Síndromes paraneoplásicos

neurológicos

Objetivos de la clase

Poder definir un SPN, conocer su patogenia y presentaciones más frecuentes.

Saber que, si bien su forma de presentación suele sugerir otras etiologías más frecuentes, EXISTEN.

Saber que su reconocimiento permite anticipar en un tiempo considerado el diagnóstico de neoplasias ocultas.

Contenidos

Definición Fisiopatogenia Síndromes más frecuentes Enfoque diagnóstico Estrategias para el tratamiento

Definición

Trastornos que afectan al sistema nervioso en pacientes con cáncer y que NO son resultado de metástasis, complicaciones (infecciones, trastornos vasculares, metabólicos o nutricionales) ni secundarios al tratamiento.

Patogenia

Respuesta INMUNITARIA por la expresión tumoral de proteinas idénticas a las neuronales (antígenos onconeuronales)

Anticuerpos contra proteinas neuronales

Respuesta mediada por células (linfocitos T)

Daño Neuronal

Disfunción Neuronal

Patogenia

• Solo 3 autoanticuerpos han sido demostrados como causales directos en la patogenia de SPN

AC contra canales de calcio P/Q , Sme Lambert Eaton AC contra receptor de Acetilcolina, Miastenia Grave AC contra canales de Potasio , Hiperexcitabilidad de los

nervios perifericos

• Otros SPN muy probablemente sean mediados por otros procesos inmunes , se desconocen sus antígenos.

• El descubrimiento de nuevos antígenos onconeuronales es la clave para llegar a un diagnostico precoz.

Cuadros Clínicos

DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Encefalomielitis Encefalitis Límbica Degeneración Cerebelosa Opsono Mioclono DEL SISTEMA NERVIOSO PERIFERICO Neuropatía Motora Subaguda Neuropatía Sensitiva Neuropatía Sensitiva- Motora DE LA UNION NEUROMUSCULAR Síndrome de Lambert Eaton Miastenia Gravis DEL MÚSCULO Dermatomiositis. Polimiositis.

Encefalomielitis

Cuadro inflamatorio con ataque multifocal del Sistema Nervioso: encéfalo, tallo encefálico, cerebelo y medula espinal.

Suele acompañarse de disfunción del GARD y del sistema autónomo. El cuadro clínico depende de la/s zona/s predominantemente afectadas. Tiene un curso subagudo y usualmente lleva a la incapacidad. La mayoría de los pacientes tienen Cáncer de pulmón de pequeñas

células. Se relacionan con el anticuerpo ANTI HU y hay títulos mas elevados de

éste en LCR que en suero lo que sugiere una SINTESIS INTRATECAL LCR: al principio de la enfermedad hay pleocitosis y durante toda la

evolución aumento de proteínas y de Ig. G Dx diferenciales: Es un síndrome meníngeo indistinto al de cualquier otra

etiología (cefalea, fiebre, rigidez de nuca, etc.). El citoquímico de LCR también es similar, con lo que es la última causa a descartar. Se puede aproximar el diagnóstico buscando el anti HU en LCR.

Encefalitis Límbica

Cuadro Clínico: cambios de la personalidad y del humor, agitación, confusión, depresión, ansiedad, alucinaciones y déficit severo de la memoria a corto plazo.

Puede darse aislada o asociada con encefalomielitis más difusa o neuropatía sensitiva.

La forma asociada se relaciona a Cáncer de Pulmón de células pequeñas en pacientes con anti HU.

También puede estar en relación a otros anticuerpos: anti proteína MA: Cáncer de testículo anti CV2/CRMP5: Timomas y otros tumores sólidos Dx diferenciales:

– encefalitis viral (HSV); – tumor del lóbulo temporal, – stroke;– encefalopatía metabólica;– idiopática.

Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica

Es de comienzo brusco y evoluciona rápidamente. Puede ser muy severa y llevar a la incapacidad total al paciente.

Clínica: Disfunción cerebelosa bilateral y simétrica, severa ataxia de tronco y extremidades, disartria grave, vértigo y diplopía.

LCR: pleocitosis y aumento de Ig G. RMN: Atrofia cerebelosa. Dx diferenciales:

– degeneración nutricional alcohólica, – infecciones virales,– MTS cerebelosas,– toxinas, – idiopática.

La frecuencia de aparición es baja. Sin embargo, cuando se desarrolla, el riesgo de que sea un SPN es del 50 %.

Opsoclono - Mioclono

Opsoclono: Movimientos oculares involuntarios conjugados, arrítmicos, de alta amplitud, en todas las direcciones de la mirada.

Mioclono: Contracciones musculares bruscas, rápidas, e involuntarias, originadas en SNC. Se observan en miembros, tronco, cara, ojos, diafragma, etc.

Ataxia Cuando se presenta como sme paraneoplásico, más

frecuentemente se asocia a tumores de: Adulto: mama, pulmón, vejiga. Niños: neuroblastoma (50 %) Dx diferenciales: infecciones; encefalitis post infecciosa, con

lesiones de tronco o cerebelo; toxinas; intoxicación por litio, amitriptilina; encefalopatía metabólica; idiopática

Sistema Nervioso Periférico

Neuropatía Motora Subaguda Asoiada a Hodgkin y otros Linfomas Se presenta como una debilidad simétrica en piernas y brazos. La mayoría cura en forma espontánea, independientemente de la neoplasia subyacente

Neuropatía Sensitiva Asociados a Acs anti Hu, en general precedida por encefalomielitis paraneoplásica o

disfunción autonómica. Degeneración de GARD y cordones posteriores de médula espinal. Disfunciones simétricas o asimétricas. Clínica muy variable. Dolor de tipo radicular.

Alterada la propiocepción y los reflejos. Hodgkin: da una polineuropatía indiferenciable del Guillen Barré.

Neuropatía Sensitiva- Motora Se presenta como una polineuropatía sensitivo-motora distal. Desde el punto de vista clínico y anatomopatológico es indistinguible de las polineuropatías

no asociadas a cáncer. Algunos autores sugieren que se debe al déficit nutricional asociado a la caquexia del

cáncer.

Enfoque diagnóstico

Diagnóstico sindromático y topográfico

Búsqueda etiológica

Imágenes, Punción lumbar, Biopsia

Estudios electrofisiológicos

¿Aclara etiología?

SI: tratamiento específico

NO: ¿será un SPN?

¿Sugiere un SPN?

Diagnóstico

Sospecha de SPN

Acs específicos en suero y LCR

Sí: Dx de SPN

Sugiere ubicación del tumor

No: no descarta

Búsqueda de tumor primario

Reinvestigar otras causas

Anticuerpos antineuronales SNP

Anticuerpo Sindrome Antígeno/s Localización Función Tumor

Anti-CCVD Síndrome de Lambert-Eaton

CCVD tipo P Presinapsis Neurotransmisión CPCP

Anti-Hu Encefalomielitis/ neuropatía sensitiva

HuD, HuC, HelN1

Nuclear (en todas las neuronas)

Proteinas de union a RNA

CPCP

Anti-CV2 Encefalomielitis/ neuropatía sensitiva

POP66 Oligodendroc. Desconocida CPCP

Anti-Yo Degeneración cerebelosa

CDR62/

CDR34

Purkinje Desconocida Ovario/ mama

Anti-Ri Encefalitis de tronco NOVA Nuclear (no en SNP)

Proteinas de union a RNA

Mama

Anti-Tr Degeneración cerebelosa

Desconocido Purkinje Desconocida Hodgkin

Tratamiento

Al ser considerados como una respuesta inmunológica hacia la neoplasia, que provoca una respuesta autoinmune cruzada, existen 2 enfoques de tratamiento:

– Remoción de la fuente antigénica, tratando el tumor subyacente– Supresión o modulación de la respuesta inmune

Inmunomodulación: dependiendo del tipo de SPN.– Sindrome miasténico de Lambert-Eaton: plasmaféresis y o Ig IV– Si se sospecha mediación por células T (DCP o encefalomielitis): tacrolimus o

micofenolato de mofetilo.– Como la patogénesis es muchas veces desconocida y tanto la inmunidad celular

como la humoral podrìan tener un rol, puede ser apropiado suprimir ambas.– Corticoides, ACTH.

Para la mayoría no hay protocolos de tratamiento establecidos. La supresión inmunológica podría estimular el crecimiento del tumor? La

mayoría reporta ausencia de respuesta del sindrome neurológico al tratamiento inmunosupresor, pero no una exacerbación del tumor.

Conclusiones

Los sindromes paraneoplásicos pueden:– Presentarse de forma aguda o subaguda, como primera

manifestación de una neoplasia oculta – Revelar una exacerbaciòn de una neoplasia existente– Presentarse durante el curso de una enfermedad

neoplásica ya conocida. NO son consecuencia de metástasis, del tratamiento, ni

consecuencias circulatorias. SON: trastornos mediados por una respuesta inmunológica

del individuo a proteínas propias del sistema nervioso, expresadas por el tumor (antígenos onconeuronales)

Conclusiones

El daño neurológico suele evolucionar en forma rápida y progresiva, y es generalmente irreversible.

Pueden simular una enfermedad metastásica u otras complicaciones tratables (infecciones, toxicidad por drogas) y confundir el enfoque terapéutico.

Algunos Ac + tienen un alto índice de predictabilidad para el tipo de tumor primario, pero existen excepciones.

Los Ac pueden aparecer en distintos títulos, y aún ser positivos en pacientes con neoplasia pero sin síndrome neurológico presente.

El beneficio potencial de conocer los SPN y su relación con algunas neoplasias radica en la posibilidad de un diagnóstico y tratamiento precoz del tumor, que en algunos casos puede devenir en un pronóstico más favorable.