Ministerio de Salud Pública.

Hospital Infantil Dr. Robert Reíd Cabral.“Servir, Sanar y Ayudar para la Vida”

1era. Jornada Nacional de Pediatría

Profesor Hugo R. Mendoza18-21 de Agosto 2010.

Síndrome

De la Clínica a la Genética.Dr. Emilio Mena Castro.

Servicio de Nefrología.

Hospital Infantil Dr. Robert Reíd Cabral.

Ministerio de Salud Pública.

Hospital Infantil Dr. Robert Reíd Cabral.“Servir, Sanar y Ayudar para la Vida”

1era. Jornada Nacional de Pediatría

Profesor Hugo R. Mendoza21 de Agosto 2010.

Síndrome Nefrótico.

De la Clínica a la Genética.Dr. Emilio Mena Castro.

Servicio de Nefrología.

Hospital Infantil Dr. Robert Reíd Cabral.

Edema.

Proteinuria Masiva (rango(>40 mg/m²/h, o relación albúmina

creatinina >2mg/mg)

Síndrome

creatinina >2mg/mg)

Hipoalbuminemia (<2.5 g/dl)

Hiperlipidemia. (Colesterol > 200 mg/dl.

rango nefrótico)albúmina

Nefrótico:

(<2.5 g/dl)

. (Colesterol > 200 mg/dl.

Incidencia anual:

2-7 casos por 100,000

Prevalencia

12-16 casos por 100,000

Epidemiología Síndrome

12-16 casos por 100,000

Hay evidencia epidemiológica de una

mayor incidencia en

100,000 niños.

100,000 niños.

Epidemiología Síndrome Nefrótico.

100,000 niños.

Hay evidencia epidemiológica de una

en niños Asiáticos.

Síndrome Nefrótico

1. Infección Intrauterina:

� Sífilis Congénita,

� Toxoplasmosis.

SIN. Presentación Primeros tres meses de vida.

� Toxoplasmosis.

� Citomegalovirus

2. Tipo Finlandés : Autosómico

Congénito

Infección Intrauterina:

Sífilis Congénita,

Toxoplasmosis.

Primeros tres meses de vida.

Toxoplasmosis.

Citomegalovirus.

Autosómico recesivo

Síndrome Nefrótico

Elemento fundamental: Respuesta Satisfactoria a Esteroides

Nefrótico de LGM.

80 % de los casos.

Edad Inicio: 2-4 años.

Presentación Clínica:

� Edema-Ascitis-Anasarca.

� Función renal preservada.� Función renal preservada.

� Hipoalbuminemia.

� Globulina alfa 2 elevada.

� Hiperlipidemia.

� Normocomplementemia.

� Proclividad a infección.

Elemento fundamental: Respuesta Satisfactoria a Esteroides

Presentación Antígenos a Linfocitos T

Polarización de la Respuesta Inmune :

Tipo I

Gamma Interferon

Interleukina 2 (IL-2)

Inmunidad

Mediada por Células

IgE, elevada, IgG4 normal (IgG1 y

IgG2 disminuida), asociado a atopia en

paciente con SN-LGM , sugiere Citokina

Presentación Antígenos a Linfocitos T

Polarización de la Respuesta Inmune : Citokonas.

Tipo II

IL-4

IL-10 ó

IL-13

Asociadas

a Atopias

Inmunidad

Humoral.

Células B.

Producción:

IgG4; IgE.en

Citokina typo 2

Evidencia a favor de una desregulación inmune

Principalmente Inmunidad Mediada por células (IMC).

� Se manifiesta o recae después de una afección viral.

� Se asocia a atopias.

Patogénesis del SNI de LGM.

� Asociación Antígenos HLA

� Respuesta a esteroides y a

� Remisión prolongada siguiendo un episodio de

Sarampión y su consecuente influencia sobre la IMC.

Evidencia a favor de una desregulación inmune

Principalmente Inmunidad Mediada por células (IMC).

Se manifiesta o recae después de una afección viral.

Patogénesis del SNI de LGM.

Asociación Antígenos HLA y linfoma Hodgkin.

Respuesta a esteroides y a Ciclosporina.

Remisión prolongada siguiendo un episodio de

Sarampión y su consecuente influencia sobre la IMC.

Morfología del

Celulas muy diferenciadas. No se dividen.

Prolongaciones a modo de tentáculos, pedicelos

del Podocito

pedicelos ricos en actina en contacto con la MBG

Dominio apical: Proteinas cubren- Podocalixina.

- Ezrina.

- Complejo NHERF-2.

Dominio diafragma filtración:- Nefrina.

- P-cadherina.

- Neph-1.

Proteinas del Podocito

- Neph-1.

- Podocina,

- CD2AP.

- ZO-1.

- Filtrina.

Dominio basal o de anclaje: encargado

- Distroglicano,

- Integrina

- Megalina.

cubren podocitos

Proteinas del Podocito

encargado fijar pedicelo a MBG.

Estructura de la Barrera de Filtración.

Hendiduras entre pedicelos

Traves de los cuales se produce el

Estructura de la Barrera de Filtración.

pedicelos, o diafragma de filtración.

se produce el Filtrado Glomerular.

Proteinas del Dominio

Kerjaschki D. Caught flat-footed: podocyte damage and the molecular bases of focal glomerulosclerosis. J

Clin. Invest. 108 (11): 1583-1587 (2001)

Dominio Apical del Podocito.

footed: podocyte damage and the molecular bases of focal glomerulosclerosis. J

Proteinas del Diagfragma

Reiser J, Kriz W, Kretzler M, Mundel P. The Glomerular Slit Diaphragm is a modified adherens junction. J. Am.

Soc. Nephrol 11: 1 – 8, 2000

Diagfragma de Hendidura.

Reiser J, Kriz W, Kretzler M, Mundel P. The Glomerular Slit Diaphragm is a modified adherens junction. J. Am.

Proteínas del Dominio

Kerjaschki D. Caught flat-footed: podocyte damage and the molecular bases of focal

glomerulosclerosis. J Clin. Invest. 108 (11): 1583-

Dominio Basal o de Anclaje.

footed: podocyte damage and the molecular bases of focal

-1587 (2001)

Proteinuria

Alteración Permeabilidad

Pared Capilar

Proteinura en Síndrome

Pared Capilar

Pérdida

Cargas Negativas

Proteinuria

Permeabilidad Selectiva

Capilar Glomerular.

Síndrome Nefrótico.

Capilar Glomerular.

Aumento Tamaño Poro

Podocitos Normales

¿Es el Síndrome NefróticoPodocitos lesionados

Nefrótico una Podocitopatía?

Injuria Podocitaria:

- Enfermedades inmune y no Inmune

Virus que producen injuria podocitaria:

� HIV

� Parvovirus B19

� Siamian SV40

Variación de los pedicelos en SNVariación de los pedicelos en SN-LGM.

Nefropatía Mutación Proteína

Síndrome nefrótico congénito NPHS1

finlandés

Síndrome nefrótico familiar NPHS2 Podocina Autosómico

Genes y proteínas de podocitos

Síndrome Nefrótico

Síndrome nefrótico familiar NPHS2 Podocina Autosómico

corticorresistente (1q25-1q31)

Glomeruloesclerosis focal ACTN4

familiar (19q13) dominante

Glomeruloesclerosis focal CD2AP CD2AP Autosómico

familiar (6p12)

Mutación Proteína Herencia

NPHS1 Nefrina Autosómico

(19q13.1) recesivo

NPHS2 Podocina Autosómico

podocitos identificadas en

Nefrótico Hereditario.

NPHS2 Podocina Autosómico

1q31) recesivo

Glomeruloesclerosis focal ACTN4 α-actinina-4 Autosómico

) dominante

CD2AP CD2AP Autosómico

6p12) dominante

Condition Gene (location)

Finnish type CNS NPHS1 (19q13.1)

FSGS NPHS2 (1q 25-31)

FSGS ACTN4 (19q13)

FSGS (11q21-22)

Modalidades Hereditarias de Síndrome

FSGS (11q21-22)

Denys Drash syndrome WT1 ( 11p13)

Frasier syndrome WT1 (11p13)

Nail patella syndrome LMX1B (9q34)

Steroid-sensitive Gene located on

nephrotic syndrome 2p12-p13.2

SNC: congenital nephrotic syndrome; FSGS: Focal segmental

C. Antignac: Molecular basis of steroid-resistant nephrotic syndrome.

Protein Inheritance

NPHS1 (19q13.1) Nephrin Recessive

31) Podocin Recessive

a-actinin 4 Dominant

Modalidades Hereditarias de Síndrome Nefrótico.

WT1 protein Dominant

WT1 protein Dominant

LIM-homeodomain protein Dominant

Gene located on Recessive

syndrome; FSGS: Focal segmental glomerulosclerosis; WT1: Wilms’ tumour suppressor gene

syndrome. NEFROLOGIA. 25. Suplemento 2. 2005

Semiquantitative analysis of nephrin expression in glomeruli of normal control; membranous GN;

and minimal change GN, FSGS, and IgA GN patients. **,

Doublier S, Ruotsalainen V , Salvidio G, Lupia E*, Biancone L*, Conaldi PG , Reponen P

Nephrin Redistribution on Podocytes Is a Potential Mechanism for Proteinuria in Patients with Primary Acquired Nephrotic Synd

Journal of Pathology. 2001;158:1723-1731.

Semiquantitative analysis of nephrin expression in glomeruli of normal control; membranous GN;

and minimal change GN, FSGS, and IgA GN patients. **, P < 0.001 versus control patients.

, Salvidio G, Lupia E*, Biancone L*, Conaldi PG , Reponen P , Tryggvason K and Camussi G:

Nephrin Redistribution on Podocytes Is a Potential Mechanism for Proteinuria in Patients with Primary Acquired Nephrotic Syndrome. American

Glomerulo Esclerosis Segmentaria y Focal.Esclerosis Segmentaria y Focal.

Electron micrographs from FSGS patients with (a) two

(b) one mutant ACTN4 allele. EM (a) courtesy of Drs. Bernard Kaplan and Pierre Russo. EM (b) courtesy of Dr. Helmut

Pollak MR: Inherited Podocytopathies: FSGS and Nephrotic Syndrome from a Genetic Viewpoint.

3023, 2002

Electron micrographs from FSGS patients with (a) two mutant NPHS2 (podocin) alleles

EM (a) courtesy of Drs. Bernard Kaplan and Pierre Russo. EM (b) courtesy of Dr. Helmut Rennke.

Syndrome from a Genetic Viewpoint. J Am Soc Nephrol 13: 3016–

Remisión: excreción urinaria de proteina

dipstick por tres días consecutivos

Recaida: excreción de proteina en

dipstick por tres días consecutivos

Recaída frecuente: dos o más recaídas

a la respuesta inicial; 4 ó más reaídasa la respuesta inicial; 4 ó más reaídas

Cortico dependiente: Ocurrencia de 2

durante la terapia esteroidea o dentro

haberla suspendido.

Corticoresistencia: fracaso en alcanzar

4 semanas de terapia esteroidea diaria

2 mg/kg/day

proteina <4 mg/m²/h; o traza por

consecutivos.

en orina >40 mg/m²/h; > 3+ por

consecutivos.

recaídas en los 6 meses que siguen

reaídas en un periodo de 12 meses.reaídas en un periodo de 12 meses.

de 2 recaídas consecutivas,

dentro de las dos semanas de

alcanzar una remisión despues de

diaria con prednisona a dosis de

1970. ISKDC*.

Prednisona.

60 mg/m2 por 4 semanas

Fase inicial Tratamiento SIN.

40 mg/m2 por tres días consecutivos a la semana,

por 4 semanas más.

Corticosensibles. Remisión 70%, primeros 10 días

*ISKDC: International study Kidney Diseases in Children

60 mg/m2 por 4 semanas

Fase inicial Tratamiento SIN.

40 mg/m2 por tres días consecutivos a la semana,

. Remisión 70%, primeros 10 días

Children.

Recaidas frecuentes.

Corticodependientes

50 % de los casos.

Predictores Recaídas frecuentes/

Recaidas Frecuentes y

Predictores Recaídas frecuentes/

� Inicio de la enfermedad antes de los tres años.

� Remisión inicial retardada.

� Ocurrencia de recaída temprana.

frecuentes.

Corticodependientes

50 % de los casos.

Recaídas frecuentes/corticodependencia:

Frecuentes y Corticodependencia.

Recaídas frecuentes/corticodependencia:

Inicio de la enfermedad antes de los tres años.

Remisión inicial retardada.

Ocurrencia de recaída temprana.

60 mg/m2/día. Durante 6 semanas.

40 mg/m2 en días alternos, durante 6

semanas.

Tratamiento a 12 semanas.

Hodson EM, Knight JF, Willis NS, Craig JC. Corticosteroid therapy for

children. Cochrane Database Syst Rev 2004; 2 : CD001533.

semanas.

Reduce riesgo y tasa de recaídas, sin incrementar los

efectos colaterales indeseables

60 mg/m2/día. Durante 6 semanas.

40 mg/m2 en días alternos, durante 6

Tratamiento a 12 semanas.

EM, Knight JF, Willis NS, Craig JC. Corticosteroid therapy for nephrotic syndrome in

Rev 2004; 2 : CD001533.

Reduce riesgo y tasa de recaídas, sin incrementar los

efectos colaterales indeseables

24 ensayos clínicos.

6 ensayos comparando 2 meses de prednisona con

2 meses Vs 3 meses o más RR

0.70 0.58 a 0.84

3 meses o más, reduce riesgo de Relación inversamente proporcional entre

RR = 1.26 - 0.112

4 ensayos mostraron que 6 meses de Prednisona

Prolongación del Tratamiento en SIN

Cochrane Renal

4 ensayos mostraron que 6 meses de Prednisona

riesgo de recaída

RR 0.57;

1 ensayo mostró que el Daflazacort es más efectivo

en niños con recaídas frecuentes.

RR 0.44,

Conclusión de los autores:

Los niños con SNI corticosensible deben

meses. Los beneficios pueden elevarse si

Elisabeth M Hodson1, Narelle S Willis2, Jonathan C Craig3. Corticosteroid therapy for

Renal Group. Cochrane Renal Group. 20 August 2007.

con tres meses o más en el primer episodio:

95% CI

0.58 a 0.84

de recaída 12 a 24 mesesentre duración y riesgo de recaída

0.112 duración; P = 0.03).

Prednisona son más efectivos que tres meses en reducir el

Prolongación del Tratamiento en SIN Corticosensible.

Cochrane Renal Group.

Prednisona son más efectivos que tres meses en reducir el

RR 0.57; 95% CI 0.45 a 0.71).

efectivo en mantener la remisión que la prednisona

RR 0.44, 95% CI 0.25 to 0.78

deben ser tratados al menos durante tres

si el tratamiento se prolonga a 7 meses.

S Willis2, Jonathan C Craig3. Corticosteroid therapy for nephrotic syndrome in children. Cochrane

Droga. Dosis

Ciclofosfamida

VO con prednisolona 2-3 mg/kg/día por 12 Sem.

IV con prednisolone 500-750 mg/m²/mes

por 6 meses

Pulso EV esteroides*

Metilprednisolona, 20-30 mg/kg por pulso

Síndrome Nefrótico

PO cyclophosphamide

and prednisolone

Dexamethasone, PO 4-5 mg/kg per pulse

ciclofosphamida y

prednisolona

Ciclosporina con 4-6 mg/kg/day for 2-3 años

Prednisolona

Remisión (%) Efectos colaterales

12 Sem. 20-30 Alopecia, supresión medular;

40-60 Cistitis hemorrágica, nausea,

vómito (con terap IV)

10-70 Hipertension, hipokalemia,

Nefrótico Corticoresistente.

Infecciones, hiperglicemia,

arritmia;

steroid psicosis (rara)

años 30-70 Nefrotoxicidad, hipertension,

gingival hyperplasia, hipertricosis