uzak lenf düğümlerinin tutulumu (paraaortik, parakaval, pelvik veya çoğu tümör için inguinal lenf düğümleri; intestinal lenfoma için mezenterik lenf düğümleri)

Evre IIE: Tümör komşu organ veya dokunun serozasını penetre etmiş

Evre III: Bu sistemde evre III hastalık yoktur

Evre IV: Dissemine ekstra nodal tutulum veya supradiyafragmatik lenf düğümü tutulumu.

GI: Gastrointestinal

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


112

sağlanamadıysa ikinci sıra eradikasyon tedavisi uygulanmalıdır

(3). Eradikasyon tedavisi lokal antibiyotik dirençlerine göre tercih

edilmelidir. Ülkemizde klaritromisin, metronidazol ve levofloksasin

direnci %30’a varan oranlarda görülmektedir (5). Klaritromisin

direnci yüksek olan bölgelerde Maastricht IV konsensus bildirisine

göre birinci basamakta bizmut içeren dörtlü kombinasyonların

kullanılması önerilmektedir (Tablo 2) (6).

HP eradikasyonu ile tam yanıt elde edilip uzun süre remisyon kontrolü sağlanabilir (7). HP eradikasyonu sonrası lenfoma yanıtları 12 aya kadar gecikebileceğinden erken dönemde tedavi başarısızlığı düşünülmemelidir. Tedavi sonrası multipl biyopsi ile 2-3 ayda bir, sonraki 2 yıl yılda 2 kez yakın endoskopi takibi önerilir. Sebat eden fakat stabil seyreden veya tekrarlayan (uzak metastaz ve/veya büyük mide tümörü olmayan) hastalarda “bekle ve gör” politikası izlenebilir.

Öneriler

- HP eradikasyonu tüm hastalara yapılmalıdır.

- HP eradikasyonundan 6 hafta sonra güvenilir bir yöntemle HP eradikasyonu değerlendirilmelidir.

- Üç ay sonra endoskopik ultrasonografi ile multipl biyopsi alınarak lenfoma yanıt değerlendirmesi yapılmalıdır. İlk bir yıl takip bu sıklıkta devam etmelidir.

- Asemptomatik hastada lenfoma yanıtı için bir yıl beklenebilir.

Tablo 2. Helicobacter pylori eradikasyon tedavi alternatifleri (6)

Birinci sıra tedavi

Bizmut dörtlü tedavi, 14 gün (PPI+M+T+B/14)

Klaritromisin içeren tedavi, 14 gün (PPI+A+K+M/14)

İkinci sıra tedavi

Levofloksasin içeren üçlü tedavi, 14 gün (PPI+A+L/14)

Levofloksasin içeren tedavi, 5 gün (PPI+A+L+M/5)

Levofloksasin bizmut tedavisi, 14 gün (PPI+A+L+B/14)

A: Amoksisilin, B: Bizmut tuzu, K: Klaritromisin, L: Levofloksasin, PPI: Proton pompa

inhibitörü, T: Tetrasiklin, M: Metronidazol

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

113


b. Lokalize Helikobakter Pilori (-) Mide MALT Lenfoması (Lugano evreleme sistemi Evre I-II)

HP eradikasyonu bu hasta grubuna da uygulanmalıdır ancak bu

grubun HP eradikasyonuna yanıtının çok daha az olacağı gerçektir

(3). Onkolojik tedavi, antibiyoterapiden 2-3 ay sonra yapılan endoskopi

kontrolünde hastalık devam etmesi durumunda düşünülmelidir

(3). Lokalize hastalıkta radyoterapi tercih edilen tedavi yöntemidir.

Deneyimli bir merkezde uygulanan tutulu alan radyoterapisi (3-4

haftada 24-35 Gy) ile çok iyi sonuçlar elde edilmektedir (8-10).

Radyoterapi verilemeyecek hastalarda alkilleyici ajanlar (klorambusil

vb), pürin analoglarının rituksimab ile kombinasyonları uygulanabilir.

Tedaviye rituksimab eklenmesi progresyonsuz sağkalımı

iyileştirmekle birlikte genel sağkalıma bir etkisi gösterilememiştir

(11). Cerrahi tedavi, midede multifokal tutulum olması nedeniyle

cerrahi sonrası nükslerin sık görülmesi ve morbiditesi nedeniyle

önerilmemektedir (10). Ancak komplikasyonların (kanama,

perforasyon vb) tedavisinde cerrahi uygulanmalıdır.

c. Sistemik Hastalığı Olan Mide MALT Lenfoması (Lugano evreleme sistemi Evre III-IV)

Bu grup hasta asemptomatik ve kitlesel (bulky) tümörü

bulunmuyorsa tedavisiz izlenebilir, aksi halde kemoterapi ve/veya

immünoterapi ile tedavi edilmelidir. Siklofosfamid, klorambusil,

fludarabin, rituksimab monoterapileri veya kemoimmünoterapi

kombinasyonu kullanılabilir. Tedaviye rituksimab eklenmesinin genel

sağkalıma etkisi gösterilememiştir (11). Antrasiklin içeren kemoterapi

protokolleri bu hasta grubuna önerilmez iken, tümör yükü yüksek

veya yüksek dereceli lenfomaya dönüşen hasta grubunda bu tedavi

yaklaşımı önerilir.

Mide MALT lenfoma yanıt değerlendirme biyopsilerinde GELA’nın

(Groupe d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte) aşağıdaki histolojik

yanıt kriterlerinin dikkate alınması önerilir (Tablo 3).

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


114

MİDE DIŞI MALT LENFOMASI

Sjögren sendromuna sekonder tükrük bezinde, Chlamidya

psittaci’ye bağlı göz adneksinde, Borrelia burdoferie’ye bağlı deride,

Hashimoto tiroiditine bağlı tiroidde MALT lenfoma olabilir.

Göz adneksinde olması durumunda doksisiklin (2x100 mg 3 hafta

boyunca) ile Chlamidya psittaci eradikasyonu önerilir (13). Lenfomanın

antibiyoterapiye yanıtı 3-12 ay kadar sonra görülebilir. Yanıt

değerlendirmesinde hastaların fotoğraf takibi ve MR görüntüleme

incelemesi önerilir. Yanıt vermeyen veya semptomatik, erken girişim

gerektiren evre I-II hasta grubunda tutulu alan radyoterapisi tercih

edilen tedavi yöntemidir.

Akciğer, meme, tiroid, barsaktan kaynaklanan lezyonlarda tanı

amaçlı girişim, komorbiditeye yol açmayacak ise kitlenin tümüne

cerrahi rezeksiyon şeklinde yapılabilir. Cerrahi sınırlarda tümör

Tablo 3. Gastrik mukoza ilişkili lenfoid doku lenfomalarda helicobacter pylori eradikasyonu sonrası Fransız lenfoma çalışma grubu histolojik yanıt kriterleri (12)

Yanıt Histolojik özellikler

Tam histolojik yanıt (CR) Normal veya boş LP ve/veya boş veya seyrek plazma hücreleri ile fibrozis ve LP’de küçük lenfoid hücreler. LEL yok.

Muhtemel minimal rezidüel hastalık (qMRD)

Boş LP ve/veya lenfoid hücre agregatları ile fibrozis veya LP/MM ve/veya SM’de lenfoid nodüller. LEL yok.

Yanıtlı rezidüel hastalık (rRD) LP’deki bezleri çevreleyen yoğun, diffüz veya nodüler lenfoid infiltratlarla birlikte boş LP ve/veya fibrozis. Fokal LEL veya LEL yok.

Değişiklik yok (NC) Yoğun, diffüz veya nodüler lenfoid infiltrat, LEL genellikle mevcut

LEL: Lenfoepitelyal lezyonlar, LP: lamina propria, MM: muskularis mukoza,

SM: submukoza

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

115


mevcut ise radyoterapi düşünülebilir. Seçili hastalarda tedavisiz

izlem ve tek ajan rituksimab tedavisi uygulanabilir.

Deride MZL tanısı olan hastalarda tedavi çoğunlukla gerekmezken,

cerrahi sınırı negatif olan eksizyonlar tedavi edici olabilir. Kemoterapi

sadece ileri evre hastalarda uygulanmalıdır. Evre III-IV olan hastalar

foliküler lenfoma gibi tedavi edilmelidir.

MZL hasta grubunda otolog kemik iliği nakli (OKİT) tedavisi üzerine

homojen veri bulunmamaktadır. Yaygın hastalığı olanlarda OKİT için

foliküler lenfoma hastalarındaki yaklaşıma benzer şekilde karar

verilmelidir. Diffüz büyük B hücreli lenfoma transforme olan hastalar

DBBHL rehberindeki öneriler doğrultusunda tedavi edilmelidir.

Splenik Marjinal Zon Lenfoma Tedavisi

Hepatit C virüsü (HCV) birlikteliği sıklıkla eşlik etmektedir ve

HCV tedavisi ile SMZL’de iyileşme görülebilir (14). Asemptomatik

hastalarda tedavisiz izlem önerilir. Hastaların semptomatik olması

durumunda British Columbia Grubu verileri splenektomiyi ön

planda önermektedir (15-17). Hastalarda kemik iliği tutulumu ve

malin hücrelerin çevresel kanda dolaşımı devam etmekle birlikte

anemi, trombositopeni ve nötropeni düzelerek yıllarca (ortalama

8 yıl) mevcut durum sorunsuz izlenebilir (18). Kemoterapi cerrahi

uygulanamayacak hastalarda veya cerrahi sonrası progresif

hastalıkta gündeme gelebilir. Kemoterapi tedavisi alkilleyici ajanlar

(klorambusil veya siklofosfamid), fludarabin veya rituksimab bazlı

rejimler ile olabilir (19-21). Bendamustin, cerrahiye aday olmayan

hasta grubunda etkinlik ve güvenirlik profili ile öne çıkan bir

alternatiftir (22).

Nodal Marjinal Zon Lenfoma Tedavisi

NMZL, HCV ile birlikte görülebilir ve HCV (+) hastalarda kemoterapi

kararı öncelikle anti-viral tedavi değerlendirildikten sonra verilmelidir

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


116

(23). IPI ve FLIPI, NMZL’li hastalarda riski öngörebilmektedir. NMZL

için tedavide bir görüş birliği bulunmamasına karşın foliküler lenfoma

rehberinde önerildiği şeklinde tedavi edilebilir. Erken evre hastalıkta

cerrahi ve radyoterapi uygulanabilir. Bendamustin ve rituksimab

kombinasyonu yavaş seyirli lenfomalarda rituksimab-siklofosfamid,

doksorubisin, vinkristin, prednizon ile aynı etkinlikte bulunması

nedeniyle ilk sıra tedavide tercih edilebilir (24).

İleri evre hastalıkta oral alkilleyici ilaçlar, pürin analogları ve

immünokemoterapi hastalığı kontrol altına almakta oldukça etkilidir.

Antrasiklin içeren kemoterapi protokolleri yüksek tümör yükü olan

hastalar için rezerve edilmelidir. Dirençli ve/veya tekrarlayan hastalığı

olan genç hastalarda OKİT değerlendirilebilir (25). Agresif lenfomaya

dönüşen hastalarda DBBHL rehberindeki öneriler doğrultusunda

tedavi edilmelidir.

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

117


ŞEKİL 1. GASTRİK MUKOZA İLİŞKİLİ LENFOİD DOKU LENFOMA

TEDAVİ ALGORİTMASI

MALT: Mukoza ilişkili lenfoid doku, HP: Helicobacter pylori, EGD: Özofagogastroduodenoskopi

(esophagogastroduodenoscopy), USG: Ultrasonografi

Gastrik MALT Lenfoma Evre I-II

Gastrik MALT Lenfoma Evre IV

HP eradikasyon tedavisi

HP eradikasyon tedavisi

HP eradikasyon testi 3 ay sonra kontrolHP (+) ise ikinci basamak HP eradikasyon tedavisi

Endoskopiyi 3-6 ayda bir tekrarla

HP eradikasyon sonrası

Lenfoma pozitif,Asemptomatik

Lenfoma pozitif,Semptomatik

Lenfoma negatif

Asemptomatik lenfoma Semptomatik lenfoma

2 yıl 6 ayda birEGD ve biyopsi

12-18 ayda bir tekrar

EGD ve USG ile6 ayda bir tedavisiz takip

Kemoterapi ve/veya Rituksimab

RadyoterapiAlkilleyici ve/veya

Rituksimab

3-6 ayda birEGD ve biyopsi

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


118

Kaynaklar

1. No authors listed. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin’s lymphoma. The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. Blood 1997;89:3909-3918.


3. Ruskoné-Fourmestraux A, Fischbach W, Aleman BM, Boot H, Du MQ, Megraud F, Montalban C, Raderer M, Savio A, Wotherspoon A; EGILS group. EGILS consensus report. Gastric extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT. Gut 2011;60:747-758.

4. Rohatiner A, d’Amore F, Coiffier B, Crowther D, Gospodarowicz M, Isaacson P, Lister TA, Norton A, Salem P, Shipp M, et al. Report on a workshop convened to discuss the pathological and staging classifications of gastrointestinal tract lymphoma. Ann Oncol 1994;5:397-400.

5. Caliskan R, Tokman HB, Erzin Y, Saribas S, Yuksel P, Bolek BK, Sevuk EO, Demirci M, Yılmazli O, Akgul O, Kalayci F, Cakan H, Salih B, Bal K, Kocazeybek B. Antimicrobial resistance of Helicobacter pylori strains to five antibiotics, including levofloxacin, in Northwestern Turkey. Rev Soc Bras Med Trop 2015;48:278-284.

6. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, Atherton J, Axon AT, Bazzoli F, Gensini GF, Gisbert JP, Graham DY, Rokkas T, El-Omar EM, Kuipers EJ; European Helicobacter Study Group. Management of Helicobacter pylori infection--the Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut 2012;61:646-664.

7. Stathis A, Chini C, Bertoni F, Proserpio I, Capella C, Mazzucchelli L, Pedrinis E, Cavalli F, Pinotti G, Zucca E. Long-term outcome following Helicobacter pylori eradication in a retrospective study of 105 patients with localized gastric marginal zone B-cell lymphoma of MALT type. Ann Oncol 2009;20:1086-1093.

8. Wirth A, Gospodarowicz M, Aleman BM, Bressel M, Ng A, Chao M, Hoppe RT, Thieblemont C, Tsang R,Moser L, Specht L, Szpytma T, Lennard A, Seymour JF, Zucca E. Long-term outcome for gastric marginal zone lymphoma treated with radiotherapy: a retrospective,

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

119


multi-centre, International Extranodal Lymphoma Study Group study. Ann Oncol 2013;24:1344-1351.

9. Yahalom J. MALT lymphomas: a radiation oncology viewpoint. Ann Hematol 2001;80(Suppl 3):100-105.

10. Koch P, Probst A, Berdel WE, Willich NA, Reinartz G, Brockmann J, Liersch R, del Valle F, Clasen H, Hirt C, Breitsprecher R, Schmits R, Freund M, Fietkau R, Ketterer P, Freitag EM, Hinkelbein M, Heinecke A, Parwaresch R, Tiemann M. Treatment results in localized primary gastric lymphoma: data of patients registered within the German multicenter study (GIT NHL 02/96). J Clin Oncol 2005;23:7050-7059.

11. Zucca E, Conconi A, Laszlo D, López-Guillermo A, Bouabdallah R, Coiffier B, Sebban C, Jardin F, Vitolo U, Morschhauser F, Pileri SA, Copie-Bergman C, Campo E, Jack A, Floriani I, Johnson P, Martelli M, Cavalli F,Martinelli G, Thieblemont C. Addition of rituximab to chlorambucil produces superior event-free survival in the treatment of patients with extranodal marginal-zone B-cell lymphoma: 5-year analysis of the IELSG-19 Randomized Study. J Clin Oncol 2013;31:565-572.

12. Copie-Bergman C, Wotherspoon AC, Capella C, Motta T, Pedrinis E, Pileri SA, Bertoni F, Conconi A, Zucca E, Ponzoni M, Ferreri AJ. Gela histological scoring system for post-treatment biopsies of patients with gastric MALT lymphoma is feasible and reliable in routine practice. Br J Haematol 2013;160:47-52.

13. Ferreri AJ, Govi S, Pasini E, Mappa S, Bertoni F, Zaja F, Montalbán C, Stelitano C, Cabrera ME, Giordano Resti A, Politi LS, Doglioni C, Cavalli F, Zucca E, Ponzoni M, Dolcetti R. Chlamydophila psittaci eradication with doxycycline as first-line targeted therapy for ocular adnexae lymphoma: final results of an international phase II trial. J Clin Oncol 2012;30:2988-2994.

14. Hermine O, Lefrère F, Bronowicki JP, Mariette X, Jondeau K, Eclache-Saudreau V, Delmas B, Valensi F, Cacoub P, Brechot C, Varet B, Troussard X. Regression of splenic lymphoma with villous lymphocytes after treatment of hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:89-94.

15. Thieblemont C, Felman P, Callet-Bauchu E, Traverse-Glehen A, Salles G, Berger F, Coiffier B. Splenic marginal-zone lymphoma: a distinct clinical and pathological entity. Lancet Oncol 2003;4:95-103.

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


120

16. Chacón JI, Mollejo M, Muñoz E, Algara P, Mateo M, Lopez L, Andrade J, Carbonero IG, Martínez B, Piris MA, Cruz MA. Splenic marginal zone lymphoma: clinical characteristics and prognostic factors in a series of 60 patients. Blood 2002;100:1648-1654.

17. Xing KH, Kahlon A, Skinnider BF, Connors JM, Gascoyne RD, Sehn LH, Savage KJ, Slack GW, Shenkier TN, Klasa R, Gerrie AS, Villa D. Outcomes in splenic marginal zone lymphoma: analysis of 107 patients treated in British Columbia. Br J Haematol 2015;169:520-527.

18. Thieblemont C, Felman P, Berger F, Dumontet C, Arnaud P, Hequet O, Arcache J, Callet-Bauchu E, Salles G, Coiffier B. Treatment of splenic marginal zone B-cell lymphoma: an analysis of 81 patients. Clin Lymphoma 2002;3:41-47.

19. Kalpadakis C, Pangalis GA, Dimopoulou MN, Vassilakopoulos TP, Kyrtsonis MC, Korkolopoulou P, Kontopidou FN, Siakantaris MP, Dimitriadou EM, Kokoris SI, Tsaftaridis P, Plata E, Angelopoulou MK. Rituximab monotherapy is highly effective in splenic marginal zone lymphoma. Hematol Oncol 2007;25:127-131.

20. Lefrère F, Hermine O, Belanger C, François S, Tilly H, Lebas de La Cour JC, Valensi F, Varet B, Troussard X. Fludarabine: an effective treatment in patients with splenic lymphoma with villous lymphocytes. Leukemia 2000;14:573-575.

21. Tsimberidou AM, Catovsky D, Schlette E, O’Brien S, Wierda WG, Kantarjian H, Garcia-Manero G, Wen S, Do KA, Lerner S, Keating MJ. Outcomes in patients with splenic marginal zone lymphoma and marginal zone lymphoma treated with rituximab with or without chemotherapy or chemotherapy alone. Cancer 2006;107:125-135.

22. Cheson BD, Friedberg JW, Kahl BS, Van der Jagt RH, Tremmel L. Bendamustine produces durable responses with an acceptable safety profile in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2010;10:452-457.

23. Vallisa D, Bernuzzi P, Arcaini L, Sacchi S, Callea V, Marasca R, Lazzaro A, Trabacchi E, Anselmi E, Arcari AL, Moroni C, Bertè R, Lazzarino M, Cavanna L. Role of anti-hepatitis C virus (HCV) treatment in HCV-related, low-grade, B-cell, non-Hodgkin’s lymphoma: a multicenter Italian experience. J Clin Oncol 2005;23:468-473.

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

121

24. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, Banat GA, von Grünhagen U, Losem C, Kofahl-Krause D, Heil G, Welslau M, Balser C, Kaiser U, Weidmann E, Dürk H, Ballo H, Stauch M, Roller F, Barth J, Hoelzer D, Hinke A, Brugger W; Study group indolent Lymphomas (StiL). Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013;381:1203-1210.

25. Thieblemont C, Coiffier B. Management of marginal zone lymphomas. Curr Treat Options Oncol 2006;7:213-222.


TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

VII.BÖLÜMULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016

T HÜCRELİ LENFOMA


TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

125

T HÜCRELİ LENFOMA

EPİDEMİYOLOJİ

Olgun T ve doğal öldürücü (DÖ) hücreli lenfomalar tüm lenfoid

malinitelerin %10-12’sini oluşturur. Birleşik Devletler’de T/DÖ

hücreli neoplaziler 1,77/100,000/yıl oranında görülür. DÖ hücreli

lenfomalar (DÖHL) Asya’da Epstein Barr virüse (EBV) bağlı daha

sık görülmektedir. İnsan T-11 hücreli lösemi virüs (HTLV-I) erişkin T

hücreli lösemi/lenfoması ile ilişkilidir.

TANI

Patoloji preperatları güvenilirlik açısından deneyimli hemato-

patologlar tarafından Dünya Sağlık Örgütü son sınıflamasına göre

değerlendirilmelidir ve mümkünse tanı için eksizyonel tümör doku

biyopsisi tercih edilmelidir. Periferik T hücreli lenfomalar (PTHL)

heterojen bir grup olup 20’den fazla alt tipi vardı (1). Dört alt tipi bu

grubun %60’ını oluşturur:

1. Periferik T hücreli lenfoma başka türlü sınıflandırılamayan

(PTHL-BYS)

2. Anjiyoimmünoblastik T hücreli lenfoma (AITHL)

3. Anaplastik büyük hücreli lenfoma-Anaplastik lenfoma kinaz

(ALK) negatif [ABHL-ALK(-)]

4. Anaplastik büyük hücreli lenfoma-ALK pozitif (ABHL-ALK(+))

5. Ekstranodal DÖ/T hücreli lenfoma, nasal tip

6. Subkutanöz pannikülit benzeri T hücreli lenfoma

7. Enteropatiyle ilişkili T hücreli lenfoma

8. Hepatosplenik T hücreli lenfoma

T HÜCRELİ LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2016

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


126

En sık görülen tip olan PTHL’de T hücre popülasyonunun neoplastik natürü (i) morfoloji, (ii) aberan T hücre fenotipi, (iii) T hücre reseptör genlerinde klonal yeniden düzenlenme (alfa/beta vs gamma/delta genotipleri) ile belirlenir.

Bu kılavuzda başlıca ilk dört alt tipin tedavileri ele alınacaktır.


Tedavi öncesi değerlendirmeler:



• Eritrosit sedimentasyon hızı ve C reaktif protein,

• Kan biyokimyası: Glukoz, kan üre azotu, kreatinin, laktat dehidrogenaz (LDH), ürik asit, aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz, alkalen fosfataz, albumin, bilirubin,

• Viral serolojik değerlendirme (hepatit B virüsü, hepatit C virüsü, insan bağışıklık yetmezliği virüsü),

• Kontrastlı toraks/batın bilgisayarlı tomografisi (BT) ve/veya pozitron emisyon tomografisi (PET)/BT,

• Doğu onkoloji işbirliği grubu (ECOG) performans değerlendirmesi,


• Elektrokardiyografi ve kardiyak işlevlerin değerlendirilmesi (sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu),

• Merkezi sinir sistemi tutulumu kuşkusu olan hastalarda beyin omurilik sıvısı incelemesi ve kraniyal manyetik rezonans,

• İnfertilite riski nedeniyle genç hastalarda üreme ile ilgili gerekli danışmanlıklar,

• Serum protein elektroforezi elektroforezi (tercih edilir),

• Boyun bölgesine radyoterapi uygulanacak hastalarda tiroid uyarıcı hormon, serbest T3 ve T4.

Evrelemede gözden geçirilmiş Ann Arbor sistemi kullanılır (Tablo 1) (2).

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

127

TEDAVİ

Periferik T Hücreli Lenfoma, Anjiyoimmünoblastik T Hücreli Lenfoma, Anaplastik Büyük Hücreli Lenfoma-Anaplastik Lenfoma Kinaz (-)

Hastalar birinci ve ikinci sıra tedavilerde mümkünse klinik

çalışmalara dahil edilmelidir. Antrasiklin ihtiva eden protokoller


Tablo 1. Gözden geçirilmiş Ann-Arbor evreleme sistemi


Erken Evre






Uygulanamaz

İleri Evre


Uygulanamaz


Uygulanamaz

Not: Hastalık yayılımı, florodeoksiglukoz tutulumu olan lenfomalar için Pozitron Emisyon Tomografisi-bilgisayarlı tomografi ile, olmayan lenfomalar içinse bilgisayarlı tomografi ile belirlenmiştir. Tonsiller, Waldeyer halkası ve dalak nodal doku olarak kabul edilmiştir.Evre II kitlesel* hastalık sınırlı veya ileri evre hastalık olarak tedavi edilse de histoloji ve prognostik faktörlerin sayısına göre karar verilmelidir.Kitlesel* (bulky) hastalık: En büyük çapı 10 cm’in üzerinde olan kitle ya da ön/arka akciğer grafisinde torakal 5-6 intervertebral disk düzeyinde hesaplanan en uzun transvers transtorasik çapın 1/3’ünü aşan mediastinal kitle.

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


128

tedavinin temelini oluşturmaktadır. Bu yüzden siklofosfamid,

doksorubisin, vinkristin prednizon/siklofosfamid, doksorubisin,

vinkristin, etoposid, prednizon (CHOP/CHOEP) ve benzeri

kemoterapiler günümüzde yüksek nüks oranlarına rağmen standart

olarak ele alınabilecek protokollerdir (4,5). PTHL grubunda, CHOP

protokolüne etoposid eklenmesi, 60 yaş altı hastalarda genel sağkalım

(OS) avantajı sağlamasa da hastalıksız sağkalımı (PFS) iyileştirmiştir

(6). Altmış yaşın üzerindeki hastalar için tedaviye etoposid eklenmesi

toksisiteyi arttırmaktadır (4).

Bununla birlikte ekstranodal DÖ/T hücreli lenfoma, hepatosplenik

T hücreli lenfoma, enteropati ilişkili T hücreli lenfoma tedavisinde

CHOP protokolü etkisiz kalmaktadır. Enteropatiye bağlı T hücreli

lenfomada 1 kür CHOP sonrası 3 kür ifosfamide, etoposid, epirubisin

(IVE) intermediate doz metotreksat ile dönüşümlü olarak verildikten

sonra ilk basamakta otolog kemik iliği nakline (OKİT) verilmesi

önerilmektedir (7). Hepatosplenik T hücreli lenfomada optimal tedavi

bilinmemektedir. CHOP ile sonuçlar yüz güldürücü değildir. CHOP dışı

indüksiyon stratejileri; ifosfamid, karboplatin, etoposid (ICE), ifosfamid,

karboplatin, etoposid ile intratekal metotreksat (IVAC) sonrası tam

yanıtta uygulanan OKİT veya allojenik kök hücre nakli (Allo-KİT) ile

genel sağkalım süresi daha uzun bulunmuştur (8). Ekstranodal

nasal T/DÖ hücreli lenfomada erken evrede kemoradyoterapi, 3 kür

deksametazon, etoposid, ifosfamid, karboplatin (DeVIC) ve radyoterapi

(50 Gy) ile uygulanır (9). İleri evre hastalar için deksametazon,

metotreksat, ifosfamid, L-asparaginaz, etoposid (SMILE) protokolü

uygulanır (10).

CHOP tedavisine alemtuzumab eklenmesinin sonuçları

iyileştirdiğine yönelik bazı veriler bulunmakla birlikte, yüksek toksisite

profili nedeniyle klinik araştırma dışında kullanımı önerilmemektedir

(11-13). CHOP benzeri tedaviler dışında oluşturulan platinum,

etoposid, gemsitabin, metilprednizolon (PEGS) iyi tolere edilmiş fakat

OS oranlarında beklenen artışı sağlayamamıştır (14).

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

129

Uluslararası prognostik indeks (IPI) risk belirlemede ve tedavi

planlamada önemli bir belirteçtir (Tablo 2) (15). Periferal T hücre

indeksi de risk sınıflamasında kullanılabilir (5). Risk skoru IPI>1 olan

hastalarda nüks olasılığı artmaktadır (4). ALCL dışında yüksek IPI

skorları kötü prognostik gösterge olmuştur.

SONUÇ

Evre I-IV PTHL, AITHL, ABHL-ALK negatif hasta grubunda 6

kür CHOP benzeri kemoterapi veya etoposid, prednizon, vinkristin,

siklofosfamid, doksorubisin (DA-EPOCH) protokolü önerilmektedir.

Tedavi sonrası yanıt değerlendirmesinde remisyon sağlanmış ise,

performans ve yaşı uygun olan hastalarda 1. remisyonda yüksek

doz kemoterapi (YDK) ve OKİT ile konsolidasyonu önerilir (16-19).

Konsolidasyon planlanan ve kemoterapiye yanıtlı hastaların yaklaşık

%25-30’unun 3 ay içinde nüks ettiği dikkate alınarak konsolidasyona

kadar geçen sürenin mümkün olduğunca kısa tutulması önerilir (20).

Diğer hastalar klinik çalışmalara veya tedavisiz takibe alınabilir.

Kısmi yanıtlı hasta grubu dirençli/ilerleyici hasta grubu gibi tedavi


Tablo 2. Uluslararası prognostik indeks (3)

Kötü risk faktörleri

Yaş >60 Serum LDH >1 x normal Performans durumu 2-4 (ECOG kriterleri) Evre III-IV Ekstranodal tutulum >1 bölge

IPI Her risk faktörü bir puan olarak değerlendirilir

Düşük 0-1

Düşük-orta 2

Yüksek-orta 3

Yüksek 4-5

LDH: Laktat dehidrogenaz, ECOG: Doğu Onkoloji işbirliği grubu (Eastern cooperative

Oncology group), IPI: Uluslararası prognostik indeks

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


130

edilmelidir. İndüksiyon kemoterapisi alternatifleri arasında CHOP-IVE

tedavisi de yer almaktadır (7).

Anaplastik Büyük Hücreli Lenfoma-Anaplastik Lenfoma Kinaz (+)

ALK pozitifliği iyi prognostik etki oluşturduğundan 5 yıllık genel

sağkalım %70 olarak bilinmektedir (21). Bu hastaların tedavisi

diğer PTHL grubundan farklılıklar içermektedir. Antrasiklin

içeren kemoterapi protokolleri (CHOP, CHOEP) ilk tercih edilecek

protokollerdir. Evre I-II hastalarda optimal kemoterapi kür sayısında

kanıta dayalı bir veri olmamakla birlikte 6 kür CHOP benzeri

kemoterapi uygulamaları ile kitlesel (bulky) lezyonu olan hastalara

tutulu alan radyoterapisi (TART) kombinasyonu olabilir veya erken

evrede 3-4 kür CHOP benzeri kemoterapi sonrası TART uygulanabilir

(22). Evre III-IV olan hastalarda tedavi 6 kür CHOP benzeri

kemoterapilerle yapılır. Tekrarlayan veya dirençli hastalarda platin

bazlı kurtarma tedavileri tercih edilir ve kemosensitif hastalarda

YDK-OKİT uygulanabilir (23). Tedaviye bağlı ölüm oranlarının yüksek

olması nedeniyle dirençli, tekrarlayıcı, kemosensitif ABHL-ALK +

hastalarda allo-KİT ilk tedavi seçeneklerinden değildir (23,24). Fakat

refrakter veya OKİT sonrası nüks olan hasta grubunda allo-KİT

bir seçenek olarak değerlendirilebilir (24). Klinik araştırma varsa

öncelikle hastaların klinik çalışmalara yönlendirilmesi tavsiye edilir.

Primer Dirençli veya Tekrarlayan Hastalık

Bu gruptaki hastalarda biyopsi ile tekrar değerlendirme

yapılmalıdır ve tedavi planı kemik iliği nakline uygun olup olmamasına

göre planlanmalıdır.

a. Kemik iliği nakline uygun hastalar

Kurtarma tedavisi olarak gemsitabin, deksametazon, sisplatin

(GDP), ICE, deksametazon, yüksek doz sitarabin, sisplatin (DHAP),

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

131

DA-EPOCH, Gem-Ox, bendamustin, praletreksat, romidepsin tercih

edilebilir (25-31). CD30(+) olan PTHL’lerde kemik iliği nakli öncesi

köprü tedavisi olarak brentuksimab kullanımı önerilir. Kurtarma

tedavilerine yanıtlı olan hastalara OKİT tercih edilebileceği (32-34)

gibi vericisi olan hastalarda kür elde etme potansiyeli olan allo-

KİT tercih edilebilir (23,35). Allo-KİT uygulamalarında miyeloablatif

rejimleri alamayacak hastalara yoğunluğu azaltılmış tedavi rejimleri

tercih edilebilir (36). OKİT-allo-KİT tercihi hastanın yaşına, performans

durumuna, kurtarma tedavisine verdiği yanıta, daha önceden OKİT

yapılıp yapılmadığına göre yapılır. Kurtarma tedavisine tam yanıt

vermeyen veya primer dirençli hastalarda allo-KİT tercih edilebilir.

b. Kemik iliği nakline uygun olmayan hastalar

Amaç kür sağlamak değil, tolere edilebilir tedavi rejimleri ile

devamlı bir yanıt elde ederek hastalığı kontrol altında tutabilmektir.

Bu amaçla brentuksimab, bendamustin, praletreksat, romidepsin,

belinostat, gemsitabin, alemtuzumab veya radyoterapi tercih

edilebilir. AITHL’da praletreksatin sınırlı etkinliği varken yalnızca bu

grup için siklosporin tedavisi bir alternatif olabilir (37).


Başlangıç dönemindeki patolojik görüntüleme yöntemleri 3 ya da

4 kür sonrası ve tedavi sonunda tekrarlanmalıdır (Tablo 3).

Başlangıçta kemik iliği tutulumu olan hastalarda tedavi sonrası

aspirasyon ve biyopsi yinelenmelidir.


TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


132

Tabl

o 3.

Lug

ano

gözd

en g

eçir

ilmiş

yan

ıt öl

çütl

eri (

2)

Yanı

tP

ET/B

T ili

şkili

yan

ıtB

T ili

şkili

yan

ıt

Tam

yan

ıtTa

m m

etab

olik

yan

ıtTa

m r

adyo

lojik

yan

ıt (A

şağı

daki

leri

n he

psi)

Lenf

düğ

ümle

ri v

e le

nf

düğü

mü

dışı

tutu

lum

lar

5ND

+ de

rez

idüe

l kitl

e ile

bir

likte

vey

a de

ğil S

kor

1, 2

vey

a 3*

Bu

göst

erm

ekte

dir

ki W

alda

yer

halk

asın

da v

eya

ekst

rano

dal

bölg

enin

yük

sek

fizyo

lojik

tutu

lum

u; d

alak

vey

a ke

mik

iliğ

inin

ak

tivas

yonu

(ör;

kem

oter

api e

tkis

i vey

a G

-CS

F ku

llanı

mı)

norm

al

med

iast

en v

e/ve

ya k

arac

iğer

tutu

lum

unda

n (u

ptak

e) d

aha

fazl

a ol

abili

r. D

oku

yüks

ek fi

zyol

ojik

tutu

lum

(upt

ake)

gös

ters

e da

hi b

aşla

ngıç

tutu

lu a

land

aki t

utul

um (u

ptak

e) ç

evre

nor

mal

do

kuda

n fa

zla

deği

lse

tam

met

abol

ik y

anıtt

an b

ahse

dilir

.

Hed

ef le

nf d

üğüm

leri

/len

f düğ

ümü

kitle

leri

LD

i’de

≥1,5

cm

altı

na

küçü

lmel

idir.

Len

f düğ

ümü

dışı

al

anda

has

talık

olm

amal

ıdır.

Ölç

ülm

emiş

lezy

onla

r

Org

an b

üyüm

esi

Yeni

lezy

on

Kem

ik il

iği

Uyg

ulan

amaz

Uyg

ulan

amaz

Yok

Kem

ik il

iğin

de F

DG

tutu

lu h

asta

lık ü

zeri

ne k

anıt

yok

Yok

Nor

mal

e kü

çülm

üş

Yok

Mor

folo

ji ile

nor

mal

, kar

ar

veri

lem

ez is

e IH

K n

egat

if ol

mal

ıdır

Kıs

mi

Kıs

mi m

etab

olik

cev

apK

ısm

i yan

ıt (a

şağı

daki

leri

n he

psi)

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

133


Lenf

düğ

ümü

veya

lenf

dü

ğüm

ü dı

şı a

lanl

arB

aşla

ngıc

a gö

re a

zalm

ış s

kor

4 ve

ya 5

+ tu

tulu

m (u

ptak

e) v

e he

rhan

gi b

oyut

ta a

rta

kala

n ki

tle.

Ara

değ

erle

ndir

med

e bu

bul

gula

r ha

stal

ık

yanı

tını g

öste

rir

Teda

vi s

onu

değe

rlen

dirm

ede

bu b

ulgu

lar

arta

ka

lan

hast

alığ

ı gös

teri

r

Altı

ölç

üleb

ilir

lenf

düğ

ümü

ve le

nf d

üğüm

ü dı

şı

bölg

enin

SPD

’de

≥%50

küç

ülm

esi

Lezy

on B

T’de

ölç

mek

için

çok

küç

ükse

5x5

mm

ol

arak

kab

ul e

din.

Ort

adan

kay

bold

uysa

0x0

mm

5x5

mm

’den

büy

ük fa

kat n

orm

alde

n kü

çük

lenf

dü

ğüm

leri

için

hes

apla

ma

için

gün

cel b

oyut

ları

nı

kulla

nın.

Ölç

ülem

eyen

lezy

onla

r

Org

an b

üyüm

esi

Uyg

ulan

amaz

Uyg

ulan

amaz

Yok/

norm

al, k

üçül

müş

faka

t büy

üme

yok

Dal

ak n

orm

alde

n bü

yük

faka

t %50

’den

fazl

a kü

çülm

üş

Yeni

Lez

yonl

ar

Kem

ik il

iği

Yok

Baş

lang

ıç d

eğer

lend

irm

eye

göre

aza

lmış

fa

kat n

orm

al k

emik

iliğ

ine

göre

art

mış

art

a ka

lan

tutu

lum

(upt

ake)

(kem

oter

apiy

e ba

ğlı

reak

tif d

iffüz

tutu

lum

). Eğ

er k

emik

iliğ

inde

lenf

dü

ğüm

ünde

yan

ıta r

ağm

en d

evam

ede

n fo

kal

tutu

lum

var

sa M

R, b

iyop

si v

eya

tekr

ar ta

ram

a ile

değ

erle

ndir

ilmel

idir.

Yok

Uyg

ulan

amaz

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


134

Yanı

tsız

vey

a st

abil

hast

alık

Met

abol

ik y

anıt

yok

Sta

bil h

asta

lık

Hed

ef le

nf d

üğüm

leri

/le

nf d

üğüm

ü ki

tlele

ri, l

enf

düğü

mü

dışı

lezy

onla

r

Ölç

ülm

emiş

lezy

onla

r

Org

an tu

tulu

mu

Yeni

lezy

onla

r

Kem

ik il

iği

Ara

vey

a te

davi

son

u de

ğerl

endi

rmed

e ba

şlan

gıca

gör

e an

lam

lı de

ğişi

m o

lmay

an s

kor

4 ve

ya 5

FD

G tu

tulu

m (u

ptak

e)

Uyg

ulan

amaz

Uyg

ulan

amaz

Yok

Baş

lang

ıca

göre

değ

işik

lik y

ok

6 an

a öl

çüle

bilir

lenf

düğ

ümü

ve le

nf d

üğüm

ü dı

şı

alan

da b

aşla

ngıc

a gö

re <

%50

küç

ülm

e, p

rogr

esif

hast

alık

kri

terl

erin

in o

luşm

amas

ı

Prog

resi

f art

ışın

olm

amas

ı

Prog

resi

f art

ışın

olm

amas

ı

Yok

Uyg

ulan

amaz

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

135


Prog

resi

f has

talık

Tek

hede

f len

f düğ

ümü/

lenf

düğ

ümü

kitle

leri

Lenf

düğ

ümü

dışı

le

zyon

lar

Ölçü

lmem

iş le

zyon

lar

Yeni

Lez

yonl

ar

Kem

ik il

iği

Prog

resi

f met

abol

ik h

asta

lıkBa

şlan

gıca

gör

e ar

tmış

sko

r 4

veya

5

tutu

lum

(upt

ake)

ve/

veya

Ar

a ve

ya te

davi

son

u de

ğerl

endi

rmed

e ye

ni F

DG

tutu

lu a

lan.

Yok

Başk

a et

yolo

jiler

den

ziya

de le

nfom

a ile

ilg

ili y

eni F

DG

tutu

lu o

dak

(Ör;

infe

ksiy

on,

infla

mas

yon)

. Yen

i lez

yonu

n et

yolo

jisi

kesi

n de

ğils

e bi

yops

i vey

a ar

alık

lı ta

ram

a ile

değ

erle

ndir

ilmel

idir.

Yeni

vey

a te

krar

laya

n FD

G tu

tulu

mlu

od

ak

En a

z aş

ağıd

aki 1

PPD

iler

lem

esi o

lmal

ı

Tek

lenf

düğ

ümü/

lezy

on a

şağı

daki

lerl

e an

orm

al o

lmal

ı:LD

İ >1,

5 cm

ve

PPD

≥%

50 a

rtm

a ve

LDİ v

eya

SDİ’d

e ar

tış≤2

cm

lezy

onla

r iç

in 0

,5 c

m>2

cm

lezy

onla

r iç

in 1

cm

Dal

ak b

üyük

lüğü

dur

umun

da d

alak

boy

utu

başl

angı

çtak

i art

ışın

a gö

re >

%50

art

mal

ı (ör

; 15

cm’li

k da

lak

>16

cm’e

büy

ümel

i). E

ğer

daha

önc

e da

lak

büyü

klüğ

ü yo

ksa

başl

angı

ca g

öre

en a

z 2

cm

büyü

mel

iYe

ni v

eya

deva

m e

den

dala

k bü

yükl

üğü

Yeni

vey

a ön

ceki

ölç

ülm

emiş

lezy

ona

göre

açı

k bü

yüm

e.D

aha

önce

kay

bola

n le

zyon

un te

krar

olu

şmas

ı.Ye

ni g

eliş

en >

1,5

cm le

nf d

üğüm

üYe

ni g

eliş

en >

1 cm

lenf

düğ

ümü

dışı

lezy

on; e

ğer

<1 c

m is

e va

rlığ

ı kes

in v

e le

nfom

aya

bağl

ı olm

alıd

ırYe

ni v

eya

tekr

arla

yan

tutu

lum

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


136

İzlem

Tedavinin tamamlanmasından sonra ilk 2 yıl 3 ayda bir, sonraki 3

yıl 6 ayda bir ardından yılda bir izlem gerçekleştirilir. Hastanın tedavi

sonrası bulgularına dayalı olarak öykü, fizik inceleme, laboratuvar

testleri ve gerekirse görüntüleme yapılır. BT ve PET/BT rutin izlemde

önerilmez (2,38,39). Boyuna radyoterapi alan olgularda tiroid işlev

testlerinin izlemi önerilir. Uzun dönem komplikasyonlar açısından

kalp ve akciğer fonksiyonları değerlendirilmelidir. İzlemde ikincil

habis hastalık riski nedeniyle kanser tarama programları düzenli

olarak yapılmalıdır.


5ND: Beş nokta değerlendirme, BT: bilgisayarlı tomografi, FDG: florodeoksiglukoz,

IHK: immün histokimya, LDi: lezyonun transfers çapının en uzun ölçüsü, PPD: LDi ve dikey

çapın çarpımı, SDi: LDi’ye en kısa dikey çizgi, SPD: çoklu lezyonlar için dikey ölçülerin

toplamı, PET: pozitron emisyon tomografisi, MR: manyetik rezonans, G-CSF: granülosit

koloni stimule edici faktör (granulocyte colony stimulating factor),

*Özellikle ara değerlendirmeyse 3 skoru standart tedavide pek çok hasta için iyi

prognoz işaretidir. Pozitron emisyon tomografisi içeren ve tedavi azaltımını değerlendiren

çalışmalarda skor 3 yetersiz yanıt olarak kabul edilebilmektedir (yetersiz tedaviden

kaçınmak için). Ana lezyonun ölçümünde: İki çapta ölçmek için altıya kadar seçilmiş

en geniş lenf düğümleri, lenf düğümü kitleleri ve lenf düğümü dışı kitleler seçilmiştir.

Ölçülmemiş lezyonlar: Ölçümü alınmamış herhangi lezyon. Bu lezyonlar herhangi lenf

düğümü, lenf düğümü kitleleri, lenf düğümü dışı kitleler olabilir veya plevral efüzyon, asit,

kemik lezyonları, leptomeningeal hastalık, abdominal kitleler ve diğer kitleler gibi ölçülme

gerekliliği olmayan fakat hastalığa bağlı olup anormal olarak kabul edilen lezyonlar olabilir.

Waldeyer halkası veya lenf düğümü dışı alanlar (ör; gastrointestinal sistem, karaciğer,

kemik iliği), fluorodeoxyglucose tutulumu tam metabolik yanıtta dahi mediastenden daha

fazla olabilir fakat çevreleyen normal dokunun fizyolojik tutulumundan (uptake) daha

fazla olmamalıdır (ör; kemoterapi veya granülosit koloni stimule edici faktör sonrası

kemik iliği aktivasyonu).

+PET 5 ND: Bir, arka alandan daha fazla tutulum (uptake) yok; 2, tutulum (uptake)

≤mediasten; 3, tutulum (uptake)>Mediasten fakat ≤karaciğer; 4, tutulum (uptake) orta

>karaciğer; 5, tutulum (uptake) karaciğerden belirgin yüksek ve/veya yeni lezyonlar; X,

lenfomaya bağlı durmayan yeni tutulum (uptake) alanları

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

137


PERİFERİK T HÜCRELİ LENFOMA TEDAVİ ALGORİTMASI

*ALK+ yüksek riskli hastalarda (ör. IPI >2) OKİT ile konsolidasyon düşünülmelidir, düşük riskli

hastalarda önerilmemektedir.

PTHL-BYS: Periferik T hücreli lenfoma başka türlü sınıflandırılamayan, AITHL:

Anjiyoimmünoblastik T hücreli lenfoma, ABHL: Anaplastik büyük hücreli lenfoma, ALK:

Anaplastik lenfoma kinaz, EİTL: Enteropati ile ilişkili T hücreli lenfoma, HSTHL: Hepatosplenik

T hücreli lenfoma, EDÖTHL: Ekstranodal/doğal öldürücü T hücreli lenfoma

Klinik Çalışma

PTHL-BYSAITL

ABHL ALK -ABHL ALK +”

ABHL ALK +” EİTL HSTHL EDÖTHL

CHOEPDA-EPOCH

OKİT

Kemosensitif (tam yanıt, kısmi yanıt) ve nakile uygun

CHOEP/CHOP

Daha ileri tedavi yok

IVE/MTXCHOEP

OKİT

ICE/VACCHOEP

OKİT veya

Allokit

Evre I-IIRT (a50 Gy)Evre III-IV

Kemo(+/- RT)

OKİT

PTHL

Nodal Ekstranodal

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


138

PERİFERİK T HÜCRELİ LENFOMA TEDAVİ ALGORİTMASI

PTHL-BYS: Periferik T hücreli lenfoma başka türlü sınıflandırılamayan, AITHL:

Anjiyoimmünoblastik T hücreli lenfoma, ABHL: Anaplastik büyük hücreli lenfoma, EİTL:

Enteropati ile ilişkili T hücreli lenfoma, HSTHL: Hepatosplenik T hücreli lenfoma, EDÖTHL:

Ekstranodal/doğal öldürücü T hücreli lenfoma

Klinik Çalışma

Dirençli/tekrarlayan

PTHL

PTHL-BYSAITLEİTL

HSTHL

Bendamustin,Gemsitabin,ICE, DHAP

EDÖTHL

Kemosensitif (tam yanıt, kısmi yanıt) ve nakile uygun

Allojeneik kemik iliği nakli (veya otolog-KİT)

1. basamakta kullanılmadıysaSMILE benzeri

protokoller veya Gemsitabin

CD30 + ABHL

Brentuksimabvedotin

Yüksek doz kemoterapi

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

139


Yeni Tedavi Yöntemleri

Pralatreksate, romidepsin, brentuksimab vedotin, belinostat,

bortezomib, crizotinib PTHL tedavisinde kullanılan yeni ajanlardır.

Bu ajanların alt tiplere göre değişen etkinlikleri mevcuttur (Tablo

4). Crizotinib nüks etmiş ABHL-ALK pozitif olgularda oral olarak

kullanıldığında tam yanıt sağlayabilir (40,41).

Kaynaklar


2. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, Cavalli F, Schwartz LH, Zucca E, Lister TA; Alliance, Australasian Leukaemia and Lymphoma Group; Eastern Cooperative Oncology Group; European Mantle Cell LymphomaConsortium; Italian Lymphoma Foundation; European Organisation for Research; Treatment of Cancer/Dutch Hemato-Oncology Group; Grupo Español de Médula Ósea; German High-Grade Lymphoma Study Group; German Hodgkin’s Study Group; Japanese Lymphorra Study Group; Lymphoma Study Association; NCIC Clinical Trials Group; Nordic Lymphoma Study Group; Southwest Oncology Group; United Kingdom National Cancer Research Institute. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the lugano Classification. J Clin Oncol 2014;32:3059-3068.

Tablo 4. Yeni tedavi ajanlarının periferik T hücreli lenfomalar toplam yanıt oranları

Alt tip Pralatreksat (29) ORR (%)

Romidepsin (30) ORR (%)

Belinostat (42) ORR (%)

Brentuksimab (25) ORR (%)

PTHL-BYS 31 29 23 53

AITHL 8 30 46 34

ABHL 29 24 15 86

ORR: Toplam yanıt oranları (overall response rate), PTHL: Periferik T hücreli lenfoma,

AITHL: Anjioimmünoblastik T hücreli lenfoma, ABHL: Anaplastik büyük hücreli lenfoma

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


140

3. No authors listed. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993;329:987-994.

4. Schmitz N, Trümper L, Ziepert M, Nickelsen M, Ho AD, Metzner B, Peter N, Loeffler M, Rosenwald A, Pfreundschuh M. Treatment and prognosis of mature T-cell and NK-cell lymphoma: an analysis of patients with T-cell lymphoma treated in studies of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood 2010;116:3418-3425.

5. Gallamini A, Stelitano C, Calvi R, Bellei M, Mattei D, Vitolo U, Morabito F, Martelli M, Brusamolino E, Iannitto E, Zaja F, Cortelazzo S, Rigacci L, Devizzi L, Todeschini G, Santini G, Brugiatelli M, Federico M; Intergruppo Italiano Linfomi. Peripheral T-cell lymphoma unspecified (PTCL-U): a new prognostic model from a retrospective multicentric clinical study. Blood 2004;103:2474-2479.

6. Ellin F, Landström J, Jerkeman M, Relander T. Real-world data on prognostic factors and treatment in peripheral T-cell lymphomas: a study from the Swedish Lymphoma Registry. Blood 2014;124:1570-1577.

7. Sieniawski M, Angamuthu N, Boyd K, Chasty R, Davies J, Forsyth P, Jack F, Lyons S, Mounter P, Revell P, Proctor SJ, Lennard AL. Evaluation of enteropathy-associated T-cell lymphoma comparing standard therapies with a novel regimen including autologous stem cell transplantation. Blood 2010;115:3664-3670.

8. Voss MH, Lunning MA, Maragulia JC, Papadopoulos EB, Goldberg J, Zelenetz AD, Horwitz SM. Intensive induction chemotherapy followed by early high-dose therapy and hematopoietic stem cell transplantation results in improved outcome for patients with hepatosplenic T-cell lymphoma: a single institution experience. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2013;13:8-14.

9. Yamaguchi M, Tobinai K, Oguchi M, Ishizuka N, Kobayashi Y, Isobe Y, Ishizawa K, Maseki N, Itoh K, Usui N, Wasada I, Kinoshita T, Ohshima K, Matsuno Y, Terauchi T, Nawano S, Ishikura S, Kagami Y, Hotta T, Oshimi K. Phase I/II study of concurrent chemoradiotherapy for localized nasal natural killer/T-cell lymphoma: Japan Clinical Oncology Group Study JCOG0211. J Clin Oncol 2009;27:5594-5600.

10. Kwong YL, Kim WS, Lim ST, Kim SJ, Tang T, Tse E, Leung AY, Chim CS. SMILE for natural killer/T-cell lymphoma: analysis of safety and efficacy from the Asia Lymphoma Study Group. Blood 2012;120:2973-2980.

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

141


11. Kim JG, Sohn SK, Chae YS, Cho YY, Yang DH, Lee JJ, Kim HJ, Shin HJ, Chung JS, Cho GJ, Lee WS, Joo YD, Sohn CH, Oh SJ. Alemtuzumab plus CHOP as front-line chemotherapy for patients with peripheral T-cell lymphomas: a phase II study. Cancer Chemother Pharmacol 2007;60:129-134.

12. Kluin-Nelemans HC, van Marwijk Kooy M, Lugtenburg PJ, van Putten WL, Luten M, Oudejans J, van Imhoff GW. Intensified alemtuzumab-CHOP therapy for peripheral T-cell lymphoma. Ann Oncol 2011;22:1595-1600.

13. Gallamini A, Zaja F, Patti C, Billio A, Specchia MR, Tucci A, Levis A, Manna A, Secondo V, Rigacci L, Pinto A, Iannitto E, Zoli V, Torchio P, Pileri S, Tarella C. Alemtuzumab (Campath-1H) and CHOP chemotherapy as first-line treatment of peripheral T-cell lymphoma: results of a GITIL (Gruppo Italiano Terapie Innovative nei Linfomi) prospective multicenter trial. Blood 2007;110:2316-2323.

14. Mahadevan D, Unger JM, Spier CM, Persky DO, Young F, LeBlanc M, Fisher RI, Miller TP. Phase 2 trial of combined cisplatin, etoposide, gemcitabine, and methylprednisolone (PEGS) in peripheral T-cell non-Hodgkin lymphoma: Southwest Oncology Group Study S0350. Cancer 2013;119:371-379.

15. Schmitz N, Trümper L, Ziepert M, Nickelsen M, Ho AD, Metzner B, Peter N, Loeffler M, Rosenwald A, Pfreundschuh M. Treatment and prognosis of mature T-cell and NK-cell lymphoma: an analysis of patients with T-cell lymphoma treated in studies of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood 2010;116:3418-3425.

16. Mehta N, Maragulia JC, Moskowitz A, Hamlin PA, Lunning MA, Moskowitz CH, Zelenetz A, Matasar MJ, Sauter C, Goldberg J, Horwitz SM. A retrospective analysis of peripheral T-cell lymphoma treated with the intention to transplant in the first remission. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2013;13:664-670.

17. Reimer P, Rüdiger T, Geissinger E, Weissinger F, Nerl C, Schmitz N, Engert A, Einsele H, Müller-Hermelink HK, Wilhelm M. Autologous stem-cell transplantation as first-line therapy in peripheral T-cell lymphomas: results of a prospective multicenter study. J Clin Oncol 2009;27:106-113.

18. d’Amore F, Relander T, Lauritzsen GF, Jantunen E, Hagberg H, Anderson H, Holte H, Österborg A, Merup M, Brown P, Kuittinen O, Erlanson M, Østenstad B, Fagerli UM, Gadeberg OV, Sundström C, Delabie J, Ralfkiaer E, Vornanen M, Toldbod HE. Up-front autologous

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


142

stem-cell transplantation in peripheral T-cell lymphoma: NLG-T-01. J Clin Oncol 2012;30:3093-3099.

19. Corradini P, Tarella C, Zallio F, Dodero A, Zanni M, Valagussa P, Gianni AM, Rambaldi A, Barbui T, Cortelazzo S. Long-term follow-up of patients with peripheral T-cell lymphomas treated up-front with high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation. Leukemia 2006;20:1533-1538.

20. Dearden CE, Johnson R, Pettengell R, Devereux S, Cwynarski K, Whittaker S, McMillan A; British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the management of mature T-cell and NK-cell neoplasms (excluding cutaneous T-cell lymphoma). Br J Haematol 2011;153:451-485.

21. Savage KJ, Harris NL, Vose JM, Ullrich F, Jaffe ES, Connors JM, Rimsza L, Pileri SA, Chhanabhai M, Gascoyne RD, Armitage JO, Weisenburger DD; International Peripheral T-Cell Lymphoma Project. ALK- anaplastic large-cell lymphoma is clinically and immunophenotypically different from both ALK+ ALCL and peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: report from the International Peripheral T-Cell Lymphoma Project. Blood 2008;111:5496-5504.

22. Zhang XM, Li YX, Wang WH, Jin J, Wang SL, Liu YP, Song YW, Ren H, Fang H, Zhou LQ, Chen B, Qi SN, Liu QF, Lu NN, Liu XF, Yu ZH. Favorable outcome with doxorubicin-based chemotherapy and radiotherapy for adult patients with early stage primary systemic anaplastic large-cell lymphoma. Eur J Haematol 2013;90:195-201.

23. Smith SM, Burns LJ, van Besien K, Lerademacher J, He W, Fenske TS, Suzuki R, Hsu JW, Schouten HC, Hale GA, Holmberg LA, Sureda A, Freytes CO, Maziarz RT, Inwards DJ, Gale RP, Gross TG, Cairo MS, Costa LJ, Lazarus HM, Wiernik PH, Maharaj D, Laport GG, Montoto S, Hari PN. Hematopoietic Cell Transplantation for Systemic Mature T-Cell Non-Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol 2013;31:3100-3109.

24. Le Gouill S, Milpied N, Buzyn A, De Latour RP, Vernant JP, Mohty M, Moles MP, Bouabdallah K, Bulabois CE, Dupuis J, Rio B, Gratecos N, Yakoub-Agha I, Attal M, Tournilhac O, Decaudin D, Bourhis JH, Blaise D, Volteau C, Michallet M; Société Française de Greffe de Moëlle et de Thérapie Cellulaire. Graft-versus-lymphoma effect for aggressive T-cell lymphomas inaAdults: a study by the Société Française de Greffe de Moëlle et de Thérapie Cellulaire. J Clin Oncol 2008;26:2264-2271.

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

143


25. Damaj G, Gressin R, Bouabdallah K, Cartron G, Choufi B, Gyan E, Banos A, Jaccard A, Park S, Tournilhac O, Schiano-de Collela JM, Voillat L, Joly B, Le Gouill S, Saad A, Cony-Makhoul P, Vilque JP, Sanhes L, Schmidt-Tanguy A, Bubenheim M, Houot R, Diouf M, Marolleau JP, Béné MC, Martin A, Lamy T. Results from a prospective, open-label, phase II trial of bendamustine in refractory or relapsed T-cell lymphomas: the BENTLY trial. J Clin Oncol 2013;31:104-110.

26. Horwitz SM, Advani RH, Bartlett NL, Jacobsen ED, Sharman JP, O’Connor OA, Siddiqi T, Kennedy DA, Oki Y. Objective responses in relapsed T-cell lymphomas with single-agent brentuximab vedotin. Blood 2014;123:3095-3100.

27. Mey UJ, Orlopp KS, Flieger D, Strehl JW, Ho AD, Hensel M, Bopp C, Gorschlüter M, Wilhelm M, Birkmann J, Kaiser U, Neubauer A, Florschütz A, Rabe C, Hahn C, Glasmacher AG, Schmidt-Wolf IG. Dexamethasone, high-dose cytarabine, and cisplatin in combination with rituximab as salvage treatment for patients with relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Cancer Invest 2006;24:593-600.

28. Dong M, He XH, Liu P, Qin Y, Yang JL, Zhou SY, Yang S, Zhang CG, Gui L, Zhou LQ, Shi YK. Gemcitabine-based combination regimen in patients with peripheral T-cell lymphoma. Med Oncol 2013;30:351.

29. López A, Gutiérrez A, Palacios A, Blancas I, Navarrete M, Morey M, Perelló A, Alarcón J, Martínez J, Rodríguez J. GEMOX-R regimen is a highly effective salvage regimen in patients with refractory/relapsing diffuse large-cell lymphoma: a phase II study. Eur J Haematol 2008;80:127-132.

30. O’Connor OA, Pro B, Pinter-Brown L, Bartlett N, Popplewell L, Coiffier B, Lechowicz MJ, Savage KJ, Shustov AR, Gisselbrecht C, Jacobsen E, Zinzani PL, Furman R, Goy A, Haioun C, Crump M, Zain JM, Hsi E, Boyd A, Horwitz S. Pralatrexate in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma: results from the pivotal PROPEL study. J Clin Oncol 2011;29:1182-1189.

31. Coiffier B, Pro B, Prince HM, Foss F, Sokol L, Greenwood M, Caballero D, Borchmann P, Morschhauser F, Wilhelm M, Pinter-Brown L, Padmanabhan S, Shustov A, Nichols J, Carroll S, Balser J, Balser B, Horwitz S. Results from a pivotl, open-label, phase II study of romidepsin in relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma after prior systemic therapy. J Clin Oncol 2012;30:631-636.

TÜRK

HEM

ATO

LOJİ

DER

NEĞ


144

32. Czyz A, Romejko-Jarosinska J, Helbig G, Knopinska-Posluszny W, Poplawska L, Piatkowska-Jakubas B, Hawrylecka D, Nasilowska-Adamska B, Dytfeld D, Lojko-Dankowska A, Kopinska A, Boguradzki P, Walewski J, Kyrcz-Krzemien S, Hellmann A, Komarnicki M. Autologous stem cell transplantation as consolidation therapy for patients with peripheral T cell lymphoma in first remission: long-term outcome and risk factors analysis. Annals of Hematology 2013;92:925-933.

33. Nademanee A, Palmer JM, Popplewell L, Tsai NC, Delioukina M, Gaal K, Cai JL, Kogut N, Forman SJ. High-dose therapy and autologous hematopoietic cell transplantation in peripheral T cell lymphoma (PTCL): analysis of prognostic factors. Biol Blood Marrow Transplant 2011;17:1481-1489.

34. Yang DH, Kim WS, Kim SJ, Bae SH, Kim SH, Kim IH, Yoon SS, Mun YC, Shin HJ, Chae YS, Kwak JY, Kim H, Kim MK, Kim JS, Won JH, Lee JJ, Suh CW. Prognostic factors and clinical outcomes of high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in patients with peripheral T cell lymphoma, unspecified: complete remission at transplantation and the prognostic index of peripheral T cell lymphoma are the major factors predictive of outcome. Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:118-125.

35. Dodero A, Spina F, Narni F, Patriarca F, Cavattoni I, Benedetti F, Ciceri F, Baronciani D, Scimè R, Pogliani E, Rambaldi A, Bonifazi F, Dalto S, Bruno B, Corradini P. Allogeneic transplantation following a reduced-intensity conditioning regimen in relapsed/refractory peripheral T-cell lymphomas: long-term remissions and response to donor lymphocyte infusions support the role of a graft-versus-lymphoma effect. Leukemia 2012;26:520-526.

36. Kanakry JA , Kasamon YL, Gocke CD, Tsai HL, Davis-Sproul J, Ghosh N, Symons H, Bolaños-Meade J, Gladstone DE, Swinnen LJ, Luznik L, Fuchs EJ, Jones RJ, Ambinder RF. Outcomes of related donor HLA-identical or HLA-haploidentical allogeneic blood or marrow transplantation for peripheral T cell lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant 2013;19:602-606.

37. Advani R, Horwitz S, Zelenetz A, Horning SJ. Angioimmunoblastic T cell lymphoma: treatment experience with cyclosporine. Leuk Lymphoma 2007;48:521-525.

TÜRK H

EMATO

LOJİ D

ERNEĞ

İ

145



39. Zinzani PL, Stefoni V, Tani M, Fanti S, Musuraca G, Castellucci P, Marchi E, Fina M, Ambrosini V, Pellegrini C, Alinari L, Derenzini E, Montini G, Broccoli A, Bacci F, Pileri S, Baccarani M. Role of [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography scan in the follow-up of lymphoma. J Clin Oncol 2009;27:1781-1787.

40. Gambacorti Passerini C, Farina F, Stasia A, Redaelli S, Ceccon M, Mologni L, Messa C, Guerra L, Giudici G, Sala E, Mussolin L, Deeren D, King MH, Steurer M, Ordemann R, Cohen AM, Grube M, Bernard L, Chiriano G,Antolini L, Piazza R. Crizotinib in advanced, chemoresistant anaplastic lymphoma kinase-positive lymphoma patients. J Natl Cancer Inst 2014;106:378.

41. Gambacorti-Passerini C, Messa C, Pogliani EM. Crizotinib in anaplastic large-cell lymphoma. N Engl J Med 2011;364:775-776.

42. O’Connor OA, Horwitz S, Masszi T, Hoof AV, Brown P, Doorduijn J, Hess G, Jurczak W, Knoblauch P, Chawla S, Bhat G, Choi MR, Walewski J, Savage K, Foss F, Allen LF, Shustov A. Belinostat, a novel pan-histone deacetylase inhibitor (HDACi), in relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma (R/R PTCL): Results from the BELIEF trial. ASCO 2013;31(Suppl 18): 519.

Dernek Adresi: Mall of İstanbul Rezidans Süleyman Demirel Bulvarı 7A Blok No: 26, 34306 Başakşehir, İSTANBul

Her Türlü Gönderim ve Yazışmalar İçin Adres:

Turan Güneş Bulv. İlkbahar Mah. 613. Sok. No: 8, 06550 Çankaya, ANKARA

Tel : +90 312 490 98 97 (pbx)

Faks : +90 312 490 98 68

E-posta : [email protected] - [email protected]

www.thd.org.tr


LENFOMA - anadoluissagligi.comanadoluissagligi.com/img/file_1499.pdf · yaşam kalitesinde belirgin...

Documents

Transcript of LENFOMA - anadoluissagligi.comanadoluissagligi.com/img/file_1499.pdf · yaşam kalitesinde belirgin...