T-CELL LENFOMALARDA TEDAVİ -...
101
T-Hücreli Lenfomalarda Sistemik Tedavi Dr. İ. Oğuz KARA Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji BD
Transcript of T-CELL LENFOMALARDA TEDAVİ -...
T-Hücreli Lenfomalarda
Sistemik Tedavi
Dr. İ. Oğuz KARA
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi
Tıbbi Onkoloji BD
PTCL Epidemioloji
Tüm NHL’lerin % 10’unu Oluştururlar
PTLC insidansı coğrafik olarak değişiklik gösterir[1,2]
– Genel olarak Asya ve Karaiplilerde fazla görülür
1. Savage KJ. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2005;10:267-277.
2. International T-Cell Lymphoma Project. J Clin Oncol. 2008;26:4124-4130.
Subtype Percentage[2]
North America Europe Asia
PTCL-NOS 34.4 34.3 22.4
Angioimmunoblastic 16.0 28.7 17.9
ALCL, ALK+ 16.0 6.4 3.2
ALCL, ALK- 7.8 9.4 2.6
NK/TCL 5.1 4.3 22.4
ATLL (HTLV-1+) 2.0 1.0 25.0
Enteropathy-type 5.8 9.1 1.9
Hepatosplenic 3.0 2.3 0.2
Primary cutaneous ALCL 5.4 0.8 0.7
Subcutaneous panniculitis-like 1.3 0.5 1.3
Unclassifiable T-cell 2.3 3.3 2.4
International T-Cell Lymphoma Project:
PTCL Alt Tipleri Sıklığı
Vose J, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4124-4130.
Peripheral T-cell lymphoma
Angioimmunoblastic
NK/T-cell lymphoma
Adult T-cell leukemia/lymphoma
ALCL, ALK+
ALCL, ALK-
Enteropathy-associated T cell
Primary cutaneous ALCL
Hepatosplenic T cell
Subcutaneous panniculitis-like
Unclassifiable PTCL
Other disorders
25.9%
18.5%
10.4%
9.6%
6.6%
5.5%
4.7%
12.2%
2.5%
0.9%
1.4%
1.7%
PTLC’da Sınıflama
PTCL heterojen bir grup hastalıktır, T-/NK-hücreli lenfomalardan oluşur
– PTCL; belli bir anatomik bölgeye ait değildir, matür (post-timik) vs pre-timik veya immatür T hücrelerinden köken almaktadır
Swerdlow SH, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 2008.
Non-Hodgkin’s lymphoma
T-/NK-cell neoplasms B-cell neoplasms
T-cell prolymphocytic
Leukemia
Precursor
Lymphoid
Neoplasms
Cutaneous Extranodal Leukemic
Mature T-/NK-cell
neoplasms
Nodal
NK/TCL
nasal type Adult T-cell leukemia/
lymphoma
Subcutaneous
panniculitis-like TCL
Enteropathy-
associated TCL
Hepatosplenic
TCL
Aggressive NK-cell
leukemia
Transformed
MF
Primary cutaneous
gamma/delta TCL
Peripheral TCL-NOS
Angioimmunoblastic
TCL
Anaplastic large-cell
lymphoma (ALK +/-)
Aggressive
T-Lymphoblastic
Leukemia/Lymphoma
Primary cutaneous
CD30+ T-cell
disorders
MF
T-cell large granular
lymphocytic leukemia
Sézary Syndrome
Indolent
Risk Factor IPI[1] Age-Adjusted IPI[1]
(Age ≤ 60 Yrs)
PIT[2]
Age > 60 yrs ● ●
Serum LDH > 1 x normal ● ● ●
Performance score 2-4 ● ● ●
Stage III/IV ● ●
Extranodal involvement > 1 site ●
Bone marrow involvement ●
Kötü Riskli Hastaların TAnımlanması:
PTCL İçin Prognostik İndeksler
1. International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. N Eng J Med. 1993;329:987-994.
2. Gallamini A, et al. Blood. 2004;103:2474-2479.
Number of Risk Factors IPI[1] Age-Adjusted IPI[1]
(Age ≤ 60 Yrs) PIT[2]
0 Low
Low Group 1
1 Low intermediate Group 2
2 Low intermediate High intermediate Group 3
3 High intermediate High Group 4
4 High N/A
5 N/A
PTCL İçin Prognostik İndeksler
NHL için tanımlanan IPI PTCL’lar için de kullanılır[1]
1. International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993;329:987-994.
2. Gallamini A, et al. Blood. 2004;103:2474-2479.
International Prognostic Index
All patients Age (≤60 yrs vs > 60 yrs)
Serum LDH (≤ 1 x ULN vs > 1x ULN)
Performance score (0 or 1 vs 2-4)
Stage (I or II [localized] vs III or IV
[advanced])
Extranodal involvement (≤ 1 site vs
> 1 site)
Age-adjusted
index (age
≤ 60 yrs)
Stage (I or II vs III or IV)
Serum LDH (≤ 1 x ULN vs > 1x ULN)
Performance score (0 or 1 vs 2-4)
PTCL için prognostik indeks (PIT)[2]
Prognostic Index for PTCL
> 60 yrs of age
ECOG performance score (score ≥ 2)
Elevated LDH
Bone marrow involvement
IPI tanı anında risk faktörlerinin toplamı ile hesaplanır:
0-1 Low 2 Low/intermediate 3 High/intermediate 4-5 High
PIT tanı anında risk faktörlerinin sayısına göre hesaplanır:
Group 1: 0 risk factor (%62 5-yr OS) Group 2: 1 risk factor (%53 5-yr OS) Group 3: 2 risk factors (%33 5-yr OS) Group 4: 3-4 risk factors (%18 5-yr OS)
Tüm gruplarda sağ kalım IPI yüksek olanlarda kötüdür !
Vose J, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4124-4130.
IPI’ye Göre Histolojik Alt Tiplerde
Sağkalım
Diagnosis, % 5-Yr OS 5-Yr FFS
IPI 0/1 IPI 4/5 IPI 0/1 IPI 4/5
PTCL-NOS 50 11 33 6
Angioimmunoblastic 56 25 34 16
ALCL, ALK+ 90 33 80 25
ALCL, ALK- 74 13 62 13
The International PTCL and NK/TCL Study:
PTCL’de Genel Sağ KAlım
PTCL Subtypes
ALK+ ALCL ALK– ALCL PTCL-NOS AITL NK/TCL ATLL
5-yr OS
rate, % 70 49 32 32 32 14
Sık görülen histolojik tip (> % 85) hastaların çoğu ANTRASİKLİN içeren rejim almıştır
International T-Cell Lymphoma Project. J Clin Oncol. 2008;26:4124-4130.
OS
(%
) Yrs
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
ALCL, ALK+
ALCL, ALK-
All NK/T-cell lymphomas
PTCL-NOS
AITL
Adult T-cell leukemia/lymphoma
Periferal T-Hücreli Lenfomalarda
Tedavi
Agresiv B-Hücreli Lenfomalarda Tedavi
Modeli PTCL İçin Aynı İşlevi Görmez
“R-CHOP”
Salvage regimen
HDT/AutoSCT
Kür Relaps Primer
refrakter
CR
Kemosensitiv Kemoresistant
?
Kür Relaps ?
?
X
?
?
?
The International PTCL and NK/TCL Study:
Tedavilerin Analizi
PTCL veya NK/TCL hastalarının çoğunda (ALK + ALCL hariç)
Antrasiklin içeren vs içermeyene göre genel sağ kalım yararı
sağlamadığı gösterilmiştir
Doz yoğun tedaviler ?
International T-Cell Lymphoma Project. J Clin Oncol. 2008;26:4124-4130.
PTCL AILT
Yıl
0 18 2 4 6 8 10 12 14 16 0
100
80
60
40
20
OS
(%
)
Başlangıçta Antrasiklin almış
Evet
Hayır
P = .11
Yıl
0 18 2 4 6 8 10 12 14 16 0
100
80
60
40
20
OS
(%
)
Başlangıçta Antrasiklin almış
Evet
Hayır
P = .48
TCL’lar İçin “R-CHOP” Var mıdır?
R var mı?
– Alemtuzumab
– Denileukin diftitox
Henüz yok…
– Artan etkinlik?
– Artan toksisite?
Hedef ne olmalı?
– Tek tedavi ile artan kür oranları: PFS/OS
– Konsolidasyon (TRANSPLANTASYON) öncesi indüksiyon: CR/Güvenlik
Randomize-geniş çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır
EUROPE: Alemtuzumab + chemotherapy
US: SWOG – gemcitabine, cisplatin, etoposide
Yüksek Risk ALK (-) olgularda CHOEP
CHOP Tedavisi Yanıtına Göre
T-Hücreli Lenfoma Alttipleri
Bazen Cevap Veren
Peripheral T-cell lymphoma, NOS
Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
Anaplastic large-cell, ALK-1 negative
Enteropathy-type intestinal lymphoma
Subcutaneous panniculitis-like T cell
Daima Cevap Veren
Anaplastic large-cell, ALK-1 positive
Hiç Cevap Vermeyen
Mycosis fungoides
Sézary syndrome
Primary cutaneous CD30+ disorders
– Anaplastic large-cell lymphoma
– Lymphomatoid papulosis
T-cell large granular lymphocytic
Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal
Hepatosplenic T-cell lymphoma
NK/T-cell leukemia/lymphoma
Adult T-cell leukemia/lymphoma
T-cell prolymphocytic leukemia
CHOP’a Etoposid Eklenmesi: German High-Grade NHL Study Group Analysis
PTCL Subtype n
ALCL, ALK+ 78
ALCL, ALK- 113
PTCL-NOS 70
AITL 28
Other 31
Total 320
EFS, aged
< 60 yrs
YES
EFS, other
subtypes
Probably NO
Schmitz N, et al. Blood. 2010;116:3418-3425. Mos
Non-etoposide (n = 29)
110 0 10 20 30 40 60 70 80 90 100 50
100
80
60
20
0
40
Pa
tien
ts (
%) Etoposide (n = 69)
P = .057
Mos
110 0 10 20 30 40 60 70 80 90 100 50
100
80
60
20
0
40
Pa
tien
ts (
%)
P = .003
6 x CHOP-14/21 (n = 41)
6 x CHOEP-14/21 (n = 42)
Mos
110 0 10 20 30 40 60 70 80 90 100 50
100
80
60
20
0
40
Pa
tien
ts (
%)
P = .012
Non-etoposide (n = 12)
Etoposide (n = 34)
EFS,
ALCL, ALK+
YES
Spesifik PTCL Alt Tiplerinde Tedavi:
Nasal NK/T-Cell Lymphoma
Sıklıkla orta yaş erkeklerde, Asya ve Güney Amerika’da fazla
Sıklıkla üst aerodigestiv bölgede görülür; lokalize veya dissemine olabilir
Angiodestructive (lethal midline granuloma)
Uzak yayılım < %10 olguda
Sıklıkla EBV+
Genel sağ kalım dissemine olgularda kötüdür
NK hücreleri MDR-1 proteini aşırı eksprese eder ve CHOP’a yanıtı kötüdür
Extranodal NK/T-Cell Lymphoma, Nasal
Type NCCN Önerisi
Önerilen tedavi rejimleri
Radyoterapi: ≥ 50 Gy (erken dönemde önerilir)
Kombine kemoterapi (L-asparaginase tabanlı)
– Dexamethasone, methotrexate, ifosfamide, L-asparaginase, etoposide (SMILE)
– L-asparaginase, methotrexate, dexamethasone (AspaMetDex)
Kemoradyoterapi (KRT)
– 50 Gy RT + 3 kür dexamethasone, etoposide, ifosfamide, carboplatin (DeVIC)
– 40 ila 52.8 Gy RT + cisplatin sonrası 3 kür etoposide, ifosfamide, cisplatin, dexamethasone (VIPD)
NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: non-Hodgkin’s lymphoma. 2013.
Yamaguchi M, et al. J Clin Oncol. 2011;29:4410-4416.
Response after 2 cycles SMILE chemotherapy: 70% ORR
Phase II Study: SMILE Chemotherapy in
NK/T-Cell Lymphoma (Nasal Type)
Toksisiteler
– 2 tedavi ilişkili ölüm, infeksiyon
– Grade 4 neutropenia: % 92
– Grade 3/4 infeksiyon: % 61
Agent Dose/Day Route Day
Methotrexate 2 g/m2 IV (6 hrs) 1
Leucovorin 15 mg x 4 IV or PO 2, 3, 4
Ifosfamide 1500 mg/m2 IV 2, 3, 4
Mesna 300 mg/m2 x 3 IV 2, 3, 4
Dexamethasone 40 mg IV or PO 2, 3, 4
Etoposide 100 mg/m2 IV 2, 3, 4
L-asparaginase (Escherichia coli) 6000 U/m2 IV 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20
G-CSF SC or IV Day 6 to WBC > 5000/µL
Response All Patients (N = 38)
Newly Diagnosed
Stage IV (n = 20)
First Relapse (n = 14)
Refractory to the First-line
Therapy (n = 4)
n % n % n % n %
CR 17 45 8 40 9 64 0 0
PR 13 34 8 40 4 29 1 25
NR 1 3 1 5 0 0 0 0
PD 4 10 1 5 1 7 2 50
ED 3 8 2 10 0 0 1 25
Sieniawski M, et al. Blood. 2010;115:3664-3670.
Enteropathy-Associated T-Cell
Lymphoma: The Newcastle Regimen
Newcastle regimen: CHOP x 1, followed by IVE (ifosfamide, etoposide, epirubicin, methotrexate), followed by ASCT
PFS OS
5-Yr PFS, %
Chemo*: 22
Newcastle: 52
*Anthracycline based
OS
(%
)
100
80
60
40
20
0
Mos
140 0 20 40 60 80 100 120
Newcastle
Conventional chemotherapy
5-Yr OS, %
Chemo*: 22
Newcastle: 60
OS
(%
)
100
80
60
40
20
0
Mos
140 0 20 40 60 80 100 120
Newcastle
Conventional chemotherapy
AITL Tedavi Yaklaşımı
Belirgin heterojen bir hastalıktır
Genellikle hastaların çoğunluğu PTCL gibi tedavi edilir
Ancak sistemik kemoterapilere cevabi iyi değildir
Siklosporin relaps olgularda (K.Steroid + KT sonrası) etkinliği gösterilmiştir
Yaşlı hastalar ve KT alamayacak hastalarda NCCN önerisi Siklosporin
Yüzey Antijenleri/Reseptörler
CD2
CD4
CD25
CD30
Kemokin reseptörler. . .
Mikroçevre Faktörleri
Angiogenez
Immunomodulation
Viral patojenler
Hücressel Yaşam Mekanizmaları
Proteasome inhibisyonu
HDAC inhibisyonu
Ölüm reseptörleri ve ligandlar
Hücre siklusu arresti
Sinyal iletim inhibisyonu
Periferal T-Hücreli Lenfomalarda Hedefler
Agent Target Conjugate/toxin Disease
Siplizumab CD2 -- NK/T-cell lymphomas
Zanolimumab CD4 -- CTCL/PTCL
Denileukin diftitox CD25 Diphtheria toxin CTCL/PTCL
UCHT1 CD3 Diphtheria toxin T-cell malignancies
Brentuximab vedotin CD30 MMAE CD30+ lymphoma
Alemtuzumab CD52 -- Hematolymphoid
malignancy
Rituximab CD20 -- AITL B-cell target
Mogamulizumab CCR4 -- ATL/CTCL/PTCL
Markman B, et al. Ann Oncol. 2010;21:683-691. Hamilton A, et al. J Pathol. 2010;220:404-418.
Murawski N, et al. Lancet Oncol. 2010;11:1074-1085.
TCL’da Tümör Hücresi Yüzey Reseptör
Hedefleri
Relaps/Refrakter PTCL: FDA-Onaylı
Ajanlar
Agent Regimen N ORR, % CR, % Response
Duration, Mos
Romidepsin[1]
(NCI)
14 mg/m2 weekly x 3
every 28 days
47 38 18 8.9
Romidepsin[2]
(pivotal)
14 mg/m2 weekly x 3
every 28 days
131 25 14 17.0
Pralatrexate[3]
(pivotal)
30 mg/m2 weekly x 6
of 7 wks
111 29 11 10.1
Brentuximab
vedotin[4] (ALCL)
1.8 mg/kg every 21 days 58 86 57 12.6
Bu ajanlar transplanta yönlendirme aşamasında bir aracı
olabilir mi?
1. Piekarz RL, et al. Blood. 2011;117:5827-5834. 2. Coiffier B, et al. J Clin Oncol. 2012;30:631-636.
3. O’Connor OA, et al. J Clin Oncol. 2011;29:1182-1189. 4. Pro B, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2190-2196.
Romidepsin: Potent, Bicyclic HDACi
Gen regülasyonu[1]
Histone acetylation/transcription uyarımı[2]
Protein asetilasyonu[3]
Apoptozis aktivasyonu[4]
Anti-angiogenez[5]
Hücre siklus arresti[4]
1. Peart MJ, et al. Proc Nat Acad Sci U S A. 2005;102:3697-3702. 2. Bolden JE, et al. Nat Rev Drug
Discov. 2006;5:769-784. 3. Wang Y, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2007;356:998-1003.
4. Sato N, et al. Int J Oncol. 2004;24:679-685. 5. Kwon HJ, et al. Int J Cancer. 2002;97:290-296.
Romidepsin: Relaps/Refrakter PTCL, Faz-II
Çalışma
Coiffier B, et al. J Clin Oncol. 2012;30:631-636. Coiffier B, et al. ASH 2012. Abstract 3641.
Multicenter, Open-Label Study (N = 130)
Administration 14 mg/m2 weekly
x 3 every 28 days
4 hrs Premeds required
Patient
Characteristics
Median 2 prior
systemic lines
63% ≤ 2 prior lines
37% > 2 prior lines
38% refractory to
most recent therapy
Grade 3/4 AEs
(> 10%)
Neutropenia
Thrombocytopenia
Anemia
Infections
ORR, % CR, % Median DOR, mos
Responses 25 (IRC)
29 (invest)
10 (IRC)
15 (invest)
16.6 (IRC)*
11.6 (invest)
*Başka bir çalışmada Medyan DOR, 28 ay saptanmış
Pralatrexate ; öncelikli olarak kanser hücrelerinde biriken bir selektif
ANTİFOLAT
Giriş Pralatrexate RFC-1 eksprese eden hücreler için selektiftir
Akümülasyon Alındıktan sonra Poliglutamatlaanır ve daha fazla ilacın girişini
sağlar
Inhibisyon Pralatrexate folat yolağı aracılığıyla DNA sentezini etkiler,
hücre ölümünü kolaylaştırır
Sirotnak FM, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 1998;42:313-318. Krug LM, et al. Clin Cancer Res.
2000;6:3493-3498. Wang ES, et al. Leuk Lymphoma. 2003;44:1027-1035.
Pralatrexate: Etki Mekanizması
Pralatrexate: PTCL’da Sonuçlar (PROPEL
TRIAL) (Faz-II)
O’Connor OA, et al. J Clin Oncol. 2011;29:1182-1189.
Open-Label Study (N = 109)
Administration 30 mg/m2 weekly
x 6 of 7 wks
3-5 min push Premeds not
required
Patient
Characteristics
Median 3 prior
systemic lines
48% ≤ 2 prior lines
52% > 2 prior lines
63% refractory to
most recent therapy
Grade 3/4 AEs
(> 10%)
Neutropenia
Thrombocytopenia
Anemia
Mucositis
ORR, % CR, % Median DOR, Mos
Responses 29 (IWC)
39 (invest)
10 (IWC)
16 (invest)
10.1 (IWC)
8.1 (invest)
Medyan PFS: 3.5 ay
Medyan OS: 14.5 ay
Anti-CD30 ADC (antibody-drug conjugate):
Brentuximab Vedotin (SGN-35)
ADC: 3 parçadan oluşur
– Kimerik antikor SGN-30
– Antitubulin ajan Dolastatin 10 sentetik analoğu (MMAE)
– Stabil ilaç bağlayıcı
Etki mekanizması
– CD30’a bağlanır
– Tümör hücrelerinde internalizasyon
– MMAE salınımı gerçekleşir
– Tümör hücreleri G2/M fazına geçer, hücre siklus arresti ve apoptozis
Preklinik invitro ve in vivo etki gösterilmiş Francisco JA, et al. Blood. 2003;102:1458-1465.
Failu
re-F
ree S
urv
iva
l (%
)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Yrs
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
P < .001
PTCL-NOS
CD30+ ≥ 80%
ALK- ALCL
Savage KJ, et al. Blood. 2008;111:5496-5504.
CD30+ PTCL-NOS’da Prognoz
Brentuximab Vedotin: Sistemik ALCL’da
Faz-II Çalışma
Pro B, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2190-2196.
Multicenter, Open-Label Study (N =58)
Administration 1.8 mg/kg every
3 wks
30-min infusion Premeds not
required
Patient
Characteristics
Median of 2 prior
systemic lines
62% refractory to
frontline therapy
50% refractory to
most recent therapy
Grade 3/4 AEs
(> 10%)
Neutropenia Peripheral sensory
neuropathy
Responses ORR: 86% CR: 57% Median DOR:
13.2 mos
Medyan PFS: 13.3
Matür T- ve NK-Hücreli Lenfomalarda
Brentuximab Vedotin + CHP: Faz-I Çalışma Alınma Kriterleri
– Yüksek riskli sACLC (ALK negative; ALK positive, Prognostic Index score ≥ 2)
– Diğer CD30+ matür T-ve NK-hücreli lenfomalar
Tedavi
– Kol 1: brentuximab vedotin 1.8 mg/kg her 3 haftada X 2 kür, sonrası CHOP X 6 kür
– Kol 2: brentuximab vedotin 1.8 mg/kg her 3 haftada bir CHP ile kombine X 6 kür
– Kol 3: brentuximab vedotin 1.8 mg/kg her 3 haftada bir CHP ile kombine X 6 kür
– Yanıt alınan tüm hastalarda tek ajan brentuximab vedotin 1.8 mg/kg her 3 haftada 10 X kür daha verilmiş
Kol 2 önerilen dozun (Kol 3)tespiti için dizayn edilmiştir
– Maximum tolere doz 1.8 mg/kg
– Kol 2 ve 3 etkinlik ve güvenirlik açısından değerlendirilmiş
Fanale M, et al. ASH 2012. Abstract 60.
Matür T- ve NK-Hücreli Lenfomalarda
Brentuximab Vedotin + CHP: Sağ Kalım
Median PFS ve OS ulaşılmamış
Outcome, n (%) sALCL
(n = 19)
Other Mature
T-Cell and NK-Cell
Lymphomas
(n = 7)
Total
(N = 26)
ORR 19 (100) 7 (100) 26 (100)
CR 16 (84) 7 (100) 23 (88)
PR 3 (16) 0 (0) 23 (88)
Fanale M, et al. ASH 2012. Abstract 60.
Matür T- ve NK-Hücreli Lenfomalarda
Brentuximab Vedotin + CHP: Güvenirlik
En sık YE: Bulantı, periferal duyusal nöropati, diyare, fatigue, alopesi
– Periferal nöropati çoğunlukla Brentuximab ilişkili
– % 62 vs % 31
– Doz azaltımı (7 hasta) ve ertelenmesi (4 hasta) ile aşılmış
Fanale MA, et al. ASH 2012. Abstract 60.
İlk Sıra Tedavide Alemtuzumab + CHOP:
“GITIL Trial”
Gallamini A, et al. Blood. 2007;110:2316-
2323.
Ale 30 mg + CHOP Q 4 Wks x 8
(N = 24) (PTCL/AITL 20)
IPI 0-1 33.0%
2-3 58.0%
4-5 8.0%
CR ALL 70.8%
PTCL 50.0%
AITL 100%
2-yr FFS: 48%
Yrs From Diagnosis Cu
mu
lati
ve P
rop
ort
ion
of
Su
rviv
al
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0 0 1 2
x x x x x x x x x x
2-yr OS: 53%
Yrs From Diagnosis Cu
mu
lati
ve P
rop
ort
ion
of
Su
rviv
al
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0 0 1 3 2
x x x x
x x x x x x x x x
Toxicity:
Grade 4 infection: 17%
Sepsis, aspergillosis, JC
virus, PCP
“Alemtuzumab + CHOP” Tedavide
Tartışmalar
CD52 ekspresyonunda heterojenite [1]
– PTCL serilerinde: 35% ila 40%[2]
– PTCL’de “Downregulated ?”
– Teknik farklılığına göre sonuç değişir: flow cytometry vs immunohistochemistry
1. Rodig SJ, et al. Clin Cancer Res. 2006;12:7174.
2. Piccaluga PP, et al. Haematologica. 2007;92:566-567.
Faz-II “Denileukin Diftitox + CHOP :
“CONCEPT Trial” İnterim analiz
Yeni tanı agresiv PTCL tanılı hastalar
18 mcg/kg/gün, 1-2. gün, CHOP 3. günde
N = 49 (% 80 PTCL/AITL/ALCL)
CR: % 75.7; ORR: % 86.5
Yan etkiler nedeniyle 7 hasta tedaviyi bırakmış
– Anaflaksi
– Pnömoni
– Pnömonitis
– KCFT yüksekliği
– Kardiak arrest (n = 2)
– TLS/rabdomyoliz
PD : 7 hasta
Hasta isteği
Erken tedaviyi bırakma: 20 hasta (% 41)
Foss F, et al. 2008 ICML. Abstract.
Alisertib: Aurora A Kinase Inhibitor
Mitotik defektlere neden olur
– Anormal iğler
– Unsepere sentromlar
– Gecikmiş mitotik progresyon
Apoptosis veya senescence
Tedavi Yok Tedavi Tedavi
N CI
O
F
N
N
HN
O
OH
O
Friedberg J, et al. ASH 2011. Abstract 95.
Friedberg J, et al. ASH 2011. Abstract 95.
Alisertib (MLN8237): Aurora A Kinase
Inhibitor
Agresiv B-cell ve T-cell NHL’da Faz-II çalışma
N = 48
ORR: % 32
– CR: % 12
– Histolojiye göre
– PTCL: % 57
– DLBCL: % 20; MCL: % 23; transforme FL: % 40
Yan Etkiler: nötropeni, trombositopeni, stomatit
Randomized Open-Label Phase III Trial of
Alisertib in Relapsed/Refractory PTCL
Primary endpoint: ORR, PFS
Secondary endpoints: safety, CR, OS, TTP
Relapsed/refractory
PTCL
ECOG PS 0-2
(N = 354)
*Choices:
Pralatrexate
Romidepsin
Gemcitabine
Alisertib 5 x 10 mg PO BID on
Days 1-7 of a 21-day cycle
Investigator’s choice*
ClinicalTrials.gov. NCT01482962.
Pohlman B, et al. ASH 2009. Abstract 920.
Belinostat (PXD101): Pan-Histone
Deacetylase Inhibitor
PTCL’da Faz-II çalışma
– N = 20
– ORR: % 25
– CR: 2
– PR: 3
– DOR: 5 ay
– Yan Etkiler: pruritus, ödem, rash
Damaj G, et al. J Clin Oncol. 2012;[Epub ahead of print].
Bendamustine: Alkilleyici Ajan
Rel/Ref PTCL hastalarda çok merkezli faz-II (BENTLY) çalışma
– N = 60 (23 hastada tanı PTCL-U)
– Tedavi Şeması: 120 mg/m2, 1 ve 2. günlerde / 3 haftada
– ORR: % 50
– CR/CRu: % 28
– Medyan PFS: 3.6 ay
– Medyan OS: 6.2 ay
– Sık görülen grade 3 / 4 YE: nötropeni, infeksiyon, trombositopeni
Dueck G, et al. Cancer. 2010;116:4541-4548.
Lenalidomide: İmmünomodülatör Ajan
PTCL’lı 24 hastada (MF hariç) faz-II çalışma
– N = 24
– ORR: % 30 (7/23)
– Hepsinde PR
– Cevap tüm histolojilerde gözlenmiş
– Median PFS: 96 gün
– Median OS: 241 gün
– Yan Etkiler: nötropeni, ağrı, trombositopeni, rash
Ishida T, et al. J Clin Oncol. 2012; 30:837-842.
Mogamulizumab (KW-0761): Anti-CCR4
Monoklonal Antikor
ATLL’lı hastalarda faz-II çalışma
– N = 28
– ORR: % 50 (13/26)
– CR: 8/26
– Median PFS: 5.2 ay
– Median OS: 13.7 ay
– Yan Etkiler: infüzyon reaksiyonları (% 89), ciltte rash (% 63)
PTCL Birinci Basamakta Yeni Çalışmalar
Faz-III
CHOP ± alemtuzumab
CHOP followed by ± pralatrexate
Faz-II
CEOP/pralatrexate
CHOP + everolimus
CHOP vs GEM-P
CHOP + romidepsin
CHOP + lenalidomide
CHOP + alemtuzumab
CHOP + denileukin diftitox
CHP + brentuximab vedotin
ClinicalTrials.gov. NCT00725231. NCT01420679. NCT01336933. NCT01198665. NCT01719835.
NCT01280526 NCT00453427.
PTCL Tedavisi; Genel Bakış
Standard CHOP; yeterli değil !!!!
Yeni ajan veya kombinasyonlara ihtiyaç vardır (İndüksiyon vs Relaps)
Gen Expressin Profile (GEP) yeni hedeflerin tanımlanmasında yardımcı olabilir
İndüksiyon, konsolidasyon ve/ya idame tedavisi gerekebilir
PSCT seçilmiş hastalarda düşünülmeli
Klinik çalışmalar çok ama çok önemli
PTCL’da Tedavi Rehperi:
Çoğunlukla CHOP Tabanlı
(Ancak Yetersiz, Heterojeniite !!)
NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: non-Hodgkin’s lymphoma. 2013.
Birinci
Basamak
Tedavi
Klinik çalışmaya dahil et (ÖNERİLEN !!!!)
ALCL, ALK+ histoloji
• CHOP-21
• CHOEP-21
Diğer histolojiler (ALCL, ALK-; PTCL-NOS; AITL; EATL),
kullanlılabilecek rejimler:
• CHOEP
• CHOP-14
• CHOP-21
• CHOP sonrası ICE
• CHOP sonrası IVE, intermediate-doz methotrexate ile alterne
(Newcastle rejimi)
• HyperCVAD, yüksek doz methotrexate ve cytarabine ile alterne
Birinci
Basamak
Konsolidasyon
Low risk (aaIPI) hastalar hariç tüm hastalar HDKT ve kök hücre tedavisi
açısından değerlendirilmelidir; ALCL, ALK+ hastalar iyi prognozu
nedeniyle remisyonda ise konsolidasyon tedavisne gerek yoktur.
PTCL Alt Tiplerinde Tedavi Rehperi:
PTCL-NOS; ALCL, ALK-; AITL; ve EATL
Ever I/II
– aaIPI, low/low intermediate: klinik çalışma (ÖNERİLEN) veya 4-6 kür KT ve lokorejyonel RT (30-40 Gy)
– aaIPI, high/high intermediate: klinik çalışma (ÖNERİLEN) veya 4-6 kür KT ± lokorejyonel RT
– CR: klinik çalışma, HDKT, veya izle
– PR, Yanıt Yok veya Progresyon: Uygun verici varsa transplantasyon; diğer durumlarda klinik çalışma veya ikinci basamak tedavi
Evre III/IV: klinik çalışma (ÖNERİLEN) veya 4-6 kür KT ± lokorejyonel RT
– CR: klinik çalışma, HDKT/Transplantasyon veya izle
– PR, Yanıt Yok veya Progresyon: Uygun verici varsa transplantasyon; diğer durumlarda klinik çalışma veya ikinci basamak tedavi
NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: non-Hodgkin’s lymphoma. 2013.
Relaps AITL’da Tedavi Seçenekleri
Romidepsin veya Pralatrexate
Standart kurtarma tedavileri
Klinik çalışmaya dahil et
Transplant uygun hastalarda, CR2 sağlandıysa Otolog veya Allogeneik transplantasyon düşünülmeli
NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: non-Hodgkin’s lymphoma. 2013.
Kutanöz T-Hücreli Lenfomalarda
(CTCL) Tedavi
CTCL ve NK Lenfomalarda WHO-EORTC
Sınıflaması
Willemze R, et al. Blood. 2005;105:3768-3785.
CTCL ve NK-Cell Lenfomalar
Mycosis fungoides
MF variants ve alt tipleri
Folliculotropic MF; Pagetoid reticulosis; Granulomatous slack skin
Sézary syndrome
Adult T-cell leukemia/lymphoma
Primary cutaneous CD30+ lymphoma
Primary cutaneous ALCL; Lymphomatoid papulosis
Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma
Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type
Primary cutaneous peripheral T-cell lymphoma, unspecified
Primary cutaneous aggressive epidermotropic CD8+ T-cell lymphoma (provisional); Cutaneous / T-cell lymphoma
Primary cutaneous CD4+ small/medium-sized pleomorphic T-cell lymphoma (provisional)
Lenfomatoid Papülozis Histolojik
Varyantları
Histolojik bulgulara dayanarak lenfomadan ayırımı yapılamaz; klinik korelasyon gerektirir
Saggini A, et al. Am J Surg Path. 2010;34:1168-1175.
Kempf W, et al. Am J Surg Pathol. 2012;[Epub ahead of print].
Tipi Tanımlama
A Mixed infiltrate with atypical lymphocytes, eosinophils
B Identical to MF with epidermotropism, LCT
C Identical to ALCL with high CD30+ LCT in sheets
D Resembles Berti’s CD8+ TIA+/-; rare
E Gamma/delta
T1 Patch, papul, ve plaklar derinin
< % 10 kapsar
T2
Patch, papul, veya plaklar
derinin ≥ % 10 kapsar
T3 Tümorler (≥ 1 cm)
T4 Yaygın eritamatöz lezyonlar
derinin ≥ % 80 BSA
Olsen E, et al. Blood. 2007;110:1713-1722.
Mikozis Fungoides ve Sézary
Sendromu’nda 2007 ISCL/EORTC
Evreleme: Deri
Zackheim HS, et al. J Am Acad Dermatol. 1999;40:418-425.
Tanıda Deri Evresi 10-Yıl Relative
Survival,* %
P Value
T1 100 NS
T2 67 .002
T3 39 < .001
T4 41 < .001
*Gözlenen / beklenen yaşam X 100 (yaş, cinsiyet ve ırk dikkate alınmış).
CTCL’larda Evreye Göre Prognoz:
Retrospektiv 489 Hasta Analizi
MF ve SS’da Evreleme ve Sınıflama
N MFCG Staging Classification of
CTCL, 1979[1]
ISCL/EORTC Revisions to the Staging and
Classification of MF and SS 2007[2] and 2011*[3]
N0 Klinik periferal anormal LN yok, patoloji
CTCL için negativ
Klinik anormal LN yok; biyopsi gereksiz
N1 Klinik periferal anormal LN var, patoloji
CTCL için negativ
Klinik anormal LN var; histopatoloji MF/SS için negativ.
Dutch grade 1 veya NCI LN 0-2
N2 Klinik periferal anormal LN yok, patoloji
CTCL için pozitiv
Klinik anormal LN var; histopatolojik olarak MF/SS
düşündürür. Dutch grade 2 veya NCI LN3
N3 Klinik anormal periferal LN var, patoloji
PTCL için pozitiv
Klinik anormal LN var, histopatoloji MF/SS için kesin.
Dutch grade 3-4 veya NCI LN4
Nx Klinik anormal LN var; histopatoloji ulaşılabilir değil veya
kesin değil
*Lenf nodları hem santral hem de periferal olarak tanımlanmaktadır
1. Bunn PA Jr, et al. Cancer Treat Rep. 1979;63:725-728. 2. Olsen E, et al. Blood. 2007;110:1713-1722.
3. Olsen EA, et al. J Clin Oncol. 2011;29:2598-2607.
MF ve SS’da Evreleme ve Sınıflama
M Evre Tanımlama
M0 Visseral hastalık yok
M1 Visseral tutulum var (patolojik olarak mutlaka doğrulanmalı ve
tutulan organ belirtilmelidir; karaciğer ve dalak için doku
tanısına gerek yoktur görüntüleme yeterlidir)
Olsen EA, et al. J Clin Oncol. 2011;29:2598-2607.
MF ve SS’da Evreleme ve Sınıflama:
Periferik Kan
B:
Blood
MFCG Staging/
Classification of CTCL, 1979[1]
ISCL/EORTC Revisions to the Staging/Classification
of MF and SS, 2007 and 2011[2,3]
B0
Dolaşımda atipik hücre yok
(< 5%)
Klinik belirgin periferik kan tutulumu yok: Sézary hücresi
< % 5 veya < 250/µL veya CD4+/CD7- veya CD4+/CD26-
hücre < % 15 veya < 250/µL
B1
Dolaşımda atipik hücre var
(≥ 5%)
Dolaşımda düşük tümör yükü: > B1 ama B2 değil
B2 Yüksek tümör yükü: “positive clone” ve diğerleri
1. Mutlak Sézary sayısı ≥ 1000/µL
2. Artmış CD4+ veya CD3+ hücreler, CD4/CD8 oranı
≥ 10
1. Artmış CD4+ hücreler ile birlikte anormal
immünfenotip:
CD4+/CD7-hücre ≥ %40 veya ≥ 1000/µL veya
CD4+/CD26- hücre ≥ %30 veya ≥ 1000/µL
1. Bunn PA Jr, et al. Cancer Treat Rep. 1979;63:725-728. 2. Olsen E, et al. Blood. 2007;110:1713-1722.
3. Olsen EA, et al. J Clin Oncol. 2011;29:2598-2607.
MF ve SS’te Evreleme ve Sınıflama
MFCG Staging/
Classification of CTCL, 1979[1]
ISCL/EORTC Revisions to the
Staging/Classification of MF and SS, 2007[2]
Stage T N M Stage T N M B
IA
IB
1
2
0
0
0
0
IA
IB
1
2
0
0
0
0
0.1
0.1
IIA
IIB
1-2
3
1
0.1
0
0
IIA
IIB
1-2
3
1-2
0-2
0
0
0.1
0.1
III 4 0.1 0 IIIA
IIIB
4
4
0-2
0-2
0
0
0
1
IVA
IVB
1-4
1-4
2-3
0-3
0
1
IVA1
IVA2
IVB
1-4
1-4
1-4
0-2
3
0-3
0
0
1
2
0-2
0-2
1. Bunn PA Jr, et al. Cancer Treat Rep. 1979;63:725-728. 2. Olsen E, et al. Blood. 2007;110:1713-1722.
Temel değişiklikler
– Daha doğru tanı: MF ve SS immünfenotip ve klonal analizler ile CTCL’lardan ayrılmıştır
Tedavi yaklaşımında değişiklikler
– Yeni tedaviler şimdi standart olarak kullanılmaktadır
– Interferon (pegile form vs)
– Retinoidler (bexarotene, acitretin)
– Fotoferez
– HDAC inhibitörleri (vorinostat, romidepsin)
– Narrowband UVB fototerapi
– Tedaviye farklı yaklaşımlar
– Evre tabanlı yaklaşımlar
– İmmünmodülatörler vs kemoterapi
– Multimodalite tedavi yaklaşımı
MF’te Sağkalım Son 30 Yıla Göre İlerleme
Sağlamıştır
CTCL Tedavisinde Hedefler ?
Kür (?)
> 1 yıl CR zamanı sağlayabilme
PR ve semptomlarda azalma
Progresyona gidşi durdurma (Stabilizasyon)
Enfeksiyonların tanısı ve tedavisi
İmmünsüpresyon ve toksisiteden kaçınma
MF ve SS’te Önerilen Tedavi Rejimleri
NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: non-Hodgkin’s lymphomas. 2013.
*Daha çok LCT MF ve stage IV non-Sézary/visceral hastalık (agresiv karakter gösteren).
Corticosteroids
Topical chemo
Local radiation (local/limited
involvement only)
Retinoids
Phototherapy
Imiquimod (local/limited
involvement only)
Total skin electron beam
therapy (generalized
involvement only)
Skin-Directed Therapies
Retinoids
IFN
HDAC inhibitors (vorinostat,
romidepsin)*
Extracorporeal photopheresis
Denileukin diftitox*
Methotrexate (100 mg qw)
System Therapy (Cat A) Liposomal doxorubicin (1st line)*
Gemcitabine (1st line)*
Chlorambucil
Pentostatin
Etoposide
Cyclophosphamide
Temozolomide
Methotrexate (> 100 mg qw)
Bortezomib
Low-dose pralatrexate*
System Therapy (Cat B)
Retinoid + IFN
Bexarotene + denileukin diftitox
Photopheresis + retinoid
Photopheresis + IFN
Photopheresis + retinoid + IFN
Combination Systemic
Therapy Phototherapy + systemic
retinoids
Phototherapy + IFN
Phototherapy +
photopheresis
Total skin electron beam +
photopheresis
Combination Therapy
Topikal Steroidler MF Tanısını
Geciktirebilir
Yüksek potent: betamethasone
Orta potent: triamcinolone
Düşük potent: hydrocortisone
. Medikal Tedaviler MF’i Tetikleyebilir veya
Kliniği Bozabilir
Anti-hipertansifler: hydrochlorothiazide, lisinopril, kalsiyum kanal blokerleri ve beta-blokerler[1,2]
Serotonin reuptake inhibitörleri[3]
Anti-epileptik ajanlar
DİKKAT !!! MF geliştikten sonra ilacı kesmek etkiyi geri dönüştürmeyebilir
1. Jahan-Tigh RR, et al. Cancer. 2012;[Epub ahead of print]. 2. Magro CM, et al. Hum Pathol.
1996;27:125-132. 3. Vermeer MH, et al. J Am Acad Dermatol. 1996;35:635-636.
Sadece Aktif Bölgelere
Topikal steroidler (class I and II)
Topikal retinoidler
– Bexarotene
– Tazarotene
Topikal nitrogen mustard
Topikal carmustine
Topikal imiquimod
Lokal XRT (EB veya orthovoltage)
Lokal eksizyon (tek lezyon varlığında)
Excimer lazer
Total vücut
Topikal steroidler (uzun etkili değil)
Topikal nitrogen mustard
Topikal carmustine
Fototerapi
– Geniş veya narrowband UVB fototerapi (patch veya ince plak varsa)
PUVA (patch veya plak varsa)
Tüm vücut EB (generalize kalın plaklar varsa veya önceki scin-directed tedaviler yetersizse)
*Eğer follikülotropik, LCT veya B1 hastalık var ise. Standart tedaviden sonra relaps
varlığında sistemik kombinasyon tedavisi düşünülebilir.
Evre IA MF Tedavisi: Skin-Directed
Therapies*
Erken Dönem MF’te Topikal Tedavi
Lezyona Uygulama n CR, % CR + PR, %
Topikal steroidler[1]: T1 51 63 94
Topikal steroidler[1]: T2 28 25 82
Bexarotene jel[2]: stage IA 25 ≤ 10 64
Bexarotene jel[2]: stage IB 22 ≤ 10 51
1. Zackheim HS, et al. J Am Acad Dermatol. 1998;134:949-954. 2. Heald P, et al. J Am Acad Dermatol.
2003;49:801-815.
Erken Dönem MF Tedavisinde Topikal
“Nitrogen Mustard”
Tedavi n
CR, % Kalıcı
Remisyon, %
% 0.01’lik merhem: sınırlı
hastalıkta lokal, diffüzde tüm vücut;
CR + kadar günlük idame [1]
T1 = 107 65
5 yrs: 52
T2 = 88 34 5 yrs: 19
Tüm vücuda CR+ kadar günlük
idame; < CR ise sistemik ekle[2]
IA = 89 80 4 yrs: 46
IB = 66
68
4 yrs: 39
Tüm vücut boyama + topikal
steroidler haftada iki X 6 ay[3]
IA = 33 61
IB = 26 58
1. Kim YH, et al. Arch Dermatol. 2003;139:165-173. 2. Vonderheid EC, et al. J Am Acad Dermatol.
1989;20:416-428. 3. de Quatrebarbes J, et al. Arch Dermatol. 2005;141:1117-1120.
Erken Dönem MF Tedavisinde “PUVA”
Stage n CR, % Median Cumulative Dose
at CR, J/cm2 (Range)
10-Yr
DFS, %
Progress to
Higher Stage, %
IA 57 68 198 (29-1900) 30 9
IB-IIA 47 62 166 (45-392) 50 12
N = 104 hasta (% 94% beyaz ırk), stage IA-IIA MF
– Northwestern Üniversitesi’nde 1979-1995 arası tedavi edilmiş
– PUVA 2-3 / haftada CR sağlanıncaya kadar (klinik ve histolojik olarak doğrulanmış)
– İdame: her 1-6 haftada bir tedavi sıklığnı azaltarak
Querfeld C, et al. Arch Dermatol. 2005;141:305-311.
MF Tedavisinde “Narrowband UVB”
UVB’nn % 83’ü 311 ± 2 nm’de emmisyona uğrar
Maliyeti avantajlı, PUVA’ya göre yan etki tolerabl
Randomize karşılaştırma: psöriaziste PUVA vs narrowband UVB[1]
– CR: PUVA % 84 vs narrowband UVB % 63
– CR’a kadar ortalama tedavi sayısı: PUVA 16.7 vs UVB 25.3
Stage IA/IB Mikozis Fungoides
– CR: % 54 ila % 91 (oran PUVA’ya benzer)[2]
– Relaps tedavi sonlandıktan sonra PUVA’ya göre daha erken görülmüş
1. Gordon PM, et al. J Am Acad Dermatol. 1999;41;728-732. 2. Elcin G, et al. J Dermatol Treat. 2012;[Epub
ahead of print].
Evre IB/IIA MF’te Tedavi
Follikülotropik MF veya Large Cell Transformasyon yok ise SDT yeterli
Yaygın plak hastalık varsa tüm vücut “electron beam” tedavi
Sistemik İmmünmodülatörler
– Interferon alfa ve gamma
– Oral retinoidler (bexarotene, 13-cis retinoic acid, acitretin, ATRA)
– Methotrexate (düşük doz)
– HDAC inhibitörleri
– Denileukin diftitox
– SDT ve sistemik tedavi
kombinasyonu veya 2 sistemik
ajan
– ECP ± diğer sistemik veya SDT,
eğer ≥ B1 periferik kan tutulumu
varsa
NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: non-Hodgkin’s lymphoma. .2013.
MF Tedavisinde “Interferon alfa”
Genel Doz: 3-6 MU IFN α2a/b SQ TIW veya QD, veya peginterferon alfa-2b 80 µg/wk
Etkinlik
ORR: % 50% ila % 80; CR % 20 ila % 41
Maksimum cevap genellikle 6 ayda
Uzun süreli remisyonlar, uzun süreli idame iyi tolere edilir
Beklenen Yan Etkiler
Sıklıkla (doz ilişkil): anorexia, fatigue, depresyon
Daha nadir (doz ilişkili): leukopeni ve artmış KCFT
Fototerapi
bexarotene veya acitretin ile adjuvant tedavide etkinlik artar ve etki süresi kısalır
Post-TSEB tedavi veya tümör evresinde lokal XRT ile adjuvant kullanım
Olsen EA, et al. Dermatol Ther. 2003;16:311-321.
Treatment Regimen CR
Stage IA
CR
Stage IB
CR
Stage IIA
Duration
CR
IFN α2b: 3-6 MU QD +
PUVA TIW to CR then taper[1]
82%
(n = 18)
87%
(n = 48)
73%
(n = 8)
62% clear
at 14 mos
IFN 3-12 MU TIW with PUVA TIW then
PUVA indefinitely and ≥ 2 yrs IFN[2]
24/39 (62%) stages IB
to IV
IFN escalated to 12 MU TIW + PUVA
TIW then indefinitely[3]
Stages IA-IVA: 47/63 (75%) 5-yr RFS:
75%
IFN 9 MU TIW + PUVA 5 x/wk x 4 wks,
3 x/wk for 18 wks, and 2 x/wk for
24 wks[4]
Combo Rx (n = 43): 79%
PUVA alone (n = 50): 72%
1. Rupoli S, et al. Eur J Haematol. 2005;75:136-145. 2. Kuzel TM, et al. J Clin Oncol. 1995;13:257-263.
3. Chiarion-Sileni V, et al. Cancer. 2002;95:569-575. 4. Stadler R, et al. ASCO 2006. Abstract 7541.
MF Tedavisinde “PUVA + Interferon alfa”
MF Tedavisinde “Bexarotene”
Retinoid X reseptör–selektiv retinoid
Monoterapi
– Doz (hedef): 300 mg/m2
– Etkinlik
– IA-IIA: % 53 ORR, % 7 CR, yüksek dozda daha iyi
– IIB-IVB: % 46 ORR, % 5 CR, yüksek dozda daha iyi
Güvenirlik
– Hiperlipidemi (TG kollesterolden daha fazla artar) ve sekonder hipotiroidizm (TSH belirgin düşer; T+ düzeyi takip edilmeli)
– Önceden tedavi başlanmalı (ör; atorvastatin, levothyroxine)
– Lökopeni % 28, baş ağrısı % 47, asteni % 36
Duvic M. Haematological Rep. 2006;2:75-76.
MF Tedavisinde “Bexarotene + PUVA”
Bexarotene Dozu PUVA Hasta Sonuçlar, %
Singh et al[1]: 75 mg QD TIW 8 hasta, stage
IA/IIB, PUVA
sonrası nüks
CCR: 63
ORR: 75
Heald et al[2]: 150 mg/m2 ? 4 hasta, PUVA
sonrası nüks
CR: 75
Guitart et al[3]: 150 vs 300 mg /m2
günde—yüksek doz alanların %
50’de doz azaltımı yapılmış
Haftada 2-
3
39 hasta stage
IB/IIA
ORR: 82
CR: 51
1. Singh F, et al. J Am Acad Dermatol. 2004;51:570-573. 2. Heald, et al. JID. 2001;117:536.
3. Guitart J. Multicenter study.
Evre IIB (+ Tdv Dirençli IB/IIA) MF’te
Tedavi LoKal XRT (orthovoltage veya EB) ile birlikte “posttreatment idame etdavisi”
– Geride kalan aktif bölgeler için: “skin-directed veya sistemik biyolojik tedaviler/HDAC inhibitörleri
TBEB
– Aktif bölgeler devam ediyorsa “skin-directed veya tek/kombine biyolojik ajan (HDACi)
– Remisyon sağlandıysa, sonrası “tek/kombine biyolojik ajan veya HDACi ile idame et
Tek veya kombine biyolojik ajanlar
Biyolojik ajanlar yetersiz ise tek veya kombine KT
– Birinci basamak: gemcitabine, liposomal doxorubicin
– İkinci basamak: etoposide, yüksek-doz MTX, düşük-doz pralatrexate, pentostatin, diğer KT’ler
Tanımlanan seçeneklere rağmen progresyon var ise deneysel çalışma veya BMT düşünülmeli
MF/SS’te HDAC İnhibitörleri
Vorinostat[1]
Oral biyoavalibilite
% 30 PR, tüm evrelerde 400 mg/gün dozda
Yan Etkiler: Diyare sıklıla (doz ilişkili); diğer GI yan etkiler, fatigue, anorexia > % 20; anemi, trombositopeni, artmış kreatinin daha az sıklıkta görülür
Romidepsin[2,3]
Sadece IV preparat
% 34 OR, % 6 CR, stage IA-IVA, doz 14 mg/m2 (4 saat inf) 1,8 ve 15. günlerde / 28 gün
Yan Etkiler: CYP3A4 ile metabolize olur, aynı yolağı inhibe eden ajanlarla birlikte kullanımda QT uzayabilir
Sık Yan Etkiler: Bulantı-kusma, fatigue, anorexia, lenfopeni ve granulositopeni
1.Olsen EA, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3109-3115. 2. Piekarz RL, et al. J Clin Oncol. 2009; 27:5410-
5417. 3. Whittaker SJ, et al. J Clin Oncol. 2010;28:4485-4491.
Pralatrexate
Relaps/Refrakter PTCL için onaylanmış
“dihydrofolate reductase” kompetetiv inhibisyonu ve “folylpolyglutamyl synthetase” aracılı poliglutamilasyonu inhibe eder.
CTCL’da Açık Etiketli Faz-I Çalışma[1]
– En az bir sistemik tedavi sonrası progrese 54 hasta alınmış
– Uygulanan doz 15 mg/m2 haftalık 3 kez / 4 haftada bir
– Objektiv yanıt oranı % 41 (% 35 PR, % 6 CR)
– Sık YE: fatigue, mukozit, bulantı-kusma, epistaxis ve ödem.
– Grade 3-4 YE: mukozit (% 17), trombositopeni (% 3)
1. Horwitz SM, et al. Blood. 2012;119:4115-4122.
Evre IIIA/B MF Tedavisi
Başlangıçta tüm hastalara Staf enfeksiyonu için ampirik tedavi başlanmalı
B0 hastalar için tüm vücut “skin-directed therapy”
– Topikal nitrogen mustard
– Topikal carmustine
– PUVA
– TBEB
Tek veya kombine biyolojik tedavi (interferon , retinoidler, denileukin diftitox, ECP) ± “skin-directed therapy”
Tek-ajan tedavi
– Methotrexate
– HDAC inhibitörleri
Evre IVA (T4B2) MF ve SS Tedavisi
ECP ± interferon, retinoidler, methotrexate, denileukin diftitox ± “skin-directed therapy”
Tek veya kombine biyolojik tedavi (interferon alfa, retinoidler, denileukin diftitox) ± “skin-directed therapy”
Tek-ajan sistemik tedavi ± “skin-directed therapy”
– HDAC inhibitörleri (vorinostat, romidepsin)
– Methotrexate
– Chlorambucil ± prednisone
– Cyclophosphamide ± prednisone
– Pentostatin
– Liposomal doxorubicin
Multiajan kemoterapi ± “skin-directed therapy”
Allogeneik BMT
– Gemcitabine
– Alemtuzumab
– Bortezomib
– Low-dose pralatexate
Araştırma Düzeyinde Olan Ajanlar
HDAC inhibitörleri: belinostat, panobinostat
Antifolat: pralatrexate
Proteasome inhibitörü: bortezomib
Immunomodulator: lenalidomide
Monoclonal antikorlar
– Alemtuzumab (anti-CD52)
– Zanolimumab (anti-CD4)
– Mogamulizumab (KW-0761; defucosylated, anti-CCR4)
– Brentuximab vedotin (SGN-35; anti–CD30-auristatin E conjugate)
Jain S, et al. J Hematol Oncol. 2012;5:24. Li JY, et al. Cancer Manag Res. 2012;4:75-89.
CTCL’da Sistemik Monoterapi vs
Kombine Tedavi Yaygın veya Refrakter Plaklı Hastalar, Tümörler
veya Non-bulky Nod Tutulumu
CTCL’da Sistemik Ajanların Etkinliği
Etkinlik Verisi
Ajan (Sınıf) Endikasyon Çalışma N ORR, % DOR, Ay
Romidepsin
(HDAC inhibitörü)
Sistemik tedavi alan
CTCL hastalar
Asıl[1] 96 34 15
Destek[2] 71 35 14
Denileukin diftitox
(füzyon proteini)
CD25 eksprese eden
tümör Asıl[3] 71 30 7
Bexarotene
(retinoid x-reseptör
aktivatör)
Cilt bulguları Asıl[4] 62 32 5+
Vorinostat
(HDAC inhibitörü) Cilt bulguları
Asıl[5] 74 30 6+
Destek[6] 33 24 3.5
1. Whittaker SJ, et al. J Clin Oncol. 2010;28:4485-4491. 2. Piekarz RL, et al. J Clin Oncol.
2009;27:5410-5417. 3. Olsen E, et al. J Clin Oncol. 2001;19:376-388. 4. Bexarotene [package insert].
2012. 5. Olsen EA, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3109-3115. 6. Duvic M, et al. Blood. 2007;109:31-39.
Rekombine Füzyon Proteini “Denileukin
Diftitox/DAB386IL-2”
Etki mekanizması
– IL-2 reseptörüne bağlanır
– Endositozis ile internalize olur
– Aktif fragmanı sitozole salınır
– Sonuçta protein sentezini inhibe ederek hücre ölümüne neden olur
Williams DP, et al. J Biol Chem. 1990;265:11885-
11889.
CTCL’da Önemli Bir Seçenek Olarak
“Denileukin Diftitox”
Temel tedavi, faz-III çalışma, CTCL’da iki farklı doz[1]
Verilerin analizi [2]
E7777 çalışması 2013’te başladaı 1. Olsen E, et al. J Clin Oncol. 2001;19:376-388. 2. Duvic M, et al. J Clin Oncol. 2010;28. Abstract
8055.
Genel Değerlendirme 9 µg/kg/gün
Denileukin Diftitox
(n = 35)
18 µg/kg/gün
Denileukin Diftitox
(n = 36)
Tüm Hastalar
(N = 71)
ORR, % 23 36 30
CR 9 11 10
PR 14 25 20
DOR, ay (range) 6.8 (2.7-46.1) 6.9 (4.0-17.5) 6.9 (2.7-46.1)
Genel Oran 9 µg/kg/gün
Denileukin Diftitox
(n = 80)
18 µg/kg/gün
Denileukin Diftitox
(n = 183)
Tüm Hastalar
Denileukin Diftitox
(n = 263)
Plasebo
(n = 44)
ORR, % 31 41 NR 16
DOR, mons 9.1 9.0 9.1 2.7
CTCL’da “Bexarotene” Kombinasyon
Tedavisi
MF’te PUVA + bex çalışması, “skin-directed therapy”:
– %86 RR[1]
CTCL’da Interferon + bex: % 39 ORR[2]
Denileukin diftitox + bex: % 67 ORR[3]
Rosiglitazone + bex: 2/4 hastada minimal yanıt[4]
Bex + gemcitabine, bex + doxorubicin
Bex + pralatrexate: faz-I/II’de sinerjizm gösterilmiş[5]
1. Ortiz-Romero PL, et al. Actas Dermosifiliogr. 2006;97:311-318. 2. Straus DJ, et al. Cancer.
2007;109:1799-1803. 3. Foss F, et al. Blood. 2005;106:454-457. 4. Sepmeyer J, et al. J Am Acad
Dermatol. 2007;56:584-587. 5. ClinicalTrials.gov. NCT01134341.
İlerlemiş CTCL’da “Liposomal
Doxorubicin”
Pegile formu daha stabil ve toksisite daha az
– Myelosüpresyon ve HFS daha az
– Kardiyomyopati görülmez < 450-500 mg/m2
LPD sonrası Bex, faz-II çalışma[1]
– İleri evre CTCL’lı 37 hasta
– 1 hastada 5 gün sonra progresyon nedeniyle ex
– % 41 ORR (14/34 hastada, 2 CR ve 12 PR)
– 4/6 refrakter hastada (%88) CR
– PFS 4.82-ay
1. Straus DJ, et al. 2011 ASH. Abstract 882.
*PLD dozu: 20 mg/m2 q2w x 8. †Bex dozu: 300 mg/m2 x 16 wks.
Pralatrexate
Sentetik “methotrexate folic acid analogu” > 100 anti-tümör etki
DHF’a bağlanır ve inhibe eder
“1-carbon reduced folate carrier RFC-1” ile internalize olur (düzeyi CR ile ilişkilidir)
Polyglutamylate metabolitler hücre ölümüne neden olur
Yan Etkiler: ağız ülserleri, lökopeni
Lenfomalarda “Pralatrexate” ile Yapılan
Çalışmalar
PROPEL çalışması: PTCL daha önce ≥ 1 tedavi almış, 30 mg/m2 7 haftada 6 kerelik sikluslar[1]
– RR: % 29; DOR: 10.1 ay
Doz-ulaşım faz-II çalışması: CTCL (MF ≥ stage IB, SS, veya ALCL daha önce ≥ 1 sistemik tedavi almış[2]
– Önerilen doz: 15 mg/m2/hafta, 4 haftada bir 3 kerelik uygulama
(n = 29)
– Medyan sistemik tedavi: 4
– ORR: % 45; grade 3 mukozit: % 17; grade 4 lökopeni: % 3
“pralatrexate/bexarotene” faz-II çalışması
– Pralatrexate 15 mg/m2 for 3 wks + bex 150 mg/m2 on 4-wk cycle
1. O’Conner OA, et al. J Clin Oncol. 2011;29:1182-1189. 2. Horwitz SM, et al. Blood. 2012;119:4115-
4122.
Faz-I Çalışma
“Bortezomib/ Gemcitabine/Liposomal
Doxorubicin” Kombinasyonu
İlerlemiş olgularda yaşa göre parallel 2 kol (< 65 ve ≥ 65 yaş)
– Kol 1 (< 65 yaş): n = 65; MTD bortezomib 1.3 mg/m2, gem 800 mg/m2, ve LPD 35 mg/m2
– Kol 2 (≥ 65 yaş): n = 28; MTD bortezomib 1.0 mg/m2, gem 800 mg/m2, ve LPD 20 mg/m2
% 86 RR (CTCL’lı 6/7 hastada PR); CR yok
Doz kısıtlayıcı YE; nötropeni, trombositopeni
DOR: 6 siklus
Falchook GS, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2012;69:1117-1126.
HDAC İnhibitörleri: Kimyasal Yapı
Kısa zincirli yağ asitleri
– Butyrate, phenyl-butyrate, valproic acid, AN-9
Hidroksamik asitler: vorinostat (SAHA)
– LBH-589 (panobinostat), PXD-101 (belinostat), LAQ-824
– Trichostatin A, pyroxamide,
Siklik: romidepsin
Benzamides: MS-275
Romidepsin (Depsipeptide): Pan-HDAC
İnhibitörü, CTCL’da Onaylı
Bisiklik peptid HDACi
– Class I (HDACs 1, 2, 3, 8)
– Class 2 (HDACs 4, 5, 6, 7, 9, 10)
Kromatin remodeling inhibisyonu ve “pleiotropic downstream etki”
2 klinik çalışmada CTCL (MF/SS) ve PTCL’de aktivite gösterilmiştir[1,2]
– ORR: % 34 ila % 38 (% 6 ila % 28 CR)
– DOR: 15 ay (CTCL), 8.9 ay (PTCL)
Romidepsin
CH3 HN
H
H3C H
O NH
O
S HN S
HN
O CH3
O H
CH3
CH3 O
O
H
1. Whittaker SJ, et al. J Clin Oncol. 2010;28:4485-4491. 2. Piekarz RL, et al. Blood. 2011;117:5827-
5834.
SGN-35 Brentuximab Vedotin: Etki
Mekanizması
SGN-35 antikor-ilaç konjugatı
CD30-targeted antikor (cAC10) anti-tubulin ajan olan “auristatin” (MMAE) konjuge eder
HL ve ALCL hücrelerde selektif olarak apoptozisi indükler
– CD30!a bağlanır
– İnternalize olur
– MMAE salınımı gerçekleşir
Foyil KV, et al. Curr Hematol Malig Rep. 2010;5:140-147.
LEnfoproliferatif Bozuklukların
Tedavisinde “Brentuximab Vedotin”
FDA onayı yeni [1]
– ASCT sonrası veya 2 multidrug rejim alan (ASCT uygun değilse) relaps HL’da endike
– En az önceden 1 multidrug kemoterapi alan ALCL’da endike
Elde edilen sonuçlar CD30+ lenfoproliferatif hastalıklarda tedavi paradigmasını değiştirmiştir[1]
1. Deng C, et al. Clin Cancer Res. 2012;[Epub ahead of print].
Krathen M, et al. Brentuximab vedotin demonstrates significant clinical
activity in relapsed or refractory mycosis fungoides with variable CD30
expression. ASH 2012. Abstract 797.
Duvic M, et al. Results of a phase II trial of brentuximab vedotin (SGN-35)
for CD30+ cutaneous T-Cell lymphomas and lymphoproliferative disorders.
ASH 2012. Abstract 3688.
CTCL/Sézary Sendromu: Lösemik
Hücrelerin Karakteristiği
Perivasküler infiltrasyonlar
Tanısal epidermotropizmde yetersizlik
– Periferik kan veya flowcytometry ile bakılmalı
CD4+ CD26- CD7-
– Santral memory T hücreleri, SS ile uyumlu
– Vbeta klonunda “T-cell repertoire” kaybı vardır
Sézary Sendromunda Tedavi
Palyatif “skin-directed” tedavi
– Staf için kültür alınmalı ve antibiyotik ile dekolonize edilmeli
– Nemlendirici kremler ve topikal steroidler, NB-UVB, PUVA, TBSEB
– Kaşıntı kontrolü için; gabapentin (opiyat antagonisti)
Birinci-basamk Kombinasyon İmmünoterapi
– Fotoferez (1987)
– Bexarotene ± interferon alfa
– Interferon gamma + GM-CSF
Sézary Sendromunda Tedavi
İkinci-basamak
– HDAC inhibitörleri: vorinostat, romidepsin, investigational
– Targeted antikorlar: CCR4, CD4, CD52
– Bulky nod hastalıkta kemoterapi
Üçüncü-basamak
– Forodesine (PNP inhibitörü): araştırma düzeyinde
– Tüm vücut ışınlama ve “nonablative allogeneic stem cell transplantation”
“Anti-CD52 MoAb Alemtuzumab” ile
MF/SS Tedavisi
Yanıtlar Faz II Çalışma:
Sweden[1]
İleri Evre MF/SS
(N = 22)
Faz II Çalışma:
Northwestern[2]
E-CTCL
(N = 19)
Açık Etiketli: Chicago[3]
Heavily Pre-Tx E-CTCL
(N = 19)
ORR, % 55 79 84
CR, % 32 47 47
PR, % 23 32 37
TTF, mos
(range)
12 (5-32+) NR NR
DOR, mos
(range) NR 7 (1-39)
NR
PFS, mos NR NR 6
OS, mos NR NR 41
1. Lundin J, et al. Blood. 2003;101:4267-4272. 2. Querfeld C, et al. 2006 ASH. Abstract 2732.
3. Querfeld C, et al. Leuk Lymphoma. 2009;50:1969-1976.
Mogamulizumab (KW-0761): Humanize
Anti-CCR4 Antikoru (MF/SS)
ORR: % 37
ORR Sezary S’da MF’e göre daha fazla görülmüştür
Patient Subgroups ORR, %
Mycosis fungoides
(n = 21) 29
Sézary syndrome
(n = 17) 47
Total
(N = 38) 37
Duvic M, et al. 2012 ASH. Abstract 3697.
CTCL’da Primer Tedavi Algoritması
IA
limited patch,
plaque
IB, IIA
generalized
patch, plaque
IIB
tumors
III
erythro-
derma
IVA, IVB
nodal/visceral
involvement
PUVA
Nitrogen mustard
Denileukin diftitox
Oral bexarotene
PUVA + IFN/other
UVB
Bexarotene gel
Electron beam
Photopheresis
Chemotherapy
Topical
corticosteroids
Experimental therapy CLINICAL TRIALS
Vorinostat and romidepsin
Ph
oto
ph
ere
sis
Pozadzides J, et al. T Cell Lymphomas. In: Kantarjian HM, et al. The M. D. Anderson Manual of
Medical Oncology, 2nd Edition. 2011
Mycosis Fungoides ve Sézary Syndrome:
Güncel Tedavi
Son 15yılda MF için onaylı ilaçlarla düşük CR oranları (≤ %10) sağlanabilmiştir
– FDA tarafından beklenen bir çok yeni ilaçla ORR (PR+CR) % 30’a ulaşması beklenmektedir
– Remisyon kolay değil ama hedef olmalı
Proresyonu önleme için hastalar uzun süreli tedavi almaktadır
– Kombinasyon tedavisi standarttır
Onkolojideki diğer alanlara göre tedaviler süreç içerisinde birden fazla kez kulanılmaktadır
– DİKKAT: MR veya PR yetersiz cevap olarak kabul edilmez
Mycosis Fungoides ve Sézary Syndrome:
Genel Tedavi Önerileri
Ekstrakutanöz hastalık yok ve sınırlı plak/patch varsa; ilk olarak “skin-directed therapies” kullanılmalı, sonrası immünmodülatör ajanlar
Kombinasyon Tedavisi
– Fototerapi ve bir immunomodulator (ör, bexarotene, acitretin, veya IFN)
– Çoklu immunomodulator (ör, bexarotene + IFN) tedavi tekliye göre daha effektivdir
Erken evre hastalıkta kemoterapiden kaçınılmalı (evre I-IIA) ve ileri evre hastalıkta dikkatli kullanılmalıdır
Deri Tümörü (T3) Tedavisi
Tek tümör
– Radyoterapi
Multipl tümör veya LCT
– BRM/CMED/TSEB + idame BRM
– CHOP, ESHAP, hyperCVAD, DGV
Ardışık kullanılan sistemik monoterapiler
– Denileukin diftitox (CD25+ tümörlerde)
– Kemoterapi*
– HDACi †
– Brentuximab vedotin (CD30+ tümörler)
*Gemcitabine, bortezomib, methotrexate, liposomal doxorubicin ve pralatrexate †Vorinostat ve romidepsin veya araştırma düzeyinde olan panobinostat ve belinostat
Duvic M. Oncology (Williston Park). 2007;21(2 suppl 1):33-40.
Sonuç
Tanısal işlem için biyopsi yeri özenle seçilmelidir
Tanı klinik-patolojik korelasyona göredir
– Ayırıcı tanıda ilaç reaksiyonları düşünülmeli (tümör evresi hariç)
– Tümör varlığında B- ve T- hücreli cilt lenfomaları (primer veya sekonder)
MF evrelemesinde periferik kan bulguları dikkate alınmalı (PY vs FCM)
“Skin-directed therapy” hem erken evre hastalıkta (stage IA veya IB) hem de ileri evre hastalıkta adjuvant olarak esastır
Sistemik tedavi ilk olarak mutlaka immunomodulatorlerden oluşmalı; yetersiz kalındığında kemoterapi düşünülmelidir
SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER
